Génétique du cancer: Principes génétiques de l'oncogénèse Flashcards
Qu’est-ce que le cancer?
Ensemble de maladies qui ont comme traits communs
- croissance cellulaire incontrôlée
- développement local (à l’endroit où il est apparu)
- capacité d’envahir le corps (Formation de métastases)
Maladie dite maligne
- Si non traitée peut évoluer et provoquer la mort.
Tumeurs Bénignes vs Malignes
Tumeurs Bénignes:
- Croissance lente
- Absence d ’infiltration des tissus avoisinants
- Évolution clinique favorable
- > le plus souvent n ’entraîne pas le décès
Tumeurs Malignes
- Croissance rapide
- Capacité d ’infiltrer les tissus voisins
- Capable de former des métastases
- > Si non traitée, général fatale
Caracteristiques des Cellules normales
Longévité définie
Issues de cellules primitives (jeunes) - cellules souches
- se divisent
- parviennent à maturité plus ou moins rapidement (se différencient et se spécialisent)
- meurent.
Les cellules parvenues à maturité perdent la capacité de se reproduire.
Les cellules mortes sont remplacées par de nouvelles cellules
- phénomène appelé renouvellement cellulaire.
Caracteristiques des Cellules tumorales
Cellules immortelles:
- Possèdent une capacité quasi-illimitée de se reproduire avec leurs anomalies.
- Se reproduisent à un rythme supérieur à celui qui est nécessaire pour remplacer
les cellules mourantes.
Croissance incontrôlée:
- Échappent aux mécanismes régulateurs normaux de la prolifération cellulaire.
- > Ne réagissent plus aux messages biochimiques normaux qui leur sont transmis.
- Croissent, même lorsque leur environnement ne contient aucun des signaux normaux nécessaires à la croissance.
- Se développent sous la forme d’un clone selon son rythme et ses propres lois
Le tissu cancéreux perd l’organisation morphologique qui conditionnait la qualité fonctionnelle de ce tissu.
Elles peuvent former des tumeurs (grappes de cellules dont la croissance est anormale) ou envahir des tissus, y compris la moelle osseuse et le sang.
Les cellules perdant toute discipline
- migrent de façon anarchique
- franchissent les limites de l’organe
- envahissent les tissus voisins ou lointains (métastases) pour y développer des colonies indépendantes.
Le cancer est une maladie génétique
Le terme génétique désigne des gènes ou des chromosomes altérés.
Les altérations génétiques peuvent êtres constitutives ou somatiques.
Les maladies génétiques « classiques » chez les humains (à l’exception de celles impliquant les gènes mitochondriaux) sont causées par des mutations germinales.
*Seul 5 à 10 % des cancers sont héréditaires
Cancer familial
Le terme “familial” signifie que plusieurs individus d’une même famille sont atteints d’un certain type de cancer.
Les changements génétiques sont survenus dans les cellules germinales (reproductrices) d’un parent (sperme et ovule) qui peuvent être transmis d’une génération à une autre.
L’altération est présente dans toutes les cellules du corps.
Individu prédisposé.
Cancer sporadique
La forme sporadique du cancer (>90% de l’ensemble des cancers) est causée par des mutations somatiques.
Un changement génétique sporadique est un événement aléatoire qui se produit dans une cellule en particulier.
L’altération est présente seulement dans les cellules issues de cette cellule originale altérée, mais non dans les autres.
Cellules prédisposées
Mutation somatique
Tissus somatiques
Non héréditaire
Cellules prédisposées
ex cancer du sein mendelian vs sporadic
Sporadic:
Unilatéral – affecte seulement un des deux seins
Apparait apres menopause generalement
Mendelian:
l individu est predisposé,
age d apparition est bcp plus tot et risque d etre bilatéral (ex: deux seins affectés)
risque d avoir d autres cas dans la famille
Oncogenèse, Un processus à événements multiples
L’apparition d’un cancer n’est pas causée par une seule mutation
Tumeurs deviennent malignes à la suite de mutations successives.
Plusieurs lésions génétiques sont retrouvées dans un même cancer
Deux grandes classes de gènes jouent un rôle crucial dans l’oncogenèse
Oncogènes.
Dirigent la croissance cellulaire
Mutations dominantes
Gènes répresseurs de tumeurs.
Inhibent la croissance cellulaire
Mutations récessives
Les mutations sont généralement acquises (cas sporadiques)
Chez certains individus une prédisposition au cancer semble avoir été héritée (cas familiaux).
Proto-oncogènes
Famille de gènes ayant des fonctions cellulaires normales
Les formes activées peuvent induire la transformation cellulaire.
L’activation d’oncogènes se fait via divers mécanismes:
mutations ponctuelles
insertions/délétions
amplification du DNA
juxtapositions à d’autres séquences (à l’aide de translocations ou d’inversions).
Action dominante, car l’activation d’un seul allèle est nécessaire.
Il y a ~50-100 proto-oncogènes connus
peu d’entres eux jouent (~30) un rôle actif dans l’oncogenèse chez l’humain.
Rôles des oncogènes (5)
- Phosphorylation de protéines
- Transmission de signaux par des GTPases
- Facteurs de transcription
- Facteurs de croissance:
- Récepteurs de facteurs de croissance
*Phosphorylation est une facon de les rendre actifs
Gènes répresseurs de tumeurs
Classe de gènes dont l’activité est de contenir ou de limiter la prolifération cellulaire.
Caractère récessif
– L’inactivation d’un gène répresseur nécessite la “perte” des deux allèles.
Les fonctions des gènes répresseurs sont moins connues.
On connaît au moins 5 modes d’actions:
Contrôle des mécanismes d’adhésion cellulaire
Contrôle des mécanismes de transduction du signal
Contrôle de la transcription
Contrôle de la réplication du DNA et du cycle cellulaire
Inhibitions de kinases cycline-dépendante
Rôle de p53
P53 est très haut dans la hiérarchie donc très important
Est impliqué quand on a des dommages de lésions a l ADN
On veut pas que la cellule se divise avec les dommages donc p53 met un frein donc envoi la cellule du coté de la réparation pour voir si est capable de réparer puis repart et peut repartir le cycle mais si arrive pas a arriver p53 se tourne vers l option de l apoptose/mort cellulaire programme
Donc si p53 est muté, on rentre dans le cycle cellulaire avec la mutation et passe la mutation
Inactivation en deux étapes (Knudson)
Explique le caractère récessif des mutations affectant les gènes répresseurs de tumeurs.
Le premier événement mutationnel inactive un des allèles du gène
- Génère un locus de prédisposition au cancer.
Une deuxième mutation, qui implique souvent la perte d’une grande région ou bien de tout le chromosome, provoque alors la perte de l’allèle normal
- Génère un locus inactif.
Cancer hereditaire vs cancer sporadique
Cancer héréditaire:
Individu affecté a hérité d’un allèle muté d’un des parents (locus prédisposé). Un événement somatique inactive l’allèle normal hérité de l’autre parent.
Cancer sporadique:
Apparition de tumeurs implique deux événements somatiques. La deuxième mutation doit avoir lieu dans les descendants de la cellule qui a reçu la première mutation (cellule prédisposée).
Le cancer est-il le même chez les enfants que chez les adultes?
Moins fréquent chez les enfants que chez les adultes.
Les types de cancer les plus fréquents chez les enfants
diffèrent de ceux que l’on retrouve chez les adultes.
- Les carcinomes représentent moins de 10% des cancers chez les
individus de moins de 20 ans. - Les carcinomes constituent la plupart des cancers chez les adultes.
- Plus fréquents dans le côlon, les poumons et les seins.
Leucémie et lymphome: Réarrangements chromosomiques
Les translocations réciproques sont typiques des leucémies et lymphomes.
Ces translocations juxtaposent tout ou une partie d’un oncogène avec un gène fonctionnellement actif ayant comme conséquence l’activation de l’oncogène.
La caractérisation moléculaire des anomalies cytogénétiques spécifiques a permis l’identification de plusieurs gènes dont l’activation semble jouer un rôle dans la genèse la leucémie.
Translocation t(9;22) Chromosome Philadelphie
Le chromosome Philadelphie est la première translocation récurrente découverte en 1961
Elle implique le bras long (appelé q) du chr 9 et le bras q du chr 22
– t(9;22)(q34;q11)
2-5% LLA chez l’enfant (mauvais prognostic)
25-30% des LLA chez l’adulte
80% LMC (bon prognostic)
*Leucémie lymphoïde aiguë (LLA)
Leucémie myéloïde chronique (LMC)
Chromosome Philadelphie t(9;22)
Chimère:
Chimère;
portion du gène abl (exon II jusqu’à l’extrémité 3‘) + moitié du gène bcr
codant pour une protéine activatrice de GTPase.
Le gène de fusion résultant code pour une protéine bcr-abl chimérique possédant une activité tyrosine kinase.
La protéine bcr-abl chimérique retrouvée dans les LMC (taille de 210kD) est différente de celle présente dans les LLA (taille de 190kD).
Expliquerait, en partie, le fait que la LLA est une maladie plus agressive
Translocation du chromosome 8
L’oncogène c-myc, localisé sur le chr 8, est transloqué avec trois loci d’immunoglobulines.
80% avec le gène de la chaîne lourde μ des Ig (Igμ) sur le chr 14
15% avec le gène Igλ [t(8;22)]
5% avec le gène Igκ [t(2;8)]
La juxtaposition des séquences régulatrices des loci Ig provoque l’augmentation de l’expression de c-myc (activation de c-myc)
Mauvais pronostic chez les patients LLA.
Inversions
L’inversion du chromosome 16 dans la LMA
– Pronostic favorable
*Leucémie myéloïde aiguë (LMA)
