Pharmacogénomique

Question 1

L’ampleur du problème de la variabilité de la réponse thérapeutique

• Les effets secondaires
• Efficacité

Answer 1

Les effets secondaires
6,7 % - sévère réaction au médicament (0,32 % - fatal, 100 000 décès par année)

Efficacité
Un pourcentage des patients résistants répond mal ou ne répond pas du tout au traitement

Question 2

Traitement individualisé

Answer 2

Il est nécessaire d’identifier les facteurs associés à la sensibilité différentielle aux médicaments afin d’améliorer les thérapies.

*Augmenter l efficacité tout en minimisant la toxicité

Question 3

Les facteurs associés à la réponse variable aux médicaments

Answer 3

Le risque d’une réaction indésirables à un médicament dépend de facteurs génétiques et environnementaux

L’environnement comprend :

• Médicament(s) administré(s)
• Maladie
• Autres facteurs (Nutrition, mode de vie, âge , sexe, interactions médicamenteuses..)

Question 4

Pharmacogénétique etablit des relations entre quoi et quoi? (3 comparaisons)

Answer 4

Un lien entre la constitution génétique
individuelle et la réponse thérapeutique

relation entre les variations héréditaires et variabilité interindividuelles dans la réponse aux médicaments.

relation entre génotype et phénotype

Question 5

Pharmacogénétique def et but

Answer 5

La pharmacogénétique peut aider à maximiser l’efficacité du traitement en ciblant certains médicaments seulement à des patients qui vont en toute probabilité répondre.

peut identifier des individus qui pourraient être à plus haut risque de subir les effets secondaires des médicaments.

Chez ces individus il est possible de changer les modalités de traitement en utilisant un médicament différent ou une dose de médicament différente.

Question 6

L’ajustement du traitement

Answer 6

En se basant sur les différences au niveau des gènes dont les produits agissent comme médiateur des effets des médicaments, il serait possible d’identifier les individus qui répondent bien ou non au traitement (effets secondaires et l’efficacité du traitement).

Question 7

Deux approches en pharmacogénétique

Answer 7

1. Approche des « gènes candidats »:
   Nécessite des connaissances préalables sur le gène candidat
2. Dépistage génomique:
   Utilisée pour trouver la région du génome ayant les gènes de susceptibilité sans avoir une connaissance a priori des gènes potentiellement impliqués

Question 8

Approche « gènes candidats »

Answer 8

Les gènes qui codent pour les déterminants pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des effets des médicaments

Question 9

Quels sont les gènes analysés dans des études pharmacogénétiques ?

Answer 9

Les gènes contrôlant des enzymes qui métabolisent
des drogues et leurs produits.

• Le transport des médicaments est un autre processus qui est d’une importance évidente dans l’effet du médicament.
• L’ensemble des enzymes métabolisant et des transporteurs pourraient aussi être nommés comme les gènes influençant l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion des médicaments.

Question 10

Que doivent faire les médicaments afin de moduler les fonctions de leurs cibles?

Answer 10

Les médicaments doivent se lier à leurs cibles (les récepteurs ou les enzymes), afin de moduler leurs fonctions.

Question 11

Méthodologie en pharmacogenetique

Answer 11

Comparer les génotypes SNP chez :

Sujets répondants vs. non-répondants

Patients avec toxicité vs. patients sans toxicité

Paramètres pharmacocinétiques

Études fonctionnelles (impact sur la fonction de l’enzyme, les niveaux des ARNm ou des protéines)

*Determine la frequence genomique et les comparent entre les differents patient qui repondent differemment

Question 12

Quels polymorphismes sont importants?

Answer 12

Surtout ceux qui sont fonctionnels -> peut affecter la reponse therapeutique

Ici (graphs) voit que le polymorphisme peut affecter la concentration de medicament

1. La presence de l allele mineur diminue l activité de l enzyme metabolisante – le processus d elimination du medicament n est alors pas efficace et la concentration de medicament dans le plasma est plus elevee
2. la presence de l allele mutée change l affinité du medicament pour le recepteur, diminuant l efficacité du medicament

Les deux situations peuvent agir ensemble donc on appelle ca un effet polygenic

Question 13

Le warfarin et les variants génétiques du CYP2C9

Answer 13

La warfarine est largement prescrite pour prévenir et contrôler la thrombo-embolie

L’inhibition de la réductase de l’époxyde de la vitamine K par la warfarine limite la quantité de la vitamine K réduite disponible comme le co-facteur pour la synthèse des protéines essentielles impliquées dans la cascade de la coagulation

*Souvent associé a differentes maladies cardiovasculaires

Question 14

CYP2C9 agit aur le R-warfarin ou le S-warfarin?

Explique l impact.

Answer 14

S-warfarin

Le S est plus important pouur le medicament/ l inhibition de VKORC1 -> diminue la transformation de vitamine K en vitamine K reduite qui elle est nescessaire pour le cofacteur pour activer differents facteur de coagulation
Donc inhibe la coagulation et diminue les thromboses
La forme active est surtout metabolisée via le cycle de cynase

Question 15

Warfarine

• mesure de l’efficacité
• variation de la dose

Answer 15

L’efficacité de l’anticoagulothérapie est d’habitude mesurée par le rapport international normalisé (RIN) - le rapport entre le temps de coagulation du sang du patient et le temps standardisé de coagulation

La dose de warfarine nécessaire afin d’atteindre
un RIN requis varie beaucoup entre les individus

Efficacité plus faible ou toxicité (saignements)

Question 16

L’influence des allèles CYP2C9 sur la posologie requise pour warfarine

Answer 16

Parmi les patients stabilisés lors d’une thérapie de
warfarine de faible dose :

Les porteurs d’un (ou plus) variant de CYP2C9 étaient plus nombreux que dans la population générale

Les porteurs de l’allèle CYP2C9 *2 ont besoin de doses de warfarine réduites pour atteindre le RIN requis

Ils ont une probabilité plus élevée de développer de complications majeures (saignements), si traités avec les doses standards

(si on l’allèle muté, cela peut diminuer l activité de l enzyme metabolisante et changer l affinité du medicament pour le recepteur, diminuant l efficacité du medicament -> medicament s accumule dans le corps si en donne trop donc doit diminuer les doses)

Question 17

Le CYP2D6 et les inhibiteurs spécifiques du re- captage de la sérotonine

Les polymorphismes CYP2D6

Answer 17

Le gène CYP2D6 est hautement polymorphe

Plus de 70 allèles différents ont été décrits

Question 18

Le CYP2D6 et les inhibiteurs spécifiques du re- captage de la sérotonine

Quels sont les types de metabolisurs liés au polymorphismes de CYP2D6

Answer 18

1. Métaboliseur pauvre (MP):

Des allèles non-fonctionnels ou nuls causés par :
Sites d’épissage modifiés (4, 11)
Mutation du cadre de lecture (3, 6, *13, *15) Délétion du gène (5)
Codon d’arrêt prématurée (8)

*Changements a differents endroits
Metaboliseur pauuvre si a deux de ces copies non-fonctionnelles/ nules

2. Métaboliseurs extensifs (ME)
   - les individus ayant l’allèle (*1)
3. Métaboliseurs intermédiaires (MI)
   - Réduction d’activité enzymatique causée par la
   substitution de la séquence d’acides aminés
4. Métaboliseurs ultrarapides (MU)
   - la duplication génique

Question 19

Le CYP2D6 et les inhibiteurs spécifiques du re- captage de la sérotonine

Les inhibiteurs spécifiques du re-captage de la sérotonine (SSRI)

SSRI sont efficaces dans le traitement de quoi?

Quel neurotransmetteur est impliqué dans la modulation de l’humeur et des émotions?

Le transporteur _______ joue un rôle crucial dans ….

Answer 19

SSRI sont efficaces dans le traitement de la dépression.

Le neurotransmetteur sérotonine (5-HT) est impliqué dans la modulation de l’humeur et des émotions.

Le transporteur de la sérotonine (5-HTT) joue un rôle crucial dans la terminaison de la neurotransmission de la 5-HT; représente une cible pour les SSRI.

Question 20

Le CYP2D6 et les inhibiteurs spécifiques du re- captage de la sérotonine

Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC).

Answer 20

Le CPIC a été fondé en 2009 avec l’objectif de transposer les résultats des recherches pharmacogénomiques en recommandations spécifiques pour des médicaments donnés. Le CPIC a publié plusieurs recommandations pour plusieurs gènes- médicaments.

Question 21

Le CYP2D6 et la codéine

Codéine et presence de morphine avec un metaboliseurs

• rapide
• lent
• ultra rapide

Answer 21

Chez un métaboliseur rapide pour le cytochrome 2D6, la proportion de morphine produite équivaut en moyenne à 10 % de la dose de codéine. Chez un métaboliseur lent, la morphine est absente. À l’inverse, chez un métaboliseur ultrarapide, la production de morphine augmente.

*Medicament qui doit etre activé en composant actif -> morphine pour avoir l’effet anastesique
Le processus d activation se fait par le cycle de D6

Cycle = codeine -> CYP2D6 -> morphine

Question 22

Le CYP2D6 et la codéine
Les variations nommees avec la c odéine et presence de morphine avec un metaboliseurs
- rapide
- lent
- ultra rapide
causent quoi?

Answer 22

Metaboliseurs pauvres ont des problemes a controler la douleur
Metaboliseur ultra rapides ont un risque plus elevé d avoir de la toxicité (aussi pour les bebe pendant la periode d allaitement) (trop de morphine)

Question 23

La pharmacogénétique de la leucémie
lymphoblastique aiguë chez l’enfant
(pharmacogénétique de la 6- mercaptopurine)

Answer 23

• Amélioration remarquable du taux de survie (80 %)
• Les cas résistants de la LLA représentent encore la cause principale de décès liés au cancer pédiatrique
• Toxicité et morbidité de longue durée
• La 6-mercaptopurine (6-MP) est le composant importants de la thérapie de la LLA
• Amelioration du taux de survie avec combinations de chimiotherapies

Question 24

La pharmacogénétique de la 6-mercapotpurine

Le métabolisme de la 6-MP

Answer 24

• TPMT (thiopurine methyltransferase) est un homologue de purine donc peut s insérer dans le brin et causer la cassure d un brin de l ADN et cassure chromosomique -> cause mort cellulaire
  Mais peut aussi avoir la toxicité chez certains individus

1. Le 6MP est activé par différentes enzymes en composé actif therapeutique, soit la TGN (thioguanine nucleotides).
2. On a besoin de TGN pour avoir l effet sur les cellules cancéreuses mais si on en a trop de TGN on peut avoir des effets toxiques qui se manifestent en la suppression de fonctionnement de la moelle osseuse (supression hematopoietique).
3. Pour prevenir cette surproduction de TGN, il y a des enzymes (TPMT) qui vont faire de l’inactivation a differents moments (durant la conversion de 6-MP à TGN) mais ce mechanisme de desactivation peut etre sous efficace et une accumulation de TGN pourrait etre observée

-> Certains variants avec differents SNP diminuent l activité de l enzyme TPMT

donc on doit faire varier/individualiser les doses de 6-mercapotpurine selon la genetique des differents patients

Question 25

L’importance des génotypes de la TPMT

Answer 25

Le génotypage peut aider dans la conduite du traitement clinique des patients qui reçoivent la 6- MP:

Les patients avec deux allèles variants sont plus à risque pour le développement d’une toxicité hématopoïétique sévère

Une personne sur 300; ces gens ont besoin de seulement 6-10 % de la dose standard du médicament, et, si traités avec la dose pleine, développent une myélosuppression sévère.

Environ 10 % des gens sont hétérozygotes et produisent une quantité réduite d’enzyme fonctionnelle (30% de réduction). Ces individus ont un risque plus élevé de souffrir d’effets défavorables, mais dans une moindre mesure que les individus avec deux allèles variants.