Pharmacologie 3 : Élimination Flashcards
Exemples de réactions de conjugaison de phase 2
- Glucuronidation (la plus importante)
- Acétylation
- Méthylation
- Sulfonation
- Glutathione
- Acides aminés
Caractéristiques des réactions de conjugaisons (phase 2)
- Plusieurs isoformes de chaque enzyme
- Peuvent être inhibées ou induites (médicaments, produits naturels, polymorphismes, pathologies)
- Impliquées dans la détoxification des endo et xénobiotiques
- Impliqués dans l’apparition de métabolites toxiaques, pathologies, cancer
Glucuronidation
- Enzyme : UGT1A1
- Métabolisme :
-Conjugaison bilirubine avec acide glucoronique
-Irinotecan (CPT-11), étoposide, acétaminophène, morphine
UGT1A1
- Multiples variants
- Maladies génétiques :
-Défaut complet = Crigler-Najjar (pas de métabolisme de la bilirubine dès la naissance donc passage au niveau cérébral)
-Défaut partiel = Gilbert
Maladie de Gilbert
- Microsatellite du promoteur
- Allèle UGT1A1*28
- 7-TA répétition au lieu de 6
Acétylation
- Réaction de conjugaison associée à des polymorphismes
- Acétylateurs rapides et acétylateurs lents
- Possibilité d’accumulation du médicament et toxicité
V ou F? Le foie est le seul organe pouvant métaboliser les médicaments
Faux, les intestins et les reins peuvent également métaboliser les médicaments mais le foie est l’organe le plus important (métabolisme du premier passage, systémique)
Temps de demi-vie
- Temps nécessaire pour que les concentrations du médicament dans le sang / le corps diminuent de 50%
- Reflète vitesse d’élimination du médicament ainsi que son volume de distribution
V ou F? Les demies-vies continuent théoriquement jusqu’à l’infini
Vrai, mais après 5-7 demies-vies, on considère qu’il ne reste plus de médicament dans le sang
Clairance
- Volume de sang totalement épuré d’un médicament par unité de temps
- Constante reflétant capacité de l’organisme ou organe à éliminer le médicament du sang
- Meilleure façon de définir et mesurer l’élimination
- Directement liée à la vitesse d’élimination et indirectement à la concentration plasmatique
- Inclut toutes les voies d’élimination du médicament
Clairance intrinsèque
Capacité d’un système enzymatique ou transporteurs à épurer substance sans facteurs limitants
Facteurs qui modulent l’élimination métabolique
- Débit à l’organe
- Liaison aux protéines plasmatiques
- Activité enzymatique (clairance intrinsèque)/
Médicament débit-indépendant
- Ne dépend pas de la clairance intrinsèque
- Fortement lié aux protéines plasmatique
- Médicaments acides
- Moins d’enzymes
Médicament débit-dépendant
- Faiblement lié aux protéines plasmatiques
- Dépend de la clairance intrinsèque
- Médicaments basiques
- Beaucoup d’enzymes
Résultats d’un médicament débit-indépendant
- Clairance hépatique :
-Clairance intrinsèque réduite mais débit énorme
-Cl h = Cl i x fp - Biodisponibilité élevée (95%)
-SSC orale = SSC IV - Effet induction et inhibition enzymatiques
-Effet changement liaison aux protéines plasmatiques
-Pas d’effet changement débit - Effet polymorphismes génétiques
fp = fraction libre du médicament non-fixé aux protéines plasmatiques
Résultats d’un médicament débit-dépendant
- Clairance hépatique :
-Débit inférieur à clairance intrinsèque
-Tellement d’enzymes donc débit devient facteur limitant
-Cl h = Q - Petite biodisponibilité (moins de 50%)
- SSC orale beaucoup plus petite que SSC IV
-Pas d’effet d’induction et inhibition enzymatiques - Pas d’effet changement liaison protéines plasmatiques
- Effet changement débit
-Effet possible polymorphismes génétiques si grande mutation
Facteurs qui influencent la clairance métabolique
- Influence sur les enzymes du métabolisme et transporteurs hépatiques
- Produits naturels
- Interactions médicamenteuses
- Génétiques
- Pathologies (hépatiques, rénales, infectieuses, hypoxie)
Augmenter la clairance
- Diminution de C max et T max
- Augmentation de la pente de déclin
- Diminution de SSC
- Diminution E max et toxicité (si associées à substance mère et pas métabolites)
Diminuer la clairance
- Augmenter C max et T max
- Diminution de la pente de déclin
- Augmentation de SSC
- Augmentation E max et toxicité (si associées à substance mère et pas métabolites)
Quel type de médicament a un effet de premier passage important?
Médicaments débits-dépendants
Induction vs Inhibition sur la clairance
- Inducteur augmente la clairance donc réduction des effets
- Inhibiteur diminue la clairance donc augmentation des effets p-ê même intoxication
Étapes de l’élimination rénale des médicaments
- Filtration glomuérulaire
- Sécrétion tubulaire
- Réabsorption tubulaire
Filtration glomérulaire
- Phénomène passif
- Dépend du : poids moléculaire et charge
- Diminution si liaison protéique importante
- Albumine pas filtrée
- Seulement le médicament libre peut être filtré
Sécrétion tubulaire
- Phénomène actif
- Dépend :
-Activité des transporteurs (proportionnelle à la constante d’affinité du transporteur envers le médicament)
-Liaison du médicament aux protéines
-Débit sanguin de l’artère efférente
Sécrétion : Affinité pour le transporteur
Peu d’affinité
* Sécrétion surtout dépendante de la liaison aux protéines plasmatiques
* Peu d’effet du débit sanguin
Grande affinité
* Dissociation rapide des protéines plasmatiques pour maintenir équilibre
* Efficacité de la sécrétion dépend du débit sanguin
Réabsorption tubulaire
- Dépend de :
-Gradient de concentration
-Propriétés physiochimiques du médicament (liposolubilité, degré d’ionisation)
-pH de l’urine - Médicament ne peut traverser que s’il est non ionisé et liposoluble
- Transporteur probablement impliqués via phénomène actif
Clairance rénale totale
- Cl R : Clairance rénale
- VFG : Vitesse de filtration glomérulaire
- fp : Fraction libre du médicament
- ST : Sécrétion tubulaire
- RT : Réabsorption tubulaire
- Cl R = VFGfp + ST - RT
Augmenter la clairance rénale
- Diminution C max et T max
- Augmentation pente de déclin
- Diminution de SSC
- Diminution E max et toxicité
Diminuer la clairance rénale
- Augmentation C max et T max
- Diminution pente de déclin
- Augmentation SSC
- Augmentation E max et toxicité
Mécanismes diminuant la clairance rénale
- Insuffisance rénale
- Interactions médicamenteuses
- Polymorphismes
Insuffisance rénale
- Diminution de la filtration glomérulaire
- Lorsque filtration diminue, sécrétion tubulaire diminue aussi
- Donc IR entraîne diminution de la clairance des médicaments normalement éliminés par le rein
Histoire du probénécide
- Interaction médicamenteuse, réduire filtration de la péninciline
- Pendant 2e GM la péninciline est une ressource limitée donc besoin d’un inhibiteur pour diminuer sa clairance
- Augmenter la demie-vie
- Donner probénicide oralement et pénicilline IM
Diminution de la clairance rénale : Polymorphismes
Donnent une grande variation interindividuelle de l’élimination des médicaments
Clairance totale
- Somme de toutes les clairances du corps
- Dépend de toutes les autres clairances
Administration répétée d’un médicament
- Après 5 à 7 administration de médicament la quantité de médicament qui entre dans le corps est la même que la quantité qui sort
- État d’équilibre atteint car vitesse d’élimination = vitesse d’administration
- Effet du médicament corrélé à la concentration moyenne donnant une réponse pendant 24h
Quel est l’impact du temps de demie-vie sur l’état d’équilibre?
- Environ 5 demies-vies pour atteindre l’état d’équilibre
- La durée de la demie-vie dicte quand l’état est atteinte
- Plus la demie-vie est longue, plus l’état d’équilibre met du temps à être atteint
État d’équilibre : Clairance
Augmenter la clairance :
* C moyen diminue
* T nécessaire pour atteindre l’équilibre diminue
* Aire sous la courbe diminue
Diminuer la clairance :
* C moyen augmente
* T nécessaire pour atteindre l’équilibre augmente
* Aire sous la courbe augmente
* Augmentation réponse pharmacologique et effets indésirables
État d’équilibre : Volume de distribution
- Changements de Vd modifient uniquement les concentrations
- Quand équilibre est atteint, changements de Vd affectent peu réponse pharmacologique
Augmenter Vd :
* C max est plus petit
* C min est plus grand
* Mais pas de changement sur la concentration moyenne
Diminuer Vd :
* C max est plus grand
* C min est plus petit
* Mais pas de changement sur la concentration moyenne
État d’équilibre : Biodisponibilité
Diminuer la biodisponibilité :
* Quantité absorbée diminuée
* Concentrations plasmatiques plus petites
* Réponse pharmacologique est diminuée comme si diminution de dose
Augmenter la biodisponibilité :
* Quantité absorbée augmentée
* Concentrations plasmatiques plus grandes
* Réponse pharmacologique est amplifiée comme si augmentation de dose
Indications pour le monitoring des médicaments
- Index thérapeutique étroit
- Relation démontrée entre taux du médicament et efficacité thérapeutique
- Mesure de l’observance
2 types de monitoring des médicaments
- Monitoring de l’effet du médicament (pharmacodynamie)
- Monitoring du taux sérique du médicament
Exemples de monitoring des taux sériques
- Tacrolimus pour éviter rejets
- Lithium
- Digoxine
- Anti-épileptiques
- Aminoglycosides
Monitoring de l’effet
- Béta-bloqueurs
- Anti-hypertenseurs
- Analgésiques
