Pharmaco - Cours 3 Flashcards
Qu’est-ce qu’un médiateur endogène?
- molécule, composé chimique, synthétisé par les cellules du corps humain, qui cible et permet à un récepteur d’engager une réponse
- le médiateur intervient comme molécule de signal
- plusieurs voies de communication cellulaire sont médiées soit directement en intercellulaire, soit indirectement via des messagers chimiques
- assurent les interactions entre divers types cellulaires de l’organisme pour une bonne harmonie de ses diverses fonctions
- régulent les propriétés caractéristiques de chaque type cellulaire
Quelles sont les modalités d’action des médiateurs endogènes?
- paracrine (ex: macrophage)
- synaptique (neurones et neurotransmetteurs)
- endocrine (hormones, passe par le sang)
Donner des exemples de médiateur endogène
- neuromédiateurs et neurotransmetteurs
- hormones
- autacoïde ou hormones locales
Qui sécrète les neuromédiateurs et neurotransmetteurs?
sécrétés par terminaisons nerveuses dans une fente synaptique écrite ou une jonction neuro-effectrice, puis recapturé ou dégradé
ex: NA, acétylcholine, GABA
Qui sécrète les hormones?
- sécrétés par des cellules endocrines, véhiculées par le sang ou la lymphe et agissant sur des récepteurs spécifiques distants de leur site de production
ex: adrénaline, corticostéroïdes
Qui sécrète les autacoïdes (hormones locales)?
sécrétées par des cellules non neuronales et agissant sur des cellules proches
ex: prostanoïdes (prostaglandines, thromboxane), NO, histamine
Qu’est-ce qu’un agent pharmacologique?
- substance produisant une modification des fonctions biologiques de l’organisme vivant
- médicaments: L-DOPA
- drogues: opioïdes, cocaïne
- produits de santé naturels: caféine ,échinacée
- agents biologiques: anticorps monoclonaux
- poisons: gaz de combat
Quels sont les 2 types de récepteurs?
- agoniste: direct (ouverture/fermeture canal ionique) ou par mécanismes de transduction
- antagoniste: pas d’effet
Quels sont les 2 types de canaux ioniques?
- bloqueurs
- modulateurs (augmentation ou diminution de la probabilité d’ouverture)
Quels sont les types de transporteurs et pompes ioniques?
- transporteur normal
- inhibiteur (bloque le transporteur)
Quelles sont les 3 types d’enzymes?
- inhibiteur
- faux substrat (métabolite anormal produit)
- prodrogue (drogue active produite)
Qu’est-ce qu’un ligand?
- tous les composés capables de se lier au récepteur d’un médiateur ou à toutes macromolécules (protéines) de l’organisme, sans préjuger des conséquences de cette liaison
- par définition, tout médicament est un ligand de sa cible moléculaire
- à un ligand donné peut correspondre plusieurs récepteurs ou cibles
- si le site de liaison d’un médicament n’appartient pas au récepteur d’un médiateur, les termes agoniste et antagoniste ne devraient pas être utilisés
Est-ce qu’un ligand présente une affinité égale pour tous les tissus?
non, un ligand qui agit intensément sur un tissu, peut ne présenter qu’un effet faible ou nul sur un autre tissu
- le même ligand peut exercer des effets différents sur divers tissus
Que signifie l’effet max dans l’expérience ou on donne une dose d’histamine, un médiateur bronchoconstricteur, à un cobaye?
c’est la contraction maximale du muscle lisse des voies respiratoires que l’on peut obtenir en ajoutant de l’histamine
la courbe de contraction est logarythmique
Que signifie CE50?
La concentration de médicament nécessaire pour avoir un effet à 50% de l’effet maximal
Que sont A et R? La réaction entre les deux est-elle réversible?
A: agoniste
R: récepteur
réaction réversible
Que signifient k1 et k-1?
k1: constante cinétique d’association
k-1: constante cinétique de dissociation
Que signifie Ka? et Kd
Ka: constante d’association à l’équilibre: Ka = k1/k-1
Kd: constante de dissociation à l’équilibre: Kd = k-1/k1
Qu’implique la loi d’action de masse?
l’augmentation de concentration d’agoniste produit une augmentation de la liaison aux récepteurs, c’est-à-dire augmente le nb de récepteurs occupés [ A-R ]
à l’inverse, la baisse de [ A ] favorise le détachement de l’agoniste récepteur
Qu’Est-ce que l’activité intrinsèque?
mesure de la capacité d’un agoniste donné de produire le changement de conformation de R (inactive) à R* (activée complètement ou partiellement)
Qu’est-ce qu’un agoniste complet?
- αa = 1
- stabilise le récepteur dans sa configuration active R*
- effet maximal de l’agoniste est élevé compte tenu du maximum que le tissu peut générer (récepteurs exprimés, signalisation)
Qu’est-ce qu’un agoniste partiel?
- 0 < αa < 1
- stabilisation incomplète de la configuration active du récepteur
- effet maximal limité par rapport aux capacités du tissu (récepteurs, signalisations)
- agit comme antagoniste en présence d’un agoniste complet
Qu’est-ce qu’un antagoniste neutre ou pur?
- n’existe pas dans la vraie vie
- αa = 0
- activité intrinsèque nulle
- occupe le récepteur sans induire de transition vers la configuration active
- aucun effet par lui-même
- antagoniste parce qu’il prend la place au site de liaison d’un agoniste complet ou partiel
Qu’Est-ce qu’un agoniste inverse?
- prérequis: récepteur peut effectuer une transition spontanée de R à R* en l’absence de stimulation par l’agoniste
- un tel récepteur présente une activité constitutive
- l’agoniste inverse diminue l’activité basale/constitutive, stabilise le récepteur dans sa configuration R
- agit comme antagoniste en présence d’un agoniste complet
Quelle est la structure classique d’un agoniste? et son activité intrinsèque?
- structure 3D très proche de celle du médiateur et se lie au même site de liaison que ce dernier
- activité intrinsèque: 0 et 1
Ou se lie un antagoniste compétitif? Quelle est son activité intrinsèque?
- peut se lier au même site que le médiateur sans entraîner de réponse cellulaire
- activité intrinsèque = 0
Ou se lie un antagoniste non compétitif?
- si le ligand se lie à un autre site du récepteur que le site de liaison du médiateur, ceci peut avoir pour conséquence une diminution de l’affinité du récepteur pour le médiateur
- activité intrinsèque = 0
Quelle conséquence entraîne un agoniste inverse? Et quelle est son activité intrinsèque?
- un ligand peut entraîner une réponse opposés à celle du médiateur
- activité intrinsèque = 0 et -1
Que fait un inhibiteur?
- diminue la vitesse d’une réaction catalysée par une enzyme
- empêche la fixation du substrat sur le site actif ou provoque une déformation de l’enzyme qui rend celle-ci inactive
Qu’est-ce que la sélectivité?
- aucun médicament n’Est spécifique d’une cible biologique: il suffit d’augmenter la dose pour observer d’autres effets qui peuvent être toxiques
- c’est la concurrence de liaison entre un médicament et différentes cibles
Qu’est-ce que l’affinité?
puissance d’interaction physico-chimique entre médicament et sa cible moléculaire
- dépend de la structure chimique de chacun des partenaires permettant l’établissement de la liaison
Qu’Est-ce que l’activité?
se mesure par la réponse globale de la cible moléculaire
Qu’est-ce que l’efficacité?
- relation entre occupation d’un récepteur et aptitude à initier une réponse au niveau moléculaire, cellulaire, tissulaire ou du système
Donner des exemples d’opioïde et s’ils sont agonistes ou antagonistes
- fentanyl: agoniste complet
- méthadone: agoniste complet, 1/2T + longue que morphine
- morphine: agoniste complet
- oxycodone: agoniste complet, 2x plus puissant que morphine
- codéine: opioïde naturel
- buprénorphine: agoniste opioïde partiel
Quels sont les effets indésirables des opioïdes?
- dépression du SNC, constipation
- dépendance
Quel est le mécanisme des opioïdes?
- couplé à protéine G, l’unité alpha se détache et va inhiber adénylate cyclase (qui produit l’AMPc)
- moins d’AMPc donc diminution de PKA
- PKA inhibe les canaux calciques et sodiques
- les sous-unités bêta et gamma inactivent les canaux calciques
= moins de sensation de douleur
Comment peut-on désensibiliser les récepteurs membranaires couplés aux protéines G?
- stimulation soutenue des récepteurs active les kinases des récepteurs couplés aux protéines G et les kinases seconds messagers (PK) qui phosphorylent les AA présents du côté cytoplasmique des récepteurs
- les protéines bêta-arrestines sont recrutées au niveau des récepteurs phosphorylés pour assurer la désensibilisation
= découplage entre récepteur et voie de signalisation, internalisation du récepteur par lysosomes et dégradation protéolytique (= régulation à la baisse des récepteurs exprimés à la surface membranaire)
Expliquer les highs et low de l’héroïne
- elle a une courte 1/2 vie, donc on en prend pour atteindre rapidement des niveaux élevés dans le sang
- après chaque prise, les concentrations plasmatiques effleurent les niveaux d’une intoxication grave, et retombent rapidement au niveau du syndrome de sevrage
Quel est l’Avantage d’un opioïde de demi-vie longue comme la méthadone?
maintient les concentrations plasmatiques dans une zone sécuritaire et de bien-être satisfaisant: on évite le craving et le sevrage
Quels opioïdes sont plus puissants que la morphine?
- fentanyl
- méthadone
Comparer la buprénorphine à la morphine concernant la puissance
- buprénorphine 25x plus puissant que morphine, c’est un agoniste partiel, donc son activité plafonne (vs la morphine)
Qu’est-ce que la naloxone?
- antagoniste neutre pour tous les récepteurs opioïdes
- faible biodisponibilité par voie orale (dégradée par le foie) et très faible sublinguale
- administrée intramusculaire
Pourquoi combiner la naloxone et buprénorphine?
la naloxone élimine le potentiel d’abus de la buprénorphine
Quelles sont les 4 familles de récepteurs ?
- couplés à une protéine G, utilise des voies de signalisation intracellulaire
- canaux ioniques activés par des ligands: passage d’ion induit plusieurs effets
- récepteurs à activité enzymatique: enzymes membranaires qui stimulent des cascades de signalisation intracellulaire
- récepteurs nucléaires: dans le noyau pour contrôler transcription des gènes qui mènent aux effets biologiques
Comment fonctionne la protéine G?
- sa sous-unité alpha active l’adénylate cyclase
- AC transforme ATP en AMPc sur un de ses 2 sites catalytiques
- l’amplification de AMPc active PKA
- PKA entraîne différentes réponse dépendamment du tissu cible
Que sont les récepteurs membranaire à activité tyrosine kinase?
- habituellement 1 passage transmembranaire et dont l’Extrémité possède une activité tyrosine kinase (phosphoryle d’autres intermédiaires)
- déclenche des voies de signalisation stimulant la croissance et la prolifération cellulaire
Que sont les récepteurs de l’insuline?
- de type tyrosine kinase
- déclenche une signalisation semblable à EGFR et des voies de signalisation stimulant le transport de GLUT-4 dans les cellules musculaires
Qu’est-ce que EGFR?
- aussi appelé HER1
- sur-activé par les récepteurs tyrosine kinase dans le cancer du poumon
Décrire le récepteur à canal ionique de l’acétylcholine nicotinique
- pentamère dans ganglions autonomiques et jonction neuro-musculaire
- sa stimulation par neurotransmetteurs ACh entraîne une dépolarisation de la membrane post-synaptique et une excitation
- perméable au Na2+ et au K+
Décrire le récepteur à canal ionique GABA de type A
- pentamère
- partout dans le cerveau et la moelle épinière
- stimulé par GABA, le grand neurotransmetteur inhibiteur du SNC
- sa stimulation entraîne une entrée d’ions Cl, une hyperpolarisation membranaire et une diminution de l’Excitabilité neuronale
- cible des benzo
- perméable au Cl-
Quel est l’impact du récepteurs mu lié aux opioïdes concernant l’effet analgésique, la dépression respiratoire, la constriction pupillaire, la motilité gastro-intestinale, l’euphorie, la dysphorie, la sédation et la dépendance physique?
Effets positifs pour tout, sauf la dysphorie
