Pharmacologie 1 : Absorption Flashcards
Pharmacocinétique
Vivant agit sur le principe actif
Pharmacodynamie
Principe actif agit sur le vivant
3 dénominations d’un médicament
- Nom chimique : Formule chimique de la molécule, pas connu
- Nom générique : Prescrit par les médecins
- Nom commercial : Nom de marque, nom commun
Cibles des médicaments
- Action sur une enzyme
- Action sur les transports
- Action physiochimique
- Action au niveau des récepteurs
- Action sur les synthèses de macromolécules (ADN, ARN, protéines)
Courbe dose-réponse
- Permet de prédire l’effet d’un médicament en fonction des concentrations plasmatiques et donc de trouvée la dose souhaitable
- Échelle logarithmique pour la dose avec effet en %
- Toujours un effet maximal ou Emax
Index thérapeutique
- Différence entre la concentration plasmatique souhaitée et concentration plasmatique donnant les effets secondaires
- Étroit si concentrations plasmatiques très proches l’une de l’autre
- Large si on doit donner une grande dose avant de remarquer des effets secondaires indésirables
Paramètres pharmacocinétiques
- Cmax : Concentration maximale
- Tmax : Temps où survient la Cmax
- Surface sous la courbe
- Temps de demi-vie
Surface sous la courbe
- Délimitée par axes et courbe de concentration du médicament en fonction du temps
- Intégrale de la concentration du temps 0 à l’infini
- Mesure la quantité de médicament qui a pénétré dans la circulation
Temps de demi-vie
- Temps nécessaire pour que concentration du médicament dans le sang ou quantité dans le corps diminuent de 50%
- Constante a le temps comme unité
- Reflète vitesse d’élimination du médicament et volume de distribution
Cinétique d’ordre premier
- Vitesse d’absorption (ou autre phase comme absorption ou distribution) change proportionnellement à la concentration et la dose
- Majorité des médicaments
Cinétique d’ordre zéro
- Vitesse d’absorption (ou autre phase comme élimination et absorption) ne changent pas proportionnellement à la dose ou concentration plasmatique
- Médicaments plus difficiles
- À une certaine dose n’importe quel médicament serait d’ordre zéro si le seuil de saturation est atteint / dépassé
- Éthanol est une substance d’ordre 0
Changement de dose selon la cinétique
- Ordre premier : Changement de dose donnera un changement proportionnel de la réponse pharmacologique donc ajustement est facile
- Ordre zéro : Pas le même effet, donc ajustement de dose pour trouver la dose optimale avec une série de petits ajustements
Variabilité de la réponse aux médicaments
- Se voit pour tous les médicaments
- Changements dans la cinétique ou dans la dynamique
- Variabilité dynamique s’explique par la différence de sensibilité entre les individus malgré la même dose
Phases de la pharmacocinétique
- Absorption
- Distribution
- Élimination
Trajet général pour absorption des médicaments
- Passage dans l’estomac pour désintégration et dissolution
- Vidange gastrique
- Mise en contact avec la perfusion intestinale
- Absorption dans l’intestin grêle (parfois le colon si extended release)
- pH augmente à partir de l’estomac vers l’intestin
V ou F? La diffusion passive est pratiquement nulle pour les médicaments
Vrai, le transport actif est plus important
Différents types de transporteurs
- Influx (vers l’intérieur) vs Efflux (vers l’extérieur)
- Transporteurs de susbtances anioniques (OAT)
- Transporteurs de substances cationiques (OCT)
- Transporteurs de sels biliaires (ASBT)
- Transporteurs moins spécifiques comme NTCP
- Transporteurs ABC vs SLC
- Absorption vs Sécrétion
V ou F? La majorité des transporteurs ont une certaine sélectivité
Vrai
Transporteurs d’efflux
- Transport vers la membrane appical
- Permettent retransport des médicaments vers la membrane apicale pour empêcher absorption dans le sang
6 facteurs modulant l’absorption
- Désintégration de la formulation pharmaceutique
- Dissolution du médicament dans le suc gastrique
- Vitesse de vidange gastrique
- Mise en contact avec paroi intestinale
- Mode de transport
- Perfusion intestinale
Désintégration de la formulation pharmaceutique
- Dépend de la fabrication selon ordre :
Solution, Suspension, Capsule, Comprimé, Comprimé enrobé, Comprimé entérique - Plus en plus de formulation retard pour absorption très lente et soutenue permettant une seule dose par jour
Dissolution du médicament dans le suc gastrique
- Dépend des caractéristiques physico-chimiques du médicament et pH du suc gastrique
- Acides faibles ou bases faibles
- Forme non-ionisée d’une molécule traverse plus facilement membranes
- pH suc gastrique entre 1,5 et 2,5 donc médicaments acides essentiellement sous forme non-ionisée difficilement soluble dans milieu aqueux
- Pas d’absorption car trop acide, surface réduite, peu de transporteurs
Vitesse de vidange gastrique
- Étape qui confère le plus de variabilité interindividuelle à absorption
- Diminuée par âge, grossesse, présence de liquides chauds / froids / hyperosmolaires, certains aliments, agents déprimant SNC, agents activant SNS, maladies
- Diminution : C max diminue mais T max augmente
- Accélérée par activation du SNP, agents augmentant motilité gastrique, hyperthyroïdie
- Augmentation : C max augmente mais T max diminue
Mise en contact avec la paroi intestinale
- Grande surface de contact avec présence de villi et microvilli, beaucoup de transporteurs, pH plus neutre
- Beaucoup d’absorption dans l’intestin grêle
- Enrobage entérique et restants absorbés dans le gros intestin
- Besoin de péristaltisme et d’une viscosité du contenu intestinal diminuée pour favoriser l’absorption
Mode de transport
- Dépend de la fraction non-ionisée et des transporteurs
- Utiliser le pH de l’intestin grêle et le pKa pour calculer fraction non-ionisée et préduire effet du pH sur diffusion passive
Perfusion intestinale
- Besoin d’une perfusion adéquate
- Diminuée par exercice, diminution pression artérielle, insuffisance cardiaque sévère
Vitesse d’absorption
- Dans l’intestin
- Dépend de la quantité de médicament et constante d’absorption
Concentration dans le sang
Dépend de la vitesse d’absorption, de la distribution et de la vitesse d’élimination
Vitesse d’élimination
- Dépend de la constante d’élimination et de la concentration
V ou F? L’absorption débute dès la mise en contact avec la muqueuse intestinale.
Vrai
Constante d’élimination
- Rapport entre la quantité de médicament dans le corps et la vitesse d’élimination du médicament
- Reflète capacité de l’organisme à éliminer une substance
V ou F? La vitesse d’absorption et la vitesse d’élimination ne se rejoignent pas
Faux, elles se rejoignent éventuellement lorsque la vitesse d’absorption diminue et la vitesse d’élimination augmente. Cela correspond à C max
Modification de ka
Si ka diminue :
* Vitesse d’absorption va diminuer
* C max va diminuer (médicament pénètre dans sang plus lentement
* T max se prolonge car : 1) quantité de médicament dans l’intestin diminue plus lentement donc vitesse d’absorption diminue 2) vitesse d’élimination augmente plus lentement car quantité dans le sang aussi
* Temps nécessaire pour atteindre égalité est plus long
* Pas d’effet sur pente de déclin et SSC
* E max et toxicité diminuent
Modification de la fraction de dose absorbée
Fraction augmente :
* C max augmente
* T max (car temps pour atteindre équilibre reste le même), Pente de déclin restent semblable
* SSC augmente
* E max et toxicité augmentent
Médicament en prise unique
- Changements de vitesse d’absorption et la quantité absorbée peuvent modifier réponse obtenue
- Besoin de tenir compte de ces facteurs pour choisir dose et moment d’administrer
Médicament administré de multiples fois
- Changements de vitesse d’absorption affectent peu la réponse thérapeutique
- Régime thérapeutique, doses et intervalles d’administration ne doivent pas forcement être ajustées
- Si quantité absorbée d’un médicament est modifiée, il faut ajuster la dose
Facteurs ralentissant la vitesse d’absorption
- Aliments
- Vieillissement, grossesse
- Pathologies
- Médicaments
Facteurs qui accélèrent la vitesse d’absorption
- Pathologies
- Médicaments
V ou F? Les médicaments acides et basiques n’ont pas de transporteurs ioniques spécifiques
Faux, les médicaments basiques sont associés aux transporteurs pour cations et les médicaments acides sont associés aux transporteurs pour anions
Transporteurs favorisant l’absorption
- Transporteurs OATP, OAT, OCT
- Si on les bloque la quantité de médicament absorbée va diminuer et C max diminue
Transporteurs diminuant l’absorption
- Transporteurs MDR1 (P-gp), BRCP, MRP
- Les bloquer augmenterait la quantité de médicament absorbée et C max va augmenter
Facteurs qui influencent la quantité de médicament absorbée
- pH intestinal
- Réactions avec aliments ou médicaments
- Variations de l’expression des transporteurs
- Variations du métabolisme dans la paroi intestinale
Facteurs qui influencent les transporteurs
- Produits naturels
- Interactions médicamenteuses
- Génétique (polymorphismes)
- Pathologies
Cas du jus de pamplemousse
- Jus de fruit bloquant les MDR1 et inhibant CYP3A4 intestinal
- Entraîne augmentation C max et réponse
- Effets désirables sont augmentés pouvant même mener à l’intoxication
Effet de premier passage
- Perte de médicament par métabolisme ou transport avant son arrivée dans la circulation systémique
- Diminution des concentrations du médicament et son effet
- Diminuer ou éliminer l’effet du premier passage en administrant les médicaments par une autre voie
Biodisponibilité
- Fraction ou pourcentage d’un médicament qui atteint circulation systémique après administration
- SSC (oral) / SSC (injecté) x 100
Effets de la réduction du premier passage
- Augmentation biodisponibilité
- Augmentation concentrations sériques
- Favoriser apparition toxicité
- Réduction par états pathologiques, interaction médicaments, jus de pamplemousse
V ou F? L’élimination du premier passage peut grandement augmenter efficacité
Vrai
Formulation à libération immédiate
- Administration 4 à 8 fois par jour pour maintenir concentrations thérapeutiques
- Prise irrégulière ou arrêt du médicament par patient donc moins efficace
Formulation à libération contrôlée
- Libération lente pendant 12-14h donc besoin de 2 doses par jour
- Concentrations moins variables avec C max moins élevée et C min plus haute
- T max plus long
- Maintient bcp plus stable entre concentration toxique minimum et concentration efficace minimum pour diminuer concentrations sous-thérapeutiques et toxicité
