Pharmacocinétique descriptive Flashcards
Qu’es ce que la pharmacocinétique ?
Etude qualitative et quantitative du devenir d’un médoc depuis son site d’administration jusqu’à son élimination complète.
Qu’es ce qui est étudié par la PK ,
- l’évolution au cours du temps des C° d’un médoc dans l’organisme
- les processus physiologique impliqués
- les situations qui peuvent modifier ses C° et son effet
Quels est l’objectif clinique de la PK ?
Permet de déterminer les modalité d’administration d’un médoc donné pour un patient donné => approche rationnelle de la thérapeutique.
Quelles sont les généralités à propos du processus ADME ?
- ne sont pas tous impliqués pour un médoc donné
- s’entrecroisent pour définir le profil PK
- nécessitent le franchissement des barrière physiologique
- l’étape A dépend surtout des propriétés du médoc, de sa forme galénique et de sa VA
Quelles sont les 2 manière de traverser une mb biologique ?
- directement => diff passive.
- indirectement via des transporteur => diff facilité et transport actif.
Quelles sont les 3 distinctions que l’on peut faire sur les médocs ?
- toujours ionisé quel que soit le PH => pas diff passive.
- non ionisés quel que soit le PH => diffusent facilement.
- ionisation dépend du PH, seule la forme non ionisée pourra diffuser.
Quels sont les médocs qui traversent le mieux les mb ?
- liposoluble
- sous forme libre
- non ionisés
- de faible PM
Quelles sont les caractéristiques de la diffusion passive ?
- type de transfert le plus courant
- se fait dans le sens du gradient
- il est : non spécifique, non saturable, non compétitif, consomme pas d’énergie
Comment diffuse un médoc acide faible a travers les mb ?
- à PH basique => ionisation +++, passage limité
- à PH acide => fraction non ionisée +++, passage majoré
Comment se diffuse un médoc à base faible à travers les mb ?
- à PH basique => passage trans mb important
- à PH acide => passage trans mb faible
Comment varie la diffusion et selon quelle loi ?
- par la loi de Fick
- la vitesse de transfert varie en fonction de :
. du grad de C°
. de la surface
. de l’épaisseur
. du coefficient de partage K
. coef de diffusion D
Qu’es ce que la diffusion facilitée ?
- se fait sans consommation d’énergie et dans le sens du grad de C°.
- médicament ayant une structure proche de celle de substance endogène
Qu’es ce que le transport actif ?
- nécessite une dépense d’énergie
- peut se faire dans le sens inverse du grad de C°
- concerne les ions et un certains nombre de médoc
Où sont localisé les transporteurs de la diffusion indirecte ?
- entérocyte
- hépatocytes
- tubule rénaux
- barrière physio : BHT, BHE et placenta
Décrire l’activité des transporteurs ?
- très souvent génétiquement déterminée
- parfois augmentée => induite
- parfois diminuée => inhibée
Quels sont les 2 types de transporteurs ?
- d’efflux = transporteur ABC
- d’influx = transporteur SLC
Quelles sont les caractéristiques des transporteur d’efflux ?
- il y a : P- gp et BCPR
- limitent la pénétration de certains méd à travers l’épithélium digestif. Interaction médicamenteuse.
Quelles sont les différents types de récepteurs d’infflux ?
- trans d’anion organique : OATs, OATPs
- trans d’anion inorganique : OCTs et OCTNs
Que se passe t’il en cas d’inhibition des récepteurs P-gp et BCPR ?
- aug du passage intestinal
- aug C° plasmatique et de la biodisponibilité
- aug de sa toxicité
Qu’es ce que l’absorption ?
Ensemble des phénomènes permettant au PA de passer sous la forme dissoute de son site d’admin à la circulation générale.
Quelles sont les 2 étapes de l’absorption ?
- absorption digestive à proprement parler
- effet de 1er passage intestinal et hépatique
- ces 2 phases sont caractérisé par la biodisponibilité.
Quelles sont les propriété du médoc qui influent sur l’absorption ?
- propriété physico chimique du PA
- forme galénique
Quelles sont les propriétés liés au patient qui influent sur l’absorption ?
- PH gastrique
- vitesse de la vidange gastrique et mobilité intestinale
- débit sanguin
- état physiopathologique
- alimentation
- polymorphisme génétique
- médicaments associés
Quelles sont les caractéristiques du premier passage ?
- métabolisation pré systémique = EPP
- biotransformation = baisse de la quantité de PA absorbée
- conséquence : diminution de la C° circulante en PA, dim efficacité, ou aug efficacité en fonction des métabolite prod, aug de la toxicité si métabolique toxique
Quels sont les principaux facteurs qui influence l’EPP hépatique et intestinal ?
- métabolisme entérocytaire et hépatique
- transporteur
- polymorphisme génétique
- interaction médicamenteuse
- certains état pathologique
Quelles sont les VA qui évitent l’EPP hépatique ?
- non parentérale : nasale, inhalée, sublinguale, transdermique
- parentérales : IV, SC, IM
Qu’es ce que la biodisponibilité ?
- quantité de PA qui atteint sous forme inchangée la circulation systémique
- caractérise : un médoc, sa VA et le patient
Quelles sont les généralités à propos de la distribution d’un médoc dans l’organisme ?
- PA est transporté dans le sang vers les différents tissus
- se fait en 2 étapes : phase plasmatique et phase tissulaire
Quelles sont les caractéristiques de la distribution plasmatique ?
- un PA dans le sang est sous forme lié ou non lié aux protéines plasmatique.
- liaison est variable en fonction des médoc : liposoluble fort taux de liaison et hydrosoluble très bas.
Quelles sont les caractéristiques de la fixation protéique ?
- liaison aux prot plasmatique, équilibre réversible entre forme lié et forme libre
- taux de fixation aux prot est variable
- seule la forme libre est diffusible et éliminable
Quelles sont les protéines plasmatique impliqués dans la fixation ?
- albumine 50 à 68% des protéine du plasma
- alpha 1 glycoprotéine acide
- lipoprotéine
- gamma globuline
Comment caractériser la liaison aux protéines plasmatique ?
- rapide
- réversible
- +/- spécifique
- parfois saturable
Comment caractériser le liaison des acides faibles dans le plasma ?
- rapide
- réversible
- nombre de fixation faible
- saturation possible
- interaction méd possible
Comment caractériser la liaison des bases faibles dans le plasma ?
- protéine : nombreuses
- affinité faibles
- nombre de site de fixation élevée
- saturation rare
- interaction méd rare
Quelles sont les caractéristiques de la diffusion tissulaire ?
- processus de répartition du PA ds les tissus.
- nécessite le passage des mb biologique.
- seule la forme libre peut se diffuser.
- diffusion tissulaire est d’autant plus rapide ds les organes bien perfusés.
Quelles sont les facteurs qui influent sur la distribution tissulaire ?
- caractéristiques physico chimique du PA
- irrigation des organes
- affinité pour certaines structures tissulaires
- barrière spécifique : BHT et BHE
- certains état physiologique
Qu’es ce que le volume de distribution ?
Caractérise la diffusion du PA dans l’organisme, c’est un paramètre PK
Quelles sont les généralités à propos du métabolisme des médocs ?
- favorise l’élimination des médocs liposolubles
- le médocs peut subir plusieurs biotransformation
- ce n’est pas une étapes PK indispensable
- se fait surtout au niveau du foie
- il existe 2 processus de métabolisation : phase I et II
Quelles sont les caractéristiques des réactions enzymatique de phase I et II ?
- elles sont spécifique et durable
- elles sont une activité : peut être déterminée , modifiés ou induite
Quelles sont les chiffres à propos de la métabolisation ?
- 75% des médoc sont métabolisés
- 50% par les P450
- 50% de ceux métabolisé par la P450 le sont aussi par la CYP3A
Quelles sont les caractéristiques des réactions de phase I ?
- modifie un groupement fonctionnel
- essentiellement des oxydation catalysée par les mono oxygénase, les P450
- oxydation = grpmt plus polaire => caractère hydrosoluble => élimination facilité par rein et foie.
- peuvent être conjugué avec une phase II
Quelles sont les caractéristiques des CYP P450 ?
- nombreux iso enzyme
- classé par famille, sous famille, variant allélique…
- les grandes diff d’activité des P450 est due à l’origine génétique et l’inhibition ou l’induction enzymatique
Quelles sont les conséquence du polymorphisme génétique de la P450 ?
- conséquence clinique variable : en fonction de l’activités et de la toxicité des métabolites
- ex : CYP 2C19 => ML, MR, MUR
Quelles sont les inductions et les inhibitions des CYP ?
- sont induit ou inhibé par de nombreuses substances différentes => interaction méd ++
- les substances inductrices et inhibitrice ne sont pas des médocs
- certains médoc sont métabolisé par diff iso enzyme des CYP => augmentation de la chance d’interaction
Quelles sont les caractéristiques de l’induction enzymatique ?
- médoc inducteur : aug la synthèse d’enzyme responsable du métabolisme
- diminution des C° plasmatique du produit parent
- perte d’efficacité si métabolite inactif
- cq grave ou inattendue
Quels sont les principaux inducteur enzymatique ?
- anti épileptique : phénobarbital, carbamazépine et phénytoïne
- anti infectieux : rifampicine ( inducteur le + puissant ) et éfavirenz
- autres : millepertuis, tabac, alcool
Comment caractériser l’induction enzymatique ?
- pas d’effet immédiat
- saturable
- d’intensité variable d’un sujet à l’autre
- réversible à l’arrêt du ttt
Quelles sont les caractéristiques de l’inhibition enzymatique ?
- médoc : dim le métabolisme du 2nd médoc
- effet compétitif entre 2 médoc métabolisé par le même CYP
- effet très rapide
Quelles sont les cq de l’inhibition enzymatique ?
- augmentation de C° plasmatique du méd parent
- augmentation possible de l’effet
- majoration de la toxicité si zone thérapeutique étroite
- effet parfois recherché
- cq peuvent être grave
Quels sont les principaux inhibiteur enzymatique du CYP3A ?
- amiodarone, diltiazem et vérapamil
- antifongique azolés
- certains antibiotique
- certain antirétroviraux : ritonavir le plus puissant
- autres : jus de pamplemousse
Qu’es ce que les réactions de phase II ?
- dite de conjugaison : fixation du PA ou métabolite à une mol endogène polaire.
- but : rendre les mol + hydrosoluble et donc éliminable + facilement.
Quelles sont les différentes réactions de conjugaison possible ?
- acide beta glucuronique => glucuronoconjugaison cat par UPD glucoronyl transférase.
- glycine
- sulfate
- autres
Quelles sont les généralités à propos de la phase d’élimination ?
- étape clé de la PK
- élimination concerne : les médoc inchangé ou les métabolites
- 3 voies d’élimination : hépatique, rénale et biliaire + quelque voies accessoires
Comment le foie participe t’il à l’élimination d’un médoc ?
- par la métabolisation : médoc métabolisé est + hydrosoluble
- par le ss biliaire
Quelles sont les caractéristiques du système biliaire ?
- phénomène actif impliquant des transporteur mb actif
- concerne les grosse molécule non excrétés par le rein et pour les molécule non hydrosoluble
Qu’es ce que le cycle entéro-hépatique ?
Après une administration orale certains médoc sont conjugué au niveau hépatique puis éliminé par voie biliaire, 2 possibilité :
- élimination fécale
- ou dé conjugaison par les enzyme => libération de la mol libre
Quelles sont les généralité à propos de l’élimination rénale ?
- voie principale de l’élimination des médoc
- éliminations de métabolite ou du médoc complet
- élimination par 2 phénomènes : filtration glomérulaire régulé par la réabsorption tubulaire
Quelles sont les caractéristiques de la filtration glomérulaire ?
- obligatoire pour les mol à petit PM
- seule les grosses mol ne passent pas
- c’est un phénomène passif qui ne dépend que des dif de pression
- Qmax de filtration = 120ml/min
- IR sévère : clairance créatinine < 30ml/min
Quelles sont les caractéristiques de la réabsorption tubulaire ?
- non obligatoire pour un médoc
- retour dans la circulation sanguine
- processus sensible au PH urinaire car seul al fraction ionisée peut être réabsorbés
Quels sont les 2 types de procédés utilisé lors de la réabsorption tubulaire ?
- soit par transport actif : concerne peu de médoc ou certaines substance endogène
- diffusion passive : concerne un grand nombre de médoc, concerne la forme neutre => sensible au PH urinaire.
Que se passe t’il en cas de surdosage ou d’intoxication ?
- médoc acides : alcalinisation des urines => empêche le produit d’être réabsorbé car ionisé => aug sont élimination
- médoc basique : acidification des urines => dim la réabsorption => aug l’élimination urinaire
Quelles sont les caractéristiques de la sécrétion tubaire ?
- processus d’élimination non obligatoire pour un médoc
- permet d’augmenter l’excrétion de la substance
- phénomène actif via des transporteurs => possibilité d’interaction +++
Quels sont les transporteurs qui influencent la pénétration dans le tubule rénal ?
Du sang vers le rein :
- OCT2
- OAT1
- OAT3 ++
Quels sont les facteurs qui influencent la sortie du tubule rénal ?
Du rein vers le sang
- P-gp
- BCPR +++
Quels sont les paramètre PK de l’élimination ?
- clairance totale : évalue la capacité de l’organisme à éliminer un médoc
- 1/2 vie d’élimination : évalue la vitesse de l’élimination d’un médoc
