Intégration des concepts génétiques ‐ Déficience intellectuelle Flashcards
DÉFICIENCE INTELLECTUELLE (DI): DÉFINITION
« La déficience intellectuelle réfère à des limitations substantielles dans le fonctionnement actuel. Elle est caractérisée par un fonctionnement intellectuel sous la moyenne et par l’existence concomittante de limitations dans deux des sphéres suivantes ou plus: communication, autonomie, habilités sociales, santé et sécurité, utilisation des ressources sociales, l’apprentissage scolaire, loisirs et travail. Le tout doit survenir avant l’âge de 18 ans.»
Distribution du quotient intellectuel dans la population
La majorité de la population se trouve dans quel interval?
QI de 85 à 115 (68.26%)
Prévalence et impact socio‐économique
- Prévalence prédite sur une base statistique?
- Prévalence observée dans les pays de l’Occident?
- Le problème socio‐économique le plus important dans les pays de l’Occident?
Prévalence prédite sur une base statistique: 2,3%
Prévalence observée dans les pays de l’Occident: 1‐3%
Le problème socio‐économique le plus important dans les pays de l’Occident:
- les coûts les plus importants de tous les diagnostics de l’ICD‐10 9 ( > le coût total du cancer et des maladies cardio‐vasculaires)
- coût à vie estimé à > 1M$ par individu en Europe et en Amérique du Nord
Les causes de la DI
‐20% des cas causés par des facteurs environnementaux
*exemples:
syndrome alcoolo‐fœtal (cause environnementale)
prématurité
anoxie
infection
- 50% des cas: causes génétiques identifiées
- Cas inexpliqués probablement principalement causés par facteurs génétiques
Retard global de développement versus déficience intellectuelle
De quels intervals de QI parle t on pour une déficience légère? modérée? et sévère?
Déficience légère (QI entre 55 et 70), modérée (40-55) et sévère (QI < 40)
HÉTÉROGÉNÉITÉ CLINIQUE
forme syndromique vs forme non syndromique d’une déficience intellectuelle
Forme syndromique: caractérisée par la présence d’anomalies structurales ou métaboliques additionnelles
Forme non-syndromique: caractérisée par l’absence d’anomalies additionnelles
Déficience intellectuelle et co‐morbidités
75% des sujets autistes présentent aussi une DI
20% des sujets autistes sont épileptiques
20% des sujets avec DI sont épileptiques
HÉTÉROGÉNÉITÉ GÉNÉTIQUE DE LA DÉFICIENCE INTELLECTUELLE
1) Mutations affectant le nombre de copies
- Identifiables au caryotype : 5% des cas
- Identifiables par l’hybridation génomique sur micropuces: 14% des cas
- Le plus souvent, ces mutations surviennent de façon spontanée (de novo), mais peuvent aussi être transmises.
ex: trisomie 21 (cause génétique la plus fréquente de DI)
HÉTÉROGÉNÉITÉ GÉNÉTIQUE DE LA DÉFICIENCE INTELLECTUELLE
2) Mutations ponctuelles
a) liées au chromosome X
- Plus de 100 gènes sur le chromosome X associés à la DI
- Expliquent 10% des cas de DI chez les garçons
Ex: syndrome du X fragile retrouvé chez 2% des garçons/hommes avec DI (cause monogénique de DI la plus fréquente)
b) Autosomique (plus de 250 gènes connus)
- récessif
- dominant (de novo ou transmises)
On estime qu’il y a plus de plus de _____ gènes associés à la DI.
La grande majorité de ces gènes sont _______.
On estime qu’il y a plus de plus de 800 gènes associés à la DI. La grande majorité de ces gènes sont autosomiques.
Les mutations ponctuelles de novo
mutations faux-sens et non-sens
- taux de mutation: ~1.0 x 10-8
- génome haploïde: 3 x 10^9 nucléotides/génome diploïde: 6 x 10^9 nucléotides
- donc, environ 60 mutations de novo par génome diploïde
- régions codantes (exome) représentent envrion 2% du génome
- donc, 1,2 mutations de novo par exome
- sites CpG sont associés à un taux de mutation 10 X plus grand
Mutations de novo
Taux de mutations (par génération)
- 01- 0,02 variations de structure (>100 kb)
- 16 variations de structure (>20 bp)
- 94 in/dels (1-20 bp)
60-70 SNVs (1 SNV/exome)
Capture de l’exome par une librairie d’oligonucléotides
Explique le processus.
- Fragmentation de l’ADN
- Hybridation des fragments d’ADN à des oligonucléotides de RNA
- Les hybrides DNA-mRNA capturés par des billes recouvertes de streptavidine
- Amplification des fragments capturés
- Séquençage de nouvelle génération
Différentes modalités d’explorations génomiques
Qu’est ce qu on utilise pour les CNV?
<5 MB:
- CGH standard
- exploration du génome
- (+/- exome)
<10 MB:
- exploration du génome - (+/- exome)
Différentes modalités d’explorations génomiques
Qu’est ce qu on utilise pour les réarrangements equilibrés?
- caryotype
- génome
Différentes modalités d’explorations génomiques
Qu’est ce qu on utilise pour les mutations ponctuelles (régions codantes)?
- exome
- génome
Différentes modalités d’explorations génomiques
Qu’est ce qu on utilise pour les mutations ponctuelles (régions non- codantes)?
- génome
Différentes modalités d’explorations génomiques
Qu’est ce qu on utilise pour les expensions de triplets?
+/- exome
+/- génome
Mutations de novo dans la DI
- Une fraction importante des cas de déficience intellectuelle serait causée par des mutations de novo touchant un seul gène.
- Ces mutations de novo peuvent être identifiées par le séquençage des exomes de trios parents-enfant.
- Le défi est de distinguer les mutations bénignes des mutations pathogéniques. Il faut tenir compte des facteurs suivants:
- impact de la mutation sur la structure et l’activité de la protéine
- fréquence des mutations dans la population cible vs population générale
- fonction du gène candidat
IMPACT FONCTIONNEL DES MUTATIONS DOMINANTES
1) haploinsuffisance (mutation amorphique):
- perte complète de la fonction de la protéine (allèle nul)
- sensibilité du gène à l’effet de dosage
2) dominant-négatif (mutation antimorphique):
la protéine mutante agit de façon antagoniste sur
- la protéine sauvage
- ex: syndrome de Marfan, ostéogénèse imparfaite type II
3) gain de fonction (mutation néomorphique):
* acquisition d’une activité aberrante
* ex: mutations de FGFR3 associées à l’achondroplasie, l’hypochondroplasie et la dysplasie thanatophore
Trouble dans le spectre de l’autisme
- altération qualitative des interactions sociales
- altération qualitative de la communication
- caractère restreint, répétitif et stéréotypé des comportements, des intérêts et des activités
- retard ou caractère anormal du fonctionnement, débutant avant l’âge de trois ans, dans au moins un des domaines suivants: (1) interactions sociales, (2) langage nécessaire à la communication sociale, (3) jeu symbolique ou d’imagination
Mosaïque germinale
Risque de transmission d’une mutation de novo à un membre de la fratrie: _____ %
Risque de transmission d’une mutation de novo à un membre de la fratrie: 1,3%
PÉNÉTRANCE VS EXPRESSIVITÉ
La pénétrance est la proportion des individus possédant un génotype donné qui exprime le phénotype correspondant.
L’expressivité est la manifestation phénotypique de l’anomalie génétique ou chromosomique.
Facteurs à considérer dans l’évaluation de la pathogénicité d’un CNV
Transmission: de novo vs hérité
- Un CNV de novo n’est pas d’emblée pathogénique.
- Un CNV hérité n’est pas d’emblée bénin.
Données empiriques
Caractéristiques du CNV
- Taille
- Contenu en gènes
