génétique des populations Flashcards
Génétique des populations def.
Définition:
étude de la structure génétique de populations
Sous l’influence des lois de Mendel, de mutations, de migrations, de sélections, et du hasard.
Quels sont les 4 concepts importants?
Équilibre de Hardy-Weinberg
Effet fondateur
Dérive génétique
Endogamie vs consanguinité
Qu’est ce que l’équilibre de Hardy-Weinberg?
Pour un locus autosomique donné où l’on retrouve 2 allèles A et a,
f(A) = p et f(a) = q
- p + q = 1
- f(AA) = p2, f(Aa) = 2pq et f(aa) = q2
Dans quelles conditions l’équilibre de Hardy-Weinberg s’applique-t-il?
Population infiniment nombreuse* Pas de nouvelles mutations Pas de migration* Pas de sélection naturelle Unions aléatoires*
Qu’est ce que l’effet fondateur?
Création d’une nouvelle population à partir d’un nombre relativement restreint d’individus appartenant à une population mère
Comment est ce que l’effet fondateur s’applique au Qc?
Au Québec,
- La population canadienne française actuelle est issue de 8 500 premiers colons français
- Mouvements migratoires successifs entraînent des effets fondateurs locaux dans certaines régions
Exemple du Saguenay/Lac St-Jean
Beaupré -> Charlevoix (1675)
- 599 fondateurs (avant 1850)
- 60% des colons étaient apparentés
- 25% descendaient d’ancêtres percherons
Charlevoix -> Saguenay (1830)
- 2000 fondateurs (avant 1852)
- Avant 1870, 80% des colons au SLSJ venaient de Charlevoix
Qu’est ce que la dérive génétique?
Modification des fréquences géniques dans une population, attribuable au hasard de la transmission
Qu’est ce que l’endogamie?
Se dit des unions au sein desquelles les deux partenaires proviennent de la même population
- Isolement de la population canadienne française à cause de la langue, religion, situation socio- politique, et certaines contraintes géographiques
Endogamie vs consanguinité au Qc
13% immigrants avaient de la famille en Nouvelle-France
Consanguinité étroite (<= 5 générations) rare
Consanguinité éloignée augmente avec les générations, à cause du nombre limité de fondateurs et de la mobilité réduite
Unions consanguines sont aussi fréquentes en Europe qu’en Nouvelle-France
populations « juxtaposées »: peu de mobilité géographique ou sociale
Histoire du peuplement du Québec
Qui sont les premier arrivants? Chiffres?
Premières Nations
- 20,000-25,000 quand les premiers pionners français sont arrivés au 16e siècle
- 12,000-16,000 au 17e-18e siècle
Histoire du peuplement du Québec
Présentement, les Premières Nations représentent combien de % de la population Qc?
environ 1% (87,000) de la population de la province
Histoire du peuplement du Québec Chronologie? 1534-1543? 1608? 1642? 1663-1673?
1534-1543 Décourverte du Canada par Jacques Cartier et premiers efforts de peuplement français
1608 Fondation de la ville de Québec
1642 Fondation de Ville-Marie (Montréal)
1663-1673 Filles du Roy
Histoire du peuplement du Québec Premiers arrivants (colons francais)
25 000 colons arrivent en Nouvelle-France entre 1608 et 1759
Seulement 8 500 se sont établis, dont environ 1 600 femmes
La majorité des immigrants en Nouvelle-France venaient de France (mais aussi d’autres pays européens)
- certaines régions de France sont sur-représentées dans leur contribution à la population canadienne française (côte atlantique, région parisienne)
Histoire du peuplement du Québec
Après 1680, qu’elle shift y a t il dans le mode de croissement de la population?
Après 1680,
croissance naturelle > immigration
Les 2 600 colons arrivés avant 1680 représentent environ 2/3 du pool génétique de la population actuelle
Histoire du peuplement du Québec 1710-1713 ? 1755? 1760? 1763 ? 1763-1764? 1774?
1710-1713 Acadie conquise par les Anglais
1755 Déportation des Acadiens par les Anglais
1759 Siège de la ville de Québec
1760 Siège de Montréal – Conquête de la Nouvelle-France
1763 Traité de Paris
1763-1764 Proclamation Royale – Création de la Province de Québec
1774 Acte de Québec (reconnaissance du catholicisme et du droit civil français)
Histoire du peuplement du Québec
La conquête anglaise - en 1760 y avait il des melanges canadien francais et population anglophone?
en 1760, la majorité des 76 000 Canadiens français vivent le long du St-Laurent
Peu de mélange avec la population anglophone
Histoire du peuplement du Québec
Après 1760
Peu de mélange avec les nouveaux arrivants anglophones –> endogamie Rôle important de l’Église Catholique
“revanche des berceaux” ?
Migration vers régions restées inoccupées (Gaspésie, Abitibi, SLSJ, Côte Nord, etc.)
Histoire du peuplement du Québec
Qu’est ce que la revanche des berceaux?
La Revanche des berceaux parfois appelée guerre des berceaux est une expression désignant l’époque de la résistance des Canadiens-français après la déportation des Acadiens de 1755, dont le but était d’avoir davantage de naissances que les colons anglais.
Histoire du peuplement du Québec
Population actuelle du Québec
Combien d’habitants?
Combien descendent des immigrants français?
Plus de 8 millions d’habitants dans la province de Québec, dont 80% descendent des immigrants francais.
Canadiens français hors Québec
Acadiens
Explorateurs, coureurs des bois, voyageurs, etc.
Émigration massive vers la Nouvelle-Angleterre au tournant du 20e siècle (500 000 – 900 000 Canadiens français)
2.3 millions d’Américains se disent de descendance canadienne française (U.S. Census, 2000)
Autres communautés ethniques au Québec
- Premières Nations
- Anglophones, Italiens, Juifs, Allemands, Haïtiens, Chinois, Grecs, etc.
Cas particulier des Irlandais
- immigration massive 1846-1851 (Great Potato Famine)
- en 1871, 10-15% de la population est d’origine irlandaise
- Unions avec Canadiens français favorisées par religion commune
Population actuelle du SLSJ
Environ 285,000
Encore isolé géographiquement
Fardeau actuel de conditions génétiques est la conséquence d’effets fondateurs séquentiels:
- Projet pilote de programme de dépistage de porteurs de maladies récessives
Dépistage populationnel au SLSJ
Organismes locaux
CORAMH (Corporation de recherche et d’action sur les maladies héréditaires)
Fondé en 1980 par des parents, des chercheurs, et des professionnels de la santé
Mission: prévenir les maladies héréditaires en misant sur la sensibilisation, l’information et l’éducation.
Dépistage populationnel au SLSJ
5 conditions autosomiques récessives - quelles sont elles?
Tyrosinémie type I (taux de porteurs: 1/19)
Ataxie spastique autosomique récessive de Charlevoix-Saguenay (ARSACS) (taux de porteurs: 1/22)
Neuropathie périphérique avec ou sans agénesie du corps calleux (NSMH+/-ACC) (taux de porteurs: 1/23)
Syndrome de Leigh type canadien français (acidose lactique par déficit en cytochrome oxydase) (taux de porteurs: 1/23)
Fibrose kystique
Dépistage populationnel au SLSJ
Dépistage de porteurs chez individus originaires du SLSJ
Projet pilote débuté en 2010 au SLSJ
Évaluation par l’INSPQ en 2014
Offre de tests élargie partout au Québec en janvier 2018, disponible via site web
Dépistage de porteurs offert pour
- NSMH+/-ACC
- ARSACS
- Tyrosinémie type I
- Acidose lactique congénitale (syndrome de Leigh, type CF)
Destiné aux adultes qui planifient une grossesse, qui vivent au SLSJ et qui ont au moins un grand- parent venant du SLSJ ou de Charlevoix
Dépistage populationnel au SLSJ
Enjeux soulevés
Besoin de résultats disponibles rapidement (laboratoire)
Décision de ne pas dépister la fibrose kystique
Quels sont les different types de conditions des maladies par rapport aux populations au Qc?
Maladies chez Canadiens français:
- «Uniques» aux CF
- Plus fréquentes chez CF (mais pas unique aux CF)
- Caractéristiques particulières chez CF
Maladies chez les Premières Nations au Québec
Quels sont les points importants de ces conditions par rapport aux populations au Qc?
Liste inclut maladies transmises par tous les modes de transmission:
-> Autosomique dominant, autosomique récessif, lié à l’X, mitochondrial
- Effet fondateur n’a pas seulement un effet sur la prévalence des conditions récessives La plupart de ces conditions sont reliées à une (ou plusieurs) régions du Québec en particulier:
- La distribution géographique est hétérogène
Concepts sous-jacents
Pour maladies sévères, gènes souvent identifiés via apparentés ou cas décédés
Hétérogénéité génétique peut être présente même dans une population issue d’un effet fondateur
Mutation peut témoigner du lien vers une population d’origine ou une population descendante
Effet fondateur peut avoir un impact sur le taux de porteurs de maladies récessives
Maladies sévères:
Exemple de gènes identifiés via apparentés ou cas décédés
Atrésies intestinales multiples héréditaires
Atrésies intestinales multiples héréditaires - description
Obstruction intestinale néonatale avec calcifications intra-abdominales
Décès avant 4 mois
Transmission autosomique récessive suggérée par:
- Récidives familiales
- Présence d’ancêtres communs
- Consanguinité de certains parents
Gène identifié en 2013 – TTC7A
- délétion 4pb exon 7 (site d’épissage)
- p.L823P
Exemple d’hétérogénéité génétique malgré population issue d’un effet fondateur
Syndrome de Joubert
Syndrome de Jouber - description
Malformation SNC typique, apraxie oculomotrice, apnée centrale, retard de développement
Condition hétérogène (17 gènes)
Fréquence plus élevé dans Bas St-Laurent
11 familles testées pour 17 gènes
- 7 familles avec mutation C5ORF42 (3 mutations)
- 2 familles avec mutation CC2D2A (2 mutations)
Nouveau gène identifié: TMEM231
- 2 familles hétérozygotes composés TMEM231 (c.12T>A[p.Tyr4*];c.625G>A[p.Asp209Asn])
- Pas de porteurs sur 385 contrôles
- Atteinte neurologique sévère
Exemple de mutation témoignant du lien vers populations d’origine et/ou descendantes
Neuropathie optique héréditaire de Leber
Neuropathie optique héréditaire de Leber - - description
Perte de vision centrale aigüe ou subaigüe, suivie d’une atrophie optique
Cas d’origine CF plus susceptibles de récupérer une acuité visuelle partielle/complète
3 mutations majeures dans l’ADNmt:
- T14484C dans majorité de cas CF (36/42) contrairement à ailleurs dans le monde où G11778A est la mutation principale (78-92% cas)
Analyse d’haplotypes suggère une fondatrice unique
- Même haplotype retrouvé chez patients hollandais (mutation datant d’avant 1600?)
Exemple de l’impact de l’effet fondateur sur taux de porteurs de maladies récessives
Neuropathie héréditaire sensitivo-autonome de type II
Neuropathie héréditaire sensitivo-autonome de type II - description
Perte de sensibilité profonde des extrémités et dysfonction du système nerveux autonome, menant à auto-mutilation accidentelle
- Deux mutations par perte de fonction dans gène HSN2 identifiées chez des cas de Lanaudière:
- > 50% cas décrits dans la littérature sont d’origine CF
- Porteurs semblent moins sensibles au stimuli thermiques (avantage adaptatif chez les hétérozygotes?)
Maladies retrouvées
chez les Premières Nations (4)
Encéphalopathie crie
Encéphalite crie
Cirrhose amérindienne
Ostéogénèse imparfaite type VII
En résumé,
Les impacts des effets fondateurs sur la distribution et le profil de mutations de maladies génétiques dans la population CF ne sont pas encore complètement élucidés
Souvent, la maladie n’est pas plus fréquente chez les CF, mais elle peut être plus homogène génétiquement que dans d’autres populations
L’utilisation de tests génétiques diagnostiques doivent prendre en considération l’origine ethnique pour mieux évaluer le taux de détection du test
Impacts sur la pratique clinique
Diagnostic différentiel
- Pour un tableau clinique donné, le clinicien doit connaître les maladies monogéniques fréquemment rencontrées dans la population qu’il traite.
- Cela permet de prioriser les investigations selon la probabilité de chaque diagnostic.
- Exemple: ARSACS
Impacts sur la pratique clinique:
Choix du test diagnostique
Phénotype vs génotype
- Connaissance des gènes et des mutations responsables de cette maladie dans la population ciblée
- Facilité d’interprétation des résultats (correspondance génotype-phénotype)
- Complexité technique et coût du test
- Y a-t-il un phénotype biochimique à tester?
- Type d’échantillon requis
Exemple: Tyrosinémie
Impacts sur la pratique clinique:
Interprétation du test
Validité analytique
Validité clinique
- Sensibilité
- Spécificité
- VPP
- VPN
Utilité clinique
Exemples: Fibrose kystique, cancer du sein familial, syndrome de Joubert
Une connaissance de la structure génétique d’une population est utile à la pratique clinique pour quelles 3 raisons?
Elle permet de cibler les investigations
Elle permet l’élaboration de tests appropriés
Elle permet une interprétation juste des résultats du test
ces 3 raisons s appliquent a qui?
Ceci s’applique
- Non seulement aux Canadiens français, mais à toutes les populations soumises à un effet fondateur
- Non seulement aux maladies monogéniques, mais aussi aux facteurs de prédispositions génétiques (maladies complexes, pharmacogénétique, etc.)
Cependant, ce qui est vrai pour une population ne vaut pas toujours pour un individu
