Génétique biochimique Flashcards
Qu’est ce que la genetique biologique?
Génétique biologique = ensemble des conditions causees par des deficits genetique dans des genes qui codent pour enzymes et transporteur
Combien le genome humain comprend t il de genes d enzymes et de transporteurs?
Génome humain:
~ 2000 enzymes
~ 2000 transporteurs
Qu’est ce que la phénylcétonurie?
Un exemple d’une maladie métabolique héréditaire classique.
Une augmentation de l’acide aminé phénylalanine, causée par une déficience de l’enzyme phénylalanine hydroxylase (PAH).
Maladie à transmission autosomique récessive.
Dans quel organe se trouve la plus grande expression de phénylalanine hydroxylase (PAH)?
À prédominance hépatique (donc le foie)
puis dans les reins, mais c’est en fait une condition qui attaque bcp le cerveau
Donne la reaction de PAH
PHA –> tyrosine
avec comme cofacteurs BH4 (tetrahydrobioptérine), de l’O2 et du fer et comme autre produit 4-OH-BH4
Quel est le nom formel de la PAH
L-phenylalanine-4-monooxygenase
Quel type d enzyme est la PAH
oxidoreductase à fonction mixte
D’où provient notre PAH?
Nos proteines dans nos cellules peuvent etre degradées en PAH et on peut aussi l obtenir de notre diete
D’où provient notre tyrosine?
La tyrosine peut etre dégradée de la PHA. Elle peut aussi etre obtenue de la diete et de facon endogene (dégradation protéines)
Quelles sont les 4 voies possibles pour la tyrosine et l’effet phenotypique associé?
Dégradation (4 erreurs innées)
Catécholamines (neurodegenerescence)
Melanine (albinisme)
Hormone thyroidienne (hypothyroidie + goitre)
Signes de la PCU non-traitée
Le signe le plus important de la PCU non-traitée est la déficience intellectuelle.
Ellle se développe de façon progressive et elle est permanente.
Spectre phénotypique: De façon étonnant, certains patients ont seulement un léger retard tandis que la déficience est sévère chez d’autres.
Retard psycho-moteur
Retard intellectuel non réversible
Peut avoir une expression variable d une personne a l autre
Difficile de suspecter une PCU juste avec exam rapide general
Autres signes: Signe Agitation EEG anormale Hypertonique Microcéphale Hyperréflexie Blond, yeux bleus Averbal Ne marche pas Trémulations Eczéma Convulsions
(+ odeur: phénylacétate)
Comment est maintenant dépistée la PCU?
La PCU fut la première cause de déficience intellectuelle génétique à étiologie connue.
C’est la première forme traitable de déficience intellectuelle.
Le traitement préventif est efficace. Il prévient la déficience intellectuelle s’il est bien suivi.
Aujourd’hui la PCU non-traitée est très rare.
La vaste majorité des patients qui naissent dans les pays développés sont détectés par un dépistage néonatal et ils sont traités rapidement par la suite.
Comment se fait le depistage de PCU?
Le sang doit pénétrer et traverser le papier buvard
24 – 36 heures d’alimentation
Idéalement avant 3 jrs de vie (92% avant 3 jrs de vie)
Avant congé ou transfert même si moins de 24 h
Si transfusion: avant et 48h post
Indiquer dates & heures pour la naissance et le prélèvement
Envoi dans les 24 h
Dépistage néonatal des maladies métaboliques héréditaires: Techniques
Tests spécifiques différents pour chaque métabolite (l’exemple classique: le test de Guthrie pour la PCU)
Technique actuelle: spectrométrie de masse en tandem: possibilité de mesurer plusieurs métabolites simultanément.
COmment ce fait les test de Guthrie
Dans ce test conçu et mis au point par Robert Guthrie, les rondelles de papier buvard imbibés de sang sont placés sur une « pelouse » d’une souche de bactérie dont la croissance est proportionnelle à la disponibilité de phénylalanine. Plus il y a de croissance autour de la rondelle, plus le niveau de phé est élevé.
Ce test a révolutionné le dépistage néonatal.
Aujourd’hui il est remplacé par des tests automatisés qui permettent le dosage simultanée de la phénylalanine et d’autres métabolites.
Le but technique reste le même: évaluation rapide d’un grand nombre d’échantillons provenant d’une population à risque, afin d’identifier ceux qui dépassent la normale.
Pourquoi le niveau de phé augmente-t-il au cours des premiers jours?
Augmente graduellement
Augmente pcq avant la naissance le placenta epure le niveau de PHA dans le sang donc s equilibre entre la mere et l enfant mais des qu il nait, le taux de l enfant augmente graduellement
Comment est fait le diagnostic de phenylcetonurie?
Chromatographie des acides aminés
Prélèvement de sang de l’enfant puis compare les taux de PHA)
Comment la phenylcetonurie est elle traitée? Quel est le probleme? et la solution?
Le traitement est la diète: on donne un apport restreint en phénylalanine.
Problème: si on donne suffisamment de lait à un bébé pour qu’il grandisse normalement, son niveau de phénylalanine sera très élevé et il sera à risque pour la déficience intellectuelle.
Problème: si une source naturelle de protéine est utilisée, il ne fournit pas un apport normal de volume ou des autres nutriments essentiels. En contrepartie, si on offre des aliments naturels à la satiété, les apports en phé seront excessifs.
Solution: aliments thérapeutiques où la phé est réduite ou absente mais qui sont riches en les autres acides aminés et les autres nutriments.
**On travaille avec 2 laits – le deuxieme ne contient pas de PHA pour baissé le taux dans le sang mais la quantité du lait maternisé est quand ajustée selon la tolérance individuelle de chaque enfant pour permettre une bonne croissance
Qu’arrive t il avec la qtité de phé permise en fonction de la croissance de l’enfant?
La croissance permet d’augmenter la qtité de phé en provenance de la diète
Qu’arrive t il avec la qtité de phé permise si l’enfant attrape un rhume?
Avec une infection, on degrade plus de nos proteines dans nos tissu et on en anabolise dans nos GB pour combattre l infection
Donc faut diminuer les apport de phé par la diète
Est ce que l apport dietetique est le seul determinant du metabolisme protidique?
L’apport diététique est critique mais il n’est pas le seul déterminant du métabolisme protidique. C’est un seul parmi 4-5 flux majeurs (10-100 g/jour = ~100-1000 mmol/jour d’acides aminés). Chacun des flux représente un phénotype complexe qui dépend de l’interaction de nombreux gènes et l’environnement (ex: infections).
Le pool d’acides aminés circulantes est petit en comparaison. Une modification dans l’un des flux majeurs aurait un impacte majeure sur la tolérance.
Il est attendu que:
- La tolérance pour la phénylalanine varie selon l’état physiologique et
- les gènes autres que le PAH exercent une influence majeure sur la tolérance
- Différents patients = différentes tolérances.
NB: Il s’agit d’un exemple spécifique d’une concept général dans les maladies génétiques. Le spectre phénotypique peut être large même chez les patients atteints qui ont exactement les mêmes mutations dans le gène responsable. Dans beaucoup de maladies génétiques, d’autres processus entrent en jeu pour modifier la sévérité différemment chez différents individus. Modifier ces autres processus peut être important dans le traitement.
Comment se fait le suivi des patients de PCU?
Visites cliniques rapprochées initialement pour rapides ajustements des apports selon le taux sanguin.
Étroit suivi de la croissance et des paramètres nutritionnels.
Visons [phé] 100-300 (100-400 µmol/L).
On peut les eloigner lorsqu on connait le patient
Pas connaitre les chiffres
À quel age est il plus important de faire un suivi rapproché des patients de PCU?
L’impact d’une hyperphénylalaninémie est plus grand dans les 2 premières années de vie mais un effet nocif sur la performance psychomoteur est détectable même à l’âge adulte.
Effets aigu et chronique.
Plus grande chez bebe pcq le cerveau est grandissant
Quelles autres approches peut-on imaginer pour le traitement de la PCU?
Parfois en donnant le cofacteur, certaines mutations sont sensible au cofacteur
Dans certaines conditions peut donner l enzyme (phenylalanine hydroxylase)
D autres fois on donne une qtité de produit (tyrosine)
Ou pourrait donner une autre enzyme pour une voie alternative pour degrader le Phenylalanine
Si était un aa non essentiel on pourrait avoir fabriquer le aa et le donner mais dans ce cas ci le phenylalanine est essentiel donc on peut pas le fabriquer
Quelles sont lse variantes cliniquues de la PCU
Hyperphénylalaninémie
PCU atypique (« maligne »)
PCU maternelle
Hyperphénylalaninémie
Pourquoi ne l’appèle-t-on pas
« phénylcétonurie? »
En présence d’un haut taux de phé, la voie de transamination est activée. La phénylpyruvate (une phénylcétone) est excrété dans l’urine. En présence de FeCl3, la phénylpyruvate devient verdâtre. Ce fut une des premières méthodes diagnostiques de la PCU.
Le terme « PCU » est donc réservée pour les formes sévères (déficience quasi-complète en PAH) avec phé > 1 mmol/L.
Moindres taux = peu de phénylcétones donc
« hyperphénylalaninémie »
PCU atypique (« maligne »)
Probleme: pas de cofacteur donc pas d activité
Termes appliquées aux erreurs innées de la biosynthèse ou de la régénération de la tetrahydrobioptérine (BH4).
Signes:
- Hyperphénylalaninémie (BH4 = cofacteur de la phénylalanine hydroxylase).
- Anomalies neurologiques: encephalopathie progressive ou dystonie / signes autonomiques épisodiques. Associée à une déficience des neurotransmetteurs (tyrosine hydroxylase-> DOPA et tryptophan hydroxylase-> 5HT)
Bioptérine
BH4 = tetrahydobiopterin
Il y a plusieurs étapes dans la synthèse et la régénération de la BH4, chacun associé à une erreur innée spécifique.
Tout enfant dépisté pour PCU est évalué pour des concentrations des précurseurs de la BH4.
Phénylalanine plasmatique peut être normal.
Peuvent répondre à une supplémentation en tetrahydrobioptérin (BH4) surtout pour signes périphériques (ex hyperphénylalaninémie). Les signes neurologiques ne répondent pas à l’administration systémique de BH4. Supplémentation de DOPA.
Doit etre regenerer a chaque cycle et joue dans de nombreuses voies
Plusieurs differents genes peuuvent donner l augmentation
