Pharmacocinétique Flashcards
Qu’est-ce que la pharmacodynamie ?
Ce que les substances font à l’organisme
Qu’est-ce que la pharmacocinétique ?
Ce que le corps fait au médicament
Quelles sont les quatre étapes du métabolisme des médicaments ?
Absorption
Distribution
Métabolisme
Excrétion
Comment est faite la distribution ?
Soit par sang (rapide et longue distance), lymphe, LCR ou par diffusion (courte distance, nature chimique influence)
Comme se fait la diffusion directe à travers la membrane ?
- Molécules non polaires
- Nb molécules diffusant (vitesse diffusion) déterminé par coefficient perméabilité (P) et différence concentration part et autre membrane
- Solubilité membrane et diffusibilité = coefficient diffusion (fait partie P)
- Non saturable
Comment l’ionisation et le pH influe-t-il sur la diffusibilité des médicaments ?
- Méd existent sous forme acide/basique faible (forme ionisée/non ionisée)
- Ratio méd ionisé/non ionisé détermine pKa méd et pH compartiment
- BH+ et A- (ionisé) –> solubilité faible (non liposoluble = transporteur)
- B et AH (non ionisé) –> solubilité selon nature chimique méd (permet souvent diffusion)
- Acide/base forts tjrs ionisés = peu absorbés
Qu’est-ce que le pKa ?
Concentration nécessaire pour avoir autant forme ionisé que non ionisé
pKa = 4 (acide) et pH =3 (non-ionisé) ou pH = 7 (ionisé) … et vice versa pour base
Qu’est-ce que le piégage des ions dans les compartiments liquidiens selon le pH?
- Ionisation permet distribution égale ds compartiments liquidiens si différence pH
- Assume non-ionisés traversent membrane donc conc égale ds chaque compartiment et ionisés ne traversent pas du tout (pas réaliste)
- Concentration total compartiment (ionisé + non ionisé) pas égal
- Méd acide concentré ds compartiment avec pH basique (attire puis piége)
- pH basique –> peu H+ –> acide tendance à dissocier pr libérer H+ –> polaire donc plus liposoluble = piégé
- Gradient conc produit par piégage ions peut être vrm grand si grande diff pH
- Compartiments liquidiens arrivent rarement équilibre (échanges)
Qu’est-ce que la diffusion à travers des aquaporines ?
Substances hydrosolubles mais méd souvent trop gros pour diffuser
Qu’est-ce que la pinocytose ?
Invagination membrane cellule piégeant constituants extracellulaires ds petites vésicules pr emmener à int (surtout macromol)
À quoi servent les protéines de transport ?
- Protéine transmembranaire pouvant lier ions/mol, changer conformation et rêlacher autre côté membrane
- Diffusion facilité ou transport actif (saturable)
À quoi servent les glycoprotéines-P ?
Classe importante transporteur responsable résistance pls méd ds cellules cancéreuses (surtout SD/cerveau)
Qu’est-ce qui influence la distribution et l’élimination d’un médicament ?
- Liaison méd-protéines plasmatiques
- Répartition ds gras et autres tissus
Comment la liaison médicament-protéines plasmatiques influence la distribution et l’élimination d’un médicament ?
- Méd non lié (1%) = méd actif donc liaison a effet sur effet méd
- Albumine lie souvent acide et qq bases
- B-globuline et glycoprotéines acides lient bases
- Qté méd lié aux protéines dépend conc méd libre, affinité sites liaison et conc protéines
- 2 sites liaisons par albumine mais compétition car peut lier pls méd (interaction méd)
- Liaison saturé = parfois relation non-linéaire entre dose et méd libre
D (méd libre) + S (site liaison) = DS (complexe)
Comment la répartition dans le gras et les autres tissus influence la distribution et l’élimination d’un médicament ?
- Gras = gros compartiment non polaire important pr qq méd seulent (plupart méd ont coefficient répartition lipide : eau bas)
- Limitation accumulation méd ds gras à cause débit sanguin bas (méd arrivent tranquillement)
- Méd/contaminants liposolubles s’accumulent lentement mais progressivement ds gras
- Autres tissus ont aussi forte affinité avec certains méd –> rétine, os, dents, foie, poumons
Quels sont les facteurs qui peuvent influencer l’absorption ?
- Contenu intestinal (nourri vs jeûne)
- Motilité GI (aug/dim)
- Irrigation splanchnique (aug après repas ce qui aug conc méd ds plasma)
- Taille méd
- Formulation méd (capsule, comprimés, proméd)
- Facteurs physicochimiques (interactions, dissolution…)
- Ionisation méd
Quelles sont les différentes voies d’administration ?
- Orale
- Sublinguale/buccale
- Rectale
- Surfaces épithéliales (cutané, sprays nasaux, gouttes yeux, inhalation, injection)
Quelles sont les caractéristiques de l’administration orale ?
- Plupart méd
- Pas vrm absorption avant intestin
- Processus diffusion/transport actif
- Subit métabolisme premier passage (foie)
Quelles sont les caractéristiques de l’administration sublinguale ou buccale ?
- Quelques méd non-polaires –> appliqué sur muqueuse bouche ou en dessous langue (absorbé ds bouche)
- Réponse rapide ou instable à pH acide ou rapidement métabolisé par foie
- Passe directement à circulation systémique sans passer par foie (évite métabolisme premier passage)
Quelles sont les caractéristiques de l’administration rectale ?
- Absorption par muqueuse –> système lymphatique
- Évite métabolisme premier passage
- Utilisé pour effet local ou systémique
- Absorption souvent incertaine mais utile si patient vomi à répétition ou s’il lui est impossible de prendre par bouche
Quelles sont les caractéristiques de l’administration cutanée/transdermique ?
- Effet local sur peau désiré
- Absorption appréciable pouvant mener à effet systémique
- Plupart méd peu absorbé par peau intacte
- Patches/crème topique
- Évite métabolisme premier passage
- Doit être liposoluble pr agir comme réservoir (substance diffuse à travers épiderme à vitesse constante et est absorbé par capillaires derme)
Quelles sont les caractéristiques de l’administration en spray nasal ?
Absorption à travers muqueuse nasale
Quelles sont les caractéristiques de l’administration en gouttes pour les yeux ?
Effet local sans effet secondaire systémique (généralement)
Quelles sont les caractéristiques de l’administration par inhalation ?
- Anesthésiques volatile et gazeux
- Poumons pr administration et élimination
- Échanges rapides à cause grande surface absorption et circulation sanguine importante –> ajustement rapides conc plasma
- Important si vx effet local sur poumons (aérosol) avec grandes conc (partiellement absorbé par circulation systémique = peu avoir effet secondaire)
- Certains més modifiés chimiquement pr pas être absorbés par sang quand inhalés
Quelles sont les différentes sortes d’administration par injection ?
Intraveineux : administration + rapide et sûre qui aug conc méd rapidement
Subcutané et intramusc : + rapide que oral mais ° absorption dépend site injection et circulation sanguine locale (dépend diffusion tissus et enlèvement par sang)
Intrathécale : ds espace subarachnoïde par aiguille pct lombaire ou directement ds ventricules cérébraux (surtout si diffusion à travers barrière HE est lente)
Intravitréenne : directement ds humeur vitrée (dernier recours)
Qu’est-ce que la biodisponibilité ?
- Fraction dose administrée oralement qui atteint circulation systémique intacte
- Tient compte absorption/dégradation métabolique locale
- Méd doit passer travers métabolisme présystémique pr aller ds circulation sanguine (pas 100%)
- Fraction mesurée par détermination conc méd plasma vs courbe temps (admin orale vs IV) –> aire sous courbe permet estimer fraction
- Pas juste caractéristique méd –> aussi affectée par modification activité E, pH, motilité…
- Génériques = bioéquivalence semblable basée sur conc max atteinte, temps entre dosage-Cmax et aire sous courbe (80-125% ressemblance entre 2 produits)
Qu’est-ce que le volume de distribution ?
- Caractéristique méd mais dépend aussi patient (grosseur)
- Volume contenant qté méd similaire à conc présente ds plasma
- Indique si méd vx sortir/rester plasma (déterminer quelle qté donner)
- Seul méd libre ds interstiel = effet pharmacologique
- Méd surtout ds plasma car mol trop grosses pour traverser membrane + forte liaison protéines plasma
- Plupart méd ne vont pas ds cellules (trop peu liposoluble) = récepteurs en surface
- Méd ayant récepteurs intra vont être empaquetés ds emballages spéciaux
- Méd liposolubles peuvent aller ds tous compartiments (inclut gras) mais hydro sont limité à extracell
Comment interpréter le volume de distribution ?
Petit : distribution restreinte à extracell
Autour 40L : attient liquide intracell
++ 40L : conc méd élevée ds cellules (tissus/gras) et peu ds plasma
Vd très grand (+ que volume liquide total corps) : méd retenu par cellules adipeuses (peut être relâché)
Qu’est-ce que la concentration plasmatique ?
Qté totale méd (incluant méd liés) par unité volume de plasma
Qu’est-ce que la concentration toxique maximale (CTM) ?
Conc minimale qui provoque toxicité méd
Qu’est-ce que la concentration minimale effective (CME) ?
Conc pour que méd produise effets cliniques observables
Qu’est-ce que l’index (fenêtre) thérapeutique ?
Entre CTM et CME
Qu’est-ce que la biotransformation des médicaments ?
- Principal mécanisme pour rendre méd + hydrosoluble pour favoriser élimination par urines/fèces et empêcher accumulation
- En modifiant structure –> modifier activité pharmacologique (réduite, nulle, aug)
- E surtout ds foie (principal organe détoxification)
- Permet activation proméd
Quelles sont les réactions de la phase I de la biotransformation des médicaments ?
- Ajout groupe polaire mol lipophiles ou exposer groupe déjà présent avec réaction oxydation/réduction/hydrolyse (réactions cataboliques)
- Production É
- Vise rendre un peu plus hydrophiles
- Rend souvent méd + réactif et parfois + toxique
- Généralement ds foie
- Méd polaires (hydrosolubles) passent pas vrm par ce processus (peuvent déjà être excrété ds urine)
- Induction (régulation expression gène)/inhibition E surtout ds cette phase
Comment se fait la biotransformation des médicaments ?
- Ajout groupe réactif (comme hydroxyle) = fonctionnalisation (phase I)
- Groupe réactif sert point attaque pr conjugaison (phase II)
Qu’est-ce que le cytochrome P450?
- Principale E hépatique (phase I)
- Oxydation méd par monooxygénase du système P450 –> requiert méd + P450 + O2 + NADPH + NADPH-P450 réductase
- Cycle complxe mais produit réaction simple = addition O2 méd pr former produit hydroxylé (DOH) + H20
Quelles sont les réactions de la phase II de la biotransformation des médicaments ?
- Surtout ds foie
- Utilisation ATP
- Pas limité à méd
- Ajout mol endogène fortement polaire pr former complexe avec liaisons covalentes + facilement éliminable ds eau
- Conjugaison possible si bonne prise (phase I)
- Réactions faites par intermédiaires cofacteurs greffant mol polaires sur groupements ajoutés/dévoilés (phase I)
- Parfois directement phase II sans passer phase I et des fois phase II précède phase I
- Principales réactions anaboliques
Quels sont les facteurs pouvant influencer la biotransformation ?
- Activité système E (clairance intrinsèque)
Liaison méd-protéines plasmatiques (facteur limitant si affinité prots + grande que pour E métaboliques) - Débit hépatique transportant méd au foie (limitant si - rapide que clairance)
Qu’est-ce que la clairance ?
- Capacité élimination méd sang par reins
- Clairance varie selon méd (+/- rapide)
- Calculé à partir conc plasma (Cp), conc urinaire (Cu) et qté urine (Vu)
CLren = (Cu x Vu)/Cp
Qu’est-ce que la clairance intrinsèque ?
Capacité max à épurer substrat sang en absence facteurs limitants
Qu’est-ce que la clairance rénale (urinaire) ?
Éliminée par reins
Qu’est-ce que la clairance métabolique ?
Éliminée par biotransformation ou métabolisme
Qu’est-ce que la demi-vie ?
- Temps nécessaire pr que conc méd ds sang dim de 50%
- Reflète vitesse élimination méd et volume distribution
- demi-vie longue –> + longtemps méd reste ds corps
- Atteint équilibre après un peu plus que 5 demi-vie
Qu’est-ce qu’une cinétique d’ordre 1 ?
- Vitesse processus surtout excrétion change proportionnellement à dose ingérée ou conc méd plasma
- Avantage –> réponse pharmaco proportionnelle à dose (facilite ajustement)
- méd ds plasma –> + méd éliminé rapidement (courbe exponentielle ds graphique conc méd plasma en fct temps)
Qu’est-ce qu’une cinétique d’ordre 0 ?
- Vitesse processus surtout excrétion ne change pas proportionnellement à dose ingérée ou conc méd plasma
- Saturation E métabolique foie (élimination pas proportionnelle)
- Considérée ordre 0 si processus élimination saturé à CME (droite)
- Bcp + difficile à ajuster
- Pas demi-vie
Quelle est le mécanisme d’élimination par la bile ?
- Pls méd hydrophyles conjugués sont conc ds bile et délivrés ds intestin (glycoprotéines P) –> hydrolyse glycoronide –> regénération méd actif
- circulation entérohépatique ~ 20% méd ce qui prolonge action méd
Quelles sont les étapes de l’élimination rénale ?
+++ importante
- Filtration glomérulaire (passif)
- Sécrétion tubulaire (actif)
- Réabsorption (passif)
Qu’est-ce que la filtration glomérulaire ?
- Capillaires glomérulaires permettent mol avec petit poids + eau passer ds filtre glomérulaire
- Presque tous méd peuvent passer mais lié albumine (qui ne passe pas) –> méd libre passe uniquement
Qu’est-ce que la sécrétion tubulaire ?
- 80% méd passent pas par filtration glomérulaire
- Passent par capillaires péritubulaires tube proximal
- Mécanisme + efficace élimination
- Plus aucun méd libre (filtration) –> dissociation protéines plasmatiques
- Peut atteindre clairance max mm si méd lié
Comment les médicaments entrent-ils dans le tube proximal ?
- Méd transféré lumière tubule par 2 systèmes transports indépendants (anions/cations)
- Interaction méd quand utilisation mm transporteur
- Efficacité dépent activité transporteur, liaison méd-prots plasma et débit sanguin
Qu’est-ce que la réabsoprtion ?
- Eau + mol liposoluble réabsorbés (peu excrétés) car tubule perméable
- Méd hydrosolubles + en + conc
- Certains méd pas inactivés par métabolisme –> excrétion seul facteur déterminant durée action
- ° ionisation (base/acide faible) dépendant pH et influence excrétion
- Méd basique + rapidement excrété ds urine acide et vice versa
Quels sont les facteurs pouvant influencer l’excrétion ?
- Altération liaison protéines et filtration anse
- Inhibition sécrétion tubulaires par autres méd
- Activité transporteurs lors sécrétion
- Liaison méd-prots (dim filtration)
- Altération débit sanguin (+ débit élevée –> + filtration importante)
- Altération pH urine (retarde excrétion méd acide et accélère basique)
Qu’est-ce que le coumadin ?
- Anti-inflammatoire non-stéroïdien acide
- Anticoagulant oral (+ important)
- Rapidement et complètement absorbé
- Se lie à albumine
- Inhibiteur compétitif (antagonisme physiologique) vit K à cause structure similaire pour E réductase qui active vit K
- Trop peu = pas bon contrôle coagulation mais trop = hémorragies
Qu’est-ce que l’INR ?
Temps de coagulation par mesure prothrombine N : 2-4
Comment agit le cipro ?
Inhibiteur P450 (-biotransformation et donc + effet coumadin)
Comment agit la rifampicine ?
Induit P450 (production + E = + biotransformation et donc - effet coumadin)
Comment agit l’héparine ?
Inhibiteur de thrombine
Quel est le mécanisme de coagulation ?
- 2 voies possibles –> intrinsèque ou extrinsèque (cascade de réaction)
- Activation facteurs coagulation par protéolyse
- Peu importe voie empruntée –> active facteur X
- Prothrombine convertie par facteur X en thrombine
- Conversion par thrombine de fibrinogène soluble à fibrine insoluble
- Accumulation fibrine qui emprisonne plaquettes
- Formation clou plaquettaire
Quels sont les caractéristiques des deux voies de la coagulation ?
Intrinsèque : + longue, à cause surface endommagée, composés nécessaires déjà ds sang
Extrinsèque : - longue, à cause trauma
