Pharmacodynamie Flashcards
Qu’est-ce qu’une cible pharmacologique ?
Endroit où doit se fixer médicament pour produire effet
Qu’est-ce qu’un récepteur ?
- Coordonne différentes fct cellules
- Site reconnaissance pr H, NT et autres médiateurs
- Occupation –> activation
- Antagoniste/agoniste peuvent s’y lier
Qu’est-ce qu’un canal ionique ?
- Sélectivité permet passage ions particuliers
- Ouvrent/ferment selon mécanismes
-Bloqueurs (voltage) et modulateurs (ligand)
Voltage-dépendant : changements potentiel membrane
Ligand dépendant (récepteurs) : liaison agoniste
Comment les médicaments affecte la fonction des canaux ioniques ?
- Liaison directe site liaison ligand (orthostériques) ou autres sites (allostériques)
- Bloqueur physique entrée ion (voltage) ou médiateur altérant fct en se liant à prots (ligand)
- Intervention indirecte par protéine G ou intermédiaires
- Altération niveau expression canaux ioniques sur surface
Comment fonctionne une enzyme ?
- Substrat analogue agit comme inhibiteur compétitif E ou liaison irréversible/non-compétitif
- Modifie directement substrat
- Faux substrat –> forme produit anormal altérant voie métabolique normale
- Méd parfois besoin dégradation E pour convertir forme active (proméd)
- Toxicité méd souvent à cause conversion E en métabolite réactif
Qu’est-ce qu’un transporteur ?
- Agencement prots transport pr mol trop polaires (non liposolubles) pr traverser membrane lipidique
- Hydrolyse ATP pour transporter mol contre gradient électrochimique
- Symport/antiport possible (fournit É)
- Souvent site reconnaisance spécifique pr certaines mol
Quelles sont des protéines membranaires ?
- Canaux ioniques
- Récepteurs couplés aux protéines G
- Récepteurs couplés aux kinases
Quelles sont des protéines intracellulaires ?
- Récepteurs nucléaires
Quelle est la structure d’un canal ionique ligand-dépendant ?
- 4-5 sous unités (a, B, y et delta) contenant 4 a-hélices transmembranaires
- Quelques sites liaisons pour activation
- Pore aqueux central (passage ions)
- Sélectivité dépend charge (souvent nég) sous-unités = port cation sélectif
Quelle est le fonctionnement d’un canal ionique ligand-dépendant ?
- Liaison ligand nécessaire pr activation (changement forme permettant ouverture pore)
- Permet contrôle synapses rapides (NT à action rapide)
Quelle est la structure du récepteur couplé aux protéines G ?
- Chaine polypeptidique unique
- 7 a-hélices transmembranaires formant boucles
- 3e boucle se lie avec protéine g
Catégories : rhodopsine, glucagon, glutamate
Quelle est la structure de la protéine G ?
- Intracellulaire et se lie à récepteur si nécessaire
- 3 sous-unités (a, B, y)
- Sous unité a se lie à GTP
- Sous-unité y reliée à membrane par chaine AG
- État repos récepteur –> protéine G peut être couplée au récepteur
- Pls types protéines G interragissant avec différents récepteurs et contrôle différents effecteurs (sélectivité)
- Effecteurs = tjrs kinases
Quel est le fonctionnement des récepteurs couplés aux protéines G ?
- État repos –> protéine G = complexe aBy non lié et GDP occupe A
- Récepteur occupé et activé par ligand
- Modification conformation site a = aug affinité entre protéine G et récepteur
- GDP = dissocié a
- a lie GTP et se dissocie (prêt activer effecteur)
- a et By –> parties actives pouvant activer inactiver E
- Parfois complexe By sert comme activateur/inhibiteur (avec chaperonne)
- Activation effecteurs terminée quand lien GTP hydrolysé –> a garde GDP
- a se relie avec By
Quels sont les différents types de sous-unités a et quels sont leurs effets principaux ?
a s : stimule adénylate cyclase (aug AMPc)
a i : inhibe adénylate cyclase (dim AMPc)
a q : active phospholipase (aug prod IP3 et DAG)
Quelles sont les principales cibles des protéines G et quels sont les seconds messagers engendrés ?
Cibles : seconds messagers
Adénylyle cyclase : AMPc
Phopholipase C : DAG IP3
Canaux ioniques : canaux Ca/K
Rho A/kinase : contrôle activité cellule
Quelle est la structure d’un récepteur lié à une protéine kinase ?
Grosse protéine (E) à chaîne unique avec a-hélice transmembranaire liant gros site liaison ligand à site intracellulaire à fct et grosseur variable
Quel est le fonctionnement d’un récepteur lié à une protéine kinase ?
= Réponse rapide (canaux, molécules transport) ou lente (facteurs transcription)
- Liaison ligand-récepteur (dimérisation)
- Autophosphorylation tyrosine intracellulaire
- Résidus tyrosine phosphorylés –> aug affinité site pr autres prots intracell
- SH2 (partie non covalente protéine) se lie récepteurs phosphorylés
- Activation/inhibition par phosphorylation facteurs transcription migrant vers noyau et supprime/induit expression gènes (cascade réaction)
Quels sont les types de récepteurs lié à une protéine kinase ?
Récepteur tyrosine kinase : récepteurs pr facteur croissance épiderme/derme et insuline (tyrosine kinase ds intracell)
Récepteur sérine/thréonine kinase : similaire RTF mais phosphoryle serine/thréonine
Récepteur cytokine : qd occupé par cytokines = active pls tyrosine kinase
Qu’est-ce qu’un récepteur nucléaire ?
- Structure monomère avec domaine fixation ADN et récepteur
- Ligand récepteur = hydrosoluble et traverser membrane plasmique pr rejoindre récepteurs
- Module facteurs transcriptions en se liant ADN
Quelles sont les deux principales classes de récepteurs nucléaires ?
Classe 1 : H stéroïdiennes
Classe 2 : Lipides
Quels sortes de récepteurs n’ont pas de seconds messagers ?
Canaux ioniques et récepteurs nucléaires (réponse + directe)
Qu’est-ce que l’AMPc ?
- Nucléotide produit continuellement
- Inactivé par hydrolyse par phosphodiestérases (PDE)
- Certains méd aug ou dim activité catalytique adénylyle cyclase ce qui aug/dim concentration AMPc ds cellule
- Régule certaines fct cellulaires (métabolisme É, division/différenciation cellules, contractilité)
Comment fonctionne l’AMPc ?
- Synthèse active par protéine Ga s/i
- Adénylyle cyclase (avec ATP) catalyse AMPc
- Protéines kinase (PKA) activées par AMPc
- Phosphorylation (avec ATP) certaines E (cascade réaction)
Que font certaines hormones sur l’inositol phosphate ?
Aug concentration Ca intracell et aug rotation inositol phosphate
Quel est le fonctionnement de l’inositol phosphate (IP3) comme second messager ?
- Activation E liaison de membrane par protéine Ga q
- Scinde PIP2 en DAG et IP3
- IP3 aug Ca libre ds cytosol en provoquant relâchement Ca par compartiments
Quel est le fonctionnement du diacylglycérol (DAG) comme second messager ?
Après scission :
- Activation protéine kinase C en se liant site spécifique (catalyse phosphorylation pls prots intracell)
- Reste ds membrane car très lipophile
- Protéine kinase C agit sur protéines et facteurs transcription
Comment le calcium est-il contrôlé ?
- Seconds messagers (IP3 et DAG)
- Directement par By protéine G –> contrôle canaux K et Ca
- Inhibition canaux calciques –> dim relâchement NT
Quel est le fonctionnement de NO et GMPc comme second messagers ?
- Arginine = précurseur NO
- NO stimule production GMPc en se liant avec guanylyle cyclase (E)
- Processus semblable AMPc –> GMPc se lie à PKC = cascade de réaction
Qu’est-ce qu’un agoniste ?
Substance se liant à récepteurs et déclenchant réponse (imite ligand)
Qu’est-ce qu’un agoniste pur ?
Produit réponse maximale mm si occupation pas grande
Qu’est-ce qu’un agoniste partiel ?
Produit réponse non maximale au mm niveau occupation récepteurs qu’agoniste pur
Qu’est-ce qu’un agoniste biaisé ?
Peut établir nouvelle conformation surtout pour seconds messagers ayant pls réponses simultanées –> peut dim réponse et aug une autre
Qu’est-ce qu’un agoniste inverse ?
Réduit niveau activation récepteurs (efficacité nég) qd bcp récepteurs ne nécessitant pas ligand pr fonctionner
Qu’est-ce qu’un antagoniste ?
Substance se liant à récepteur et bloquant/diminuant effet agoniste
Qu’est-ce qu’un antagoniste compétitif ?
- Antagoniste se liant mm récepteur qu’agoniste ce qui dim effet agoniste
- Affinité et concentration agoniste/antagoniste détermine celui qui se lie au récepteur
Quelles sont les deux sortes d’antagonistes compétitifs ?
Irréversible : antagoniste se dissocie vrm lentement ou pas du tout du récepteur ce qui donne aucun changement qd agoniste appliqué (mm si grande concentration)
Réversible : antagoniste se lie/délie continuellement et agonistes sont capable de les déplacer mais dose agoniste doit être plus élevée pour mm effet
Qu’est-ce qu’un antagoniste non compétitif ?
- Se lie à site allostérique plutôt que site liaison récepteurs
- Affecte affinité agonites pour site liaison ou efficacité
Quels sont les principes majeurs des antagonistes ?
- Phénomène changement récepteurs –> si occupation requise agoniste pr prod rép max est petite = possibilité bloquer irréversiblement majorité récepteurs sans réduire rép max
- Irréversible et compétitif qd méd possède groupes réactifs formant liaisons covalentes avec récepteurs
- Antagoniste compétitif irréversible –> efficacité diminue mais peut pas prononcer sur puissance
Qu’est-ce que la courbe concentration/dose-réponse ?
Représentation graphique relation entre concentration/dose méd et réponse (activation E) induite
Qu’est-ce que la courbe concentration-réponse ?
Permet estimer (in vitro) réponse max et CE50 selon concentration méd actif près site action
Qu’est-ce que la courbe dose-réponse ?
Permet estimer (in vivo) réponse max et DE50 selon dose donnée cliniquement
Qu’est-ce que le DE50 ?
Dose nécessaire pour obtenir effet chez 50% animaux (in vivo)
Quel est le principe de la courbe concentration/dose-réponse ?
- Dose/concentration en log pr transformer courbe en sigmoïde (partie linéaire au centre)
- Pas utilisé pour mesurer affinité agoniste-récepteurs car réponse pas directement proportionnelle à occupation récepteurs (rép max pas 100% occ) –> affinité apparente
- Courbe peut varier personne à autre (dose différentes pr mm effet)
IMPORTANT : concentration méd aux récepteurs peut différer concentration plasma à cause dégradation E rapide
Comme teste-t-on l’affinité ?
- Injection substances radioctives se liant à ligand endogène et occupant tous récepteurs
- Injection méd et regarde déplacement ligand radiactif par méd
* Permet déterminer si compétitif ou non, réversible ou non
Qu’est-ce qu’un récepteur de réserve ?
- récepteurs dispo que ligands
- Liaisons ligand-récepteurs + efficace car + récepteurs pour lier mais certains récepteurs servent à rien
- Utilisés seulement par agonistes purs pour efficacité maximale (atteinte sans utiliser tous récepteurs et synthèse moins médiateurs)
Quelle est l’allure des courbes selon les différents types d’agonistes ou d’antagonistes ?
Agoniste pur : + grande pente, + haut max et + vers gauche
Agoniste partiel : petite pente évasée, + vers droite
Antagoniste compétitif réversible : + vers droite (ampleur dépendant rapport doses) sans affecter pente et max
Antagoniste compétitif irréversible : + vers droite , pente et max modifiés
Comment agissent les substances qui font de l’antagonisme ?
Agissent pré/post récepteurs mais pas directement sur récepteurs
Qu’est-ce que de l’antagonisme chimique ?
2 substances se combinent en solution (agents chélations, métaux lourds) = effet méd dim ce qui dim toxicité
Qu’est-ce que de l’antagonisme pharmacocinétique ?
Antagoniste dim concentration méd (dim effet) au site action par aug dégradation méd OU dim absorption méd par tractus OU aug excrétion rénale
Qu’est-ce que de l’antagonisme physiologique ?
Interaction entre 2 substances dont actions s’opposent ce qui annulent
Qu’est-ce que la puissance ?
- Qté relative (dose/concentration) nécessaire pr produire effet désiré
- Caractérisé par CE50 et DE50
- dose faible –> + puissance grande
- affinité élevée –> + occupe proportion significative récepteurs (mm faible conc)
- Utile pr comparaison 2 méd si mm efficacité (DE50 et CE50)
- Méd 2x plus puissant si obtient mm effet autre méd avec dose 2x plus petite
- Dépend affinité et efficacité
Qu’est-ce que le CE50 ?
Concentration méd produisant 50% effet max observé (in vitro) –> affinité apparente
Qu’est-ce que l’efficacité ?
- Tendance méd, une fois lié, à activer récepteur pour parvenir effets escomptés (réponse max = plateau)
- Agonistes = efficacité significative positive (pur = 100%)
- Agonistes inverse = efficacité nég
- Antagonistes = efficacité nulle
Qu’est-ce que la spécificité ?
- Agit selon médiateur
- Petit changement chimique peut inactiver mol car récepteurs peuvent pas lier forme altérée mol
- Aucun méd complète spécificité (prod effets secondaires si dose élevée)
- Méd se lie à certaines cibles seulement mais cible se lie seulement à certaines classe méd
Qu’est-ce que la sélectivité ?
- Affinité + élevée avec certain récepteur
- Agonistes spécifiques pr état activé récepteurs et agonistes inverses spécifiques pour état repos récepteurs
- Antagonistes pas spécifiques
Quel est le lien entre la spécificité et la sélectivité ?
Substance est spécifique à médiateur mais sélective pour récepteur
Qu’est-ce que la désensibilisation ?
Effet méd dim graduellement qd donné continuellement ou à répétition car période réfractaire récepteurs permettant plus lier ligand à cause surcharge (arrive en qq min)
Qu’est-ce que la tolérance ?
Processus + graduel qui dim réponse corps à méd ou autres substances comme insuline (arrive pls heures/jours/semaines)
Qu’est-ce que provoque la translocation récepteurs ?
- Mécanisme désensibilisation/tolérance
- Dim nb récepteurs exprimés surface cellule (internalisation récepteurs par endocytose selon phosphorylation)
Qu’est-ce que provoque le changement dans les récepteurs ?
- Mécanisme désensibilisation/tolérance
- Changement conformation récepteur (liaison agoniste ne fait plus ouvrir canaux ioniques)
OU - Phosphorylation régions intracell protéiques récepteurs (+ lent mais amène désensibilisation canaux)
Qu’est-ce que provoque l’épuisement des médiateurs ?
- Mécanisme désensibilisation/tolérance
- Déplétion substances intermédiaires essentielles (NT)
Qu’est-ce que provoque l’augmentation de la dégradation métabolique d’un médicament ?
- Mécanisme désensibilisation/tolérance
- Dim progressive concentration méd ds plasma donc tolérance modeste
Qu’est-ce que provoque une adaptation physiologique à un médicament ?
- Mécanisme désensibilisation/tolérance
- Effet nul à cause réponse homéostasique corps pour tenter contrer lentement effet méd
Pour quoi est utilisé l’omeprazole ?
- Affecte acidité gastrique en inhibant pompe proton
- Utilisé pour traiter maladies SD ayant pour cause aug acidité gastrique (ulcère, RGO…)
Comment fonctionne l’omeprazole ?
- Antagoniste physiologique irréversible spécifique pompe à proton
- Pompe à proton = dernière étape sécrétion acide peut importe voie métabolique utilisée (gastrine, histamine, acétylcholine)
- Important bloquer gastrine car sécrétée après repas (ranitidine bloque seulement histamine ce qui est ok pour nuit)
