génétique des populations

Question 1

Génétique des populations def.

Answer 1

Définition:
étude de la structure génétique de populations

Sous l’influence des lois de Mendel, de mutations, de migrations, de sélections, et du hasard.

Question 2

Quels sont les 4 concepts importants?

Answer 2

Équilibre de Hardy-Weinberg
Effet fondateur
Dérive génétique
Endogamie vs consanguinité

Question 3

Qu’est ce que l’équilibre de Hardy-Weinberg?

Answer 3

Pour un locus autosomique donné où l’on retrouve 2 allèles A et a,
f(A) = p et f(a) = q
- p + q = 1
- f(AA) = p2, f(Aa) = 2pq et f(aa) = q2

Question 4

Dans quelles conditions l’équilibre de Hardy-Weinberg s’applique-t-il?

Answer 4

Population infiniment nombreuse*
Pas de nouvelles mutations
Pas de migration*
Pas de sélection naturelle
Unions aléatoires*

Question 5

Qu’est ce que l’effet fondateur?

Answer 5

Création d’une nouvelle population à partir d’un nombre relativement restreint d’individus appartenant à une population mère

Question 6

Comment est ce que l’effet fondateur s’applique au Qc?

Answer 6

Au Québec,

• La population canadienne française actuelle est issue de 8 500 premiers colons français
• Mouvements migratoires successifs entraînent des effets fondateurs locaux dans certaines régions

Question 7

Exemple du Saguenay/Lac St-Jean

Answer 7

Beaupré -> Charlevoix (1675)

• 599 fondateurs (avant 1850)
• 60% des colons étaient apparentés
• 25% descendaient d’ancêtres percherons

Charlevoix -> Saguenay (1830)

• 2000 fondateurs (avant 1852)
• Avant 1870, 80% des colons au SLSJ venaient de Charlevoix

Question 8

Qu’est ce que la dérive génétique?

Answer 8

Modification des fréquences géniques dans une population, attribuable au hasard de la transmission

Question 9

Qu’est ce que l’endogamie?

Answer 9

Se dit des unions au sein desquelles les deux partenaires proviennent de la même population
- Isolement de la population canadienne française à cause de la langue, religion, situation socio- politique, et certaines contraintes géographiques

Question 10

Endogamie vs consanguinité au Qc

Answer 10

13% immigrants avaient de la famille en Nouvelle-France

Consanguinité étroite (<= 5 générations) rare

Consanguinité éloignée augmente avec les générations, à cause du nombre limité de fondateurs et de la mobilité réduite

Unions consanguines sont aussi fréquentes en Europe qu’en Nouvelle-France

populations « juxtaposées »: peu de mobilité géographique ou sociale

Question 11

Histoire du peuplement du Québec

Qui sont les premier arrivants? Chiffres?

Answer 11

Premières Nations

• 20,000-25,000 quand les premiers pionners français sont arrivés au 16e siècle
• 12,000-16,000 au 17e-18e siècle

Question 12

Histoire du peuplement du Québec

Présentement, les Premières Nations représentent combien de % de la population Qc?

Answer 12

environ 1% (87,000) de la population de la province

Question 13

Histoire du peuplement du Québec
Chronologie?
1534-1543?
1608?
1642?
1663-1673?

Answer 13

1534-1543 Décourverte du Canada par Jacques Cartier et premiers efforts de peuplement français

1608 Fondation de la ville de Québec

1642 Fondation de Ville-Marie (Montréal)

1663-1673 Filles du Roy

Question 14

Histoire du peuplement du Québec
Premiers arrivants (colons francais)

Answer 14

25 000 colons arrivent en Nouvelle-France entre 1608 et 1759
Seulement 8 500 se sont établis, dont environ 1 600 femmes
La majorité des immigrants en Nouvelle-France venaient de France (mais aussi d’autres pays européens)
- certaines régions de France sont sur-représentées dans leur contribution à la population canadienne française (côte atlantique, région parisienne)

Question 15

Histoire du peuplement du Québec

Après 1680, qu’elle shift y a t il dans le mode de croissement de la population?

Answer 15

Après 1680,
croissance naturelle > immigration

Les 2 600 colons arrivés avant 1680 représentent environ 2/3 du pool génétique de la population actuelle

Question 16

Histoire du peuplement du Québec
1710-1713 ?
1755?
1760?
1763 ?
1763-1764?
1774?

Answer 16

1710-1713 Acadie conquise par les Anglais

1755 Déportation des Acadiens par les Anglais

1759 Siège de la ville de Québec

1760 Siège de Montréal – Conquête de la Nouvelle-France

1763 Traité de Paris

1763-1764 Proclamation Royale – Création de la Province de Québec

1774 Acte de Québec (reconnaissance du catholicisme et du droit civil français)

Question 17

Histoire du peuplement du Québec

La conquête anglaise - en 1760 y avait il des melanges canadien francais et population anglophone?

Answer 17

en 1760, la majorité des 76 000 Canadiens français vivent le long du St-Laurent

Peu de mélange avec la population anglophone

Question 18

Histoire du peuplement du Québec

Après 1760

Answer 18

Peu de mélange avec les nouveaux arrivants anglophones –> endogamie Rôle important de l’Église Catholique
“revanche des berceaux” ?
Migration vers régions restées inoccupées (Gaspésie, Abitibi, SLSJ, Côte Nord, etc.)

Question 19

Histoire du peuplement du Québec

Qu’est ce que la revanche des berceaux?

Answer 19

La Revanche des berceaux parfois appelée guerre des berceaux est une expression désignant l’époque de la résistance des Canadiens-français après la déportation des Acadiens de 1755, dont le but était d’avoir davantage de naissances que les colons anglais.

Question 20

Histoire du peuplement du Québec
Population actuelle du Québec
Combien d’habitants?
Combien descendent des immigrants français?

Answer 20

Plus de 8 millions d’habitants dans la province de Québec, dont 80% descendent des immigrants francais.

Question 21

Canadiens français hors Québec

Answer 21

Acadiens

Explorateurs, coureurs des bois, voyageurs, etc.

Émigration massive vers la Nouvelle-Angleterre au tournant du 20e siècle (500 000 – 900 000 Canadiens français)

2.3 millions d’Américains se disent de descendance canadienne française (U.S. Census, 2000)

Question 22

Autres communautés ethniques au Québec

Answer 22

• Premières Nations
• Anglophones, Italiens, Juifs, Allemands, Haïtiens, Chinois, Grecs, etc.

Cas particulier des Irlandais

• immigration massive 1846-1851 (Great Potato Famine)
• en 1871, 10-15% de la population est d’origine irlandaise
• Unions avec Canadiens français favorisées par religion commune

Question 23

Population actuelle du SLSJ

Answer 23

Environ 285,000

Encore isolé géographiquement

Fardeau actuel de conditions génétiques est la conséquence d’effets fondateurs séquentiels:
- Projet pilote de programme de dépistage de porteurs de maladies récessives

Question 24

Dépistage populationnel au SLSJ

Organismes locaux

Answer 24

CORAMH (Corporation de recherche et d’action sur les maladies héréditaires)

Fondé en 1980 par des parents, des chercheurs, et des professionnels de la santé

Mission: prévenir les maladies héréditaires en misant sur la sensibilisation, l’information et l’éducation.

Question 25

Dépistage populationnel au SLSJ

5 conditions autosomiques récessives - quelles sont elles?

Answer 25

Tyrosinémie type I (taux de porteurs: 1/19)

Ataxie spastique autosomique récessive de Charlevoix-Saguenay (ARSACS) (taux de porteurs: 1/22)

Neuropathie périphérique avec ou sans agénesie du corps calleux (NSMH+/-ACC) (taux de porteurs: 1/23)

Syndrome de Leigh type canadien français (acidose lactique par déficit en cytochrome oxydase) (taux de porteurs: 1/23)

Fibrose kystique

Question 26

Dépistage populationnel au SLSJ

Dépistage de porteurs chez individus originaires du SLSJ

Answer 26

Projet pilote débuté en 2010 au SLSJ

Évaluation par l’INSPQ en 2014

Offre de tests élargie partout au Québec en janvier 2018, disponible via site web

Dépistage de porteurs offert pour

• NSMH+/-ACC
• ARSACS
• Tyrosinémie type I
• Acidose lactique congénitale (syndrome de Leigh, type CF)

Destiné aux adultes qui planifient une grossesse, qui vivent au SLSJ et qui ont au moins un grand- parent venant du SLSJ ou de Charlevoix

Question 27

Dépistage populationnel au SLSJ

Enjeux soulevés

Answer 27

Besoin de résultats disponibles rapidement (laboratoire)

Décision de ne pas dépister la fibrose kystique

Question 28

Quels sont les different types de conditions des maladies par rapport aux populations au Qc?

Answer 28

Maladies chez Canadiens français:

• «Uniques» aux CF
• Plus fréquentes chez CF (mais pas unique aux CF)
• Caractéristiques particulières chez CF

Maladies chez les Premières Nations au Québec

Question 29

Quels sont les points importants de ces conditions par rapport aux populations au Qc?

Answer 29

Liste inclut maladies transmises par tous les modes de transmission:

-> Autosomique dominant, autosomique récessif, lié à l’X, mitochondrial

• Effet fondateur n’a pas seulement un effet sur la prévalence des conditions récessives La plupart de ces conditions sont reliées à une (ou plusieurs) régions du Québec en particulier:
• La distribution géographique est hétérogène

Question 30

Concepts sous-jacents

Answer 30

Pour maladies sévères, gènes souvent identifiés via apparentés ou cas décédés

Hétérogénéité génétique peut être présente même dans une population issue d’un effet fondateur

Mutation peut témoigner du lien vers une population d’origine ou une population descendante

Effet fondateur peut avoir un impact sur le taux de porteurs de maladies récessives

Question 31

Maladies sévères:

Exemple de gènes identifiés via apparentés ou cas décédés

Answer 31

Atrésies intestinales multiples héréditaires

Question 32

Atrésies intestinales multiples héréditaires - description

Answer 32

Obstruction intestinale néonatale avec calcifications intra-abdominales

Décès avant 4 mois

Transmission autosomique récessive suggérée par:

• Récidives familiales
• Présence d’ancêtres communs
• Consanguinité de certains parents

Gène identifié en 2013 – TTC7A

• délétion 4pb exon 7 (site d’épissage)
• p.L823P

Question 33

Exemple d’hétérogénéité génétique malgré population issue d’un effet fondateur

Answer 33

Syndrome de Joubert

Question 34

Syndrome de Jouber - description

Answer 34

Malformation SNC typique, apraxie oculomotrice, apnée centrale, retard de développement

Condition hétérogène (17 gènes)

Fréquence plus élevé dans Bas St-Laurent

11 familles testées pour 17 gènes

• 7 familles avec mutation C5ORF42 (3 mutations)
• 2 familles avec mutation CC2D2A (2 mutations)

Nouveau gène identifié: TMEM231

• 2 familles hétérozygotes composés TMEM231 (c.12T>A[p.Tyr4*];c.625G>A[p.Asp209Asn])
• Pas de porteurs sur 385 contrôles
• Atteinte neurologique sévère

Question 35

Exemple de mutation témoignant du lien vers populations d’origine et/ou descendantes

Answer 35

Neuropathie optique héréditaire de Leber

Question 36

Neuropathie optique héréditaire de Leber - - description

Answer 36

Perte de vision centrale aigüe ou subaigüe, suivie d’une atrophie optique

Cas d’origine CF plus susceptibles de récupérer une acuité visuelle partielle/complète

3 mutations majeures dans l’ADNmt:
- T14484C dans majorité de cas CF (36/42) contrairement à ailleurs dans le monde où G11778A est la mutation principale (78-92% cas)

Analyse d’haplotypes suggère une fondatrice unique
- Même haplotype retrouvé chez patients hollandais (mutation datant d’avant 1600?)

Question 37

Exemple de l’impact de l’effet fondateur sur taux de porteurs de maladies récessives

Answer 37

Neuropathie héréditaire sensitivo-autonome de type II

Question 38

Neuropathie héréditaire sensitivo-autonome de type II - description

Answer 38

Perte de sensibilité profonde des extrémités et dysfonction du système nerveux autonome, menant à auto-mutilation accidentelle

• Deux mutations par perte de fonction dans gène HSN2 identifiées chez des cas de Lanaudière:
• > 50% cas décrits dans la littérature sont d’origine CF
• Porteurs semblent moins sensibles au stimuli thermiques (avantage adaptatif chez les hétérozygotes?)

Question 39

Maladies retrouvées

chez les Premières Nations (4)

Answer 39

Encéphalopathie crie
Encéphalite crie
Cirrhose amérindienne
Ostéogénèse imparfaite type VII

Question 40

En résumé,

Answer 40

Les impacts des effets fondateurs sur la distribution et le profil de mutations de maladies génétiques dans la population CF ne sont pas encore complètement élucidés
Souvent, la maladie n’est pas plus fréquente chez les CF, mais elle peut être plus homogène génétiquement que dans d’autres populations
L’utilisation de tests génétiques diagnostiques doivent prendre en considération l’origine ethnique pour mieux évaluer le taux de détection du test

Question 41

Impacts sur la pratique clinique

Answer 41

Diagnostic différentiel
- Pour un tableau clinique donné, le clinicien doit connaître les maladies monogéniques fréquemment rencontrées dans la population qu’il traite.

• Cela permet de prioriser les investigations selon la probabilité de chaque diagnostic.
• Exemple: ARSACS

Question 42

Impacts sur la pratique clinique:

Choix du test diagnostique

Answer 42

Phénotype vs génotype

• Connaissance des gènes et des mutations responsables de cette maladie dans la population ciblée
• Facilité d’interprétation des résultats (correspondance génotype-phénotype)
• Complexité technique et coût du test
• Y a-t-il un phénotype biochimique à tester?
• Type d’échantillon requis

Exemple: Tyrosinémie

Question 43

Impacts sur la pratique clinique:

Interprétation du test

Answer 43

Validité analytique

Validité clinique

• Sensibilité
• Spécificité
• VPP
• VPN

Utilité clinique

Exemples: Fibrose kystique, cancer du sein familial, syndrome de Joubert

Question 44

Une connaissance de la structure génétique d’une population est utile à la pratique clinique pour quelles 3 raisons?

Answer 44

Elle permet de cibler les investigations

Elle permet l’élaboration de tests appropriés

Elle permet une interprétation juste des résultats du test

Question 45

ces 3 raisons s appliquent a qui?

Answer 45

Ceci s’applique

• Non seulement aux Canadiens français, mais à toutes les populations soumises à un effet fondateur
• Non seulement aux maladies monogéniques, mais aussi aux facteurs de prédispositions génétiques (maladies complexes, pharmacogénétique, etc.)

Cependant, ce qui est vrai pour une population ne vaut pas toujours pour un individu