Intégration des concepts génétiques ‐ Déficience intellectuelle

Question 1

DÉFICIENCE INTELLECTUELLE (DI): DÉFINITION

Answer 1

« La déficience intellectuelle réfère à des limitations substantielles dans le fonctionnement actuel. Elle est caractérisée par un fonctionnement intellectuel sous la moyenne et par l’existence concomittante de limitations dans deux des sphéres suivantes ou plus: communication, autonomie, habilités sociales, santé et sécurité, utilisation des ressources sociales, l’apprentissage scolaire, loisirs et travail. Le tout doit survenir avant l’âge de 18 ans.»

Question 2

Distribution du quotient intellectuel dans la population

La majorité de la population se trouve dans quel interval?

Answer 2

QI de 85 à 115 (68.26%)

Question 3

Prévalence et impact socio‐économique

• Prévalence prédite sur une base statistique?
• Prévalence observée dans les pays de l’Occident?
• Le problème socio‐économique le plus important dans les pays de l’Occident?

Answer 3

Prévalence prédite sur une base statistique: 2,3%

Prévalence observée dans les pays de l’Occident: 1‐3%

Le problème socio‐économique le plus important dans les pays de l’Occident:

• les coûts les plus importants de tous les diagnostics de l’ICD‐10 9 ( > le coût total du cancer et des maladies cardio‐vasculaires)
• coût à vie estimé à > 1M$ par individu en Europe et en Amérique du Nord

Question 4

Les causes de la DI

Answer 4

‐20% des cas causés par des facteurs environnementaux
*exemples:
syndrome alcoolo‐fœtal (cause environnementale)
prématurité
anoxie
infection

• 50% des cas: causes génétiques identifiées
• Cas inexpliqués probablement principalement causés par facteurs génétiques

Question 5

Retard global de développement versus déficience intellectuelle
De quels intervals de QI parle t on pour une déficience légère? modérée? et sévère?

Answer 5

Déficience légère (QI entre 55 et 70), modérée (40-55) et sévère (QI < 40)

Question 6

HÉTÉROGÉNÉITÉ CLINIQUE

forme syndromique vs forme non syndromique d’une déficience intellectuelle

Answer 6

Forme syndromique: caractérisée par la présence d’anomalies structurales ou métaboliques additionnelles

Forme non-syndromique: caractérisée par l’absence d’anomalies additionnelles

Question 7

Déficience intellectuelle et co‐morbidités

Answer 7

75% des sujets autistes présentent aussi une DI

20% des sujets autistes sont épileptiques

20% des sujets avec DI sont épileptiques

Question 8

HÉTÉROGÉNÉITÉ GÉNÉTIQUE DE LA DÉFICIENCE INTELLECTUELLE

1) Mutations affectant le nombre de copies

Answer 8

• Identifiables au caryotype : 5% des cas
• Identifiables par l’hybridation génomique sur micropuces: 14% des cas
• Le plus souvent, ces mutations surviennent de façon spontanée (de novo), mais peuvent aussi être transmises.
  ex: trisomie 21 (cause génétique la plus fréquente de DI)

Question 9

HÉTÉROGÉNÉITÉ GÉNÉTIQUE DE LA DÉFICIENCE INTELLECTUELLE

2) Mutations ponctuelles

Answer 9

a) liées au chromosome X

• Plus de 100 gènes sur le chromosome X associés à la DI
• Expliquent 10% des cas de DI chez les garçons

Ex: syndrome du X fragile retrouvé chez 2% des garçons/hommes avec DI (cause monogénique de DI la plus fréquente)

b) Autosomique (plus de 250 gènes connus)

• récessif
• dominant (de novo ou transmises)

Question 10

On estime qu’il y a plus de plus de _____ gènes associés à la DI.
La grande majorité de ces gènes sont _______.

Answer 10

On estime qu’il y a plus de plus de 800 gènes associés à la DI. La grande majorité de ces gènes sont autosomiques.

Question 11

Les mutations ponctuelles de novo

mutations faux-sens et non-sens

Answer 11

• taux de mutation: ~1.0 x 10-8
• génome haploïde: 3 x 10^9 nucléotides/génome diploïde: 6 x 10^9 nucléotides
• donc, environ 60 mutations de novo par génome diploïde
• régions codantes (exome) représentent envrion 2% du génome
• donc, 1,2 mutations de novo par exome
• sites CpG sont associés à un taux de mutation 10 X plus grand

Question 12

Mutations de novo

Taux de mutations (par génération)

Answer 12

0. 01- 0,02 variations de structure (>100 kb)
1. 16 variations de structure (>20 bp)
2. 94 in/dels (1-20 bp)

60-70 SNVs (1 SNV/exome)

Question 13

Capture de l’exome par une librairie d’oligonucléotides

Explique le processus.

Answer 13

1. Fragmentation de l’ADN
2. Hybridation des fragments d’ADN à des oligonucléotides de RNA
3. Les hybrides DNA-mRNA capturés par des billes recouvertes de streptavidine
4. Amplification des fragments capturés
5. Séquençage de nouvelle génération

Question 14

Différentes modalités d’explorations génomiques

Qu’est ce qu on utilise pour les CNV?

Answer 14

<5 MB:

• CGH standard
• exploration du génome
• (+/- exome)

<10 MB:
- exploration du génome - (+/- exome)

Question 15

Différentes modalités d’explorations génomiques

Qu’est ce qu on utilise pour les réarrangements equilibrés?

Answer 15

• caryotype

- génome

Question 16

Différentes modalités d’explorations génomiques

Qu’est ce qu on utilise pour les mutations ponctuelles (régions codantes)?

Answer 16

• exome

- génome

Question 17

Différentes modalités d’explorations génomiques

Qu’est ce qu on utilise pour les mutations ponctuelles (régions non- codantes)?

Answer 17

• génome

Question 18

Différentes modalités d’explorations génomiques

Qu’est ce qu on utilise pour les expensions de triplets?

Answer 18

+/- exome

+/- génome

Question 19

Mutations de novo dans la DI

Answer 19

• Une fraction importante des cas de déficience intellectuelle serait causée par des mutations de novo touchant un seul gène.
• Ces mutations de novo peuvent être identifiées par le séquençage des exomes de trios parents-enfant.
• Le défi est de distinguer les mutations bénignes des mutations pathogéniques. Il faut tenir compte des facteurs suivants:
• impact de la mutation sur la structure et l’activité de la protéine
• fréquence des mutations dans la population cible vs population générale
• fonction du gène candidat

Question 20

IMPACT FONCTIONNEL DES MUTATIONS DOMINANTES

Answer 20

1) haploinsuffisance (mutation amorphique):
- perte complète de la fonction de la protéine (allèle nul)
- sensibilité du gène à l’effet de dosage

2) dominant-négatif (mutation antimorphique):
la protéine mutante agit de façon antagoniste sur
- la protéine sauvage
- ex: syndrome de Marfan, ostéogénèse imparfaite type II

3) gain de fonction (mutation néomorphique):
* acquisition d’une activité aberrante
* ex: mutations de FGFR3 associées à l’achondroplasie, l’hypochondroplasie et la dysplasie thanatophore

Question 21

Trouble dans le spectre de l’autisme

Answer 21

• altération qualitative des interactions sociales
• altération qualitative de la communication
• caractère restreint, répétitif et stéréotypé des comportements, des intérêts et des activités
• retard ou caractère anormal du fonctionnement, débutant avant l’âge de trois ans, dans au moins un des domaines suivants: (1) interactions sociales, (2) langage nécessaire à la communication sociale, (3) jeu symbolique ou d’imagination

Question 22

Mosaïque germinale

Risque de transmission d’une mutation de novo à un membre de la fratrie: _____ %

Answer 22

Risque de transmission d’une mutation de novo à un membre de la fratrie: 1,3%

Question 23

PÉNÉTRANCE VS EXPRESSIVITÉ

Answer 23

La pénétrance est la proportion des individus possédant un génotype donné qui exprime le phénotype correspondant.

L’expressivité est la manifestation phénotypique de l’anomalie génétique ou chromosomique.

Question 24

Facteurs à considérer dans l’évaluation de la pathogénicité d’un CNV

Answer 24

Transmission: de novo vs hérité

• Un CNV de novo n’est pas d’emblée pathogénique.
• Un CNV hérité n’est pas d’emblée bénin.

Données empiriques

Caractéristiques du CNV

• Taille
• Contenu en gènes

Question 25

Déficience intellectuelle liée au chromosome X

Answer 25

• Excès de garçons/hommes avec DI: 25%
• Gènes de DI liée au X: >100
• Incidence du syndrome du X Fragile: 1/6000 (2% des garçons/hommes avec DI)
• Incidence de mutations dans des cas sporadiques de DI:
  ARX 0.13 %
  MECP2 0.43 %
  SLC6A8 0.35%
• Mutations du chromosome X n’expliquent que 10% des cas de DI chez les garçons/hommes