Pharmaco - Cours 3 Flashcards
1
Q
Qu’est-ce qu’un médiateur endogène?
A
- molécule, composé chimique, synthétisé par les cellules du corps humain, qui cible et permet à un récepteur d’engager une réponse
- le médiateur intervient comme molécule de signal
- plusieurs voies de communication cellulaire sont médiées soit directement en intercellulaire, soit indirectement via des messagers chimiques
- assurent les interactions entre divers types cellulaires de l’organisme pour une bonne harmonie de ses diverses fonctions
- régulent les propriétés caractéristiques de chaque type cellulaire
2
Q
Quelles sont les modalités d’action des médiateurs endogènes?
A
- paracrine (ex: macrophage)
- synaptique (neurones et neurotransmetteurs)
- endocrine (hormones, passe par le sang)
3
Q
Donner des exemples de médiateur endogène
A
- neuromédiateurs et neurotransmetteurs
- hormones
- autacoïde ou hormones locales
4
Q
Qui sécrète les neuromédiateurs et neurotransmetteurs?
A
sécrétés par terminaisons nerveuses dans une fente synaptique écrite ou une jonction neuro-effectrice, puis recapturé ou dégradé
ex: NA, acétylcholine, GABA
5
Q
Qui sécrète les hormones?
A
- sécrétés par des cellules endocrines, véhiculées par le sang ou la lymphe et agissant sur des récepteurs spécifiques distants de leur site de production
ex: adrénaline, corticostéroïdes
6
Q
Qui sécrète les autacoïdes (hormones locales)?
A
sécrétées par des cellules non neuronales et agissant sur des cellules proches
ex: prostanoïdes (prostaglandines, thromboxane), NO, histamine
7
Q
Qu’est-ce qu’un agent pharmacologique?
A
- substance produisant une modification des fonctions biologiques de l’organisme vivant
- médicaments: L-DOPA
- drogues: opioïdes, cocaïne
- produits de santé naturels: caféine ,échinacée
- agents biologiques: anticorps monoclonaux
- poisons: gaz de combat
8
Q
Quels sont les 2 types de récepteurs?
A
- agoniste: direct (ouverture/fermeture canal ionique) ou par mécanismes de transduction
- antagoniste: pas d’effet
9
Q
Quels sont les 2 types de canaux ioniques?
A
- bloqueurs
- modulateurs (augmentation ou diminution de la probabilité d’ouverture)
10
Q
Quels sont les types de transporteurs et pompes ioniques?
A
- transporteur normal
- inhibiteur (bloque le transporteur)
11
Q
Quelles sont les 3 types d’enzymes?
A
- inhibiteur
- faux substrat (métabolite anormal produit)
- prodrogue (drogue active produite)
12
Q
Qu’est-ce qu’un ligand?
A
- tous les composés capables de se lier au récepteur d’un médiateur ou à toutes macromolécules (protéines) de l’organisme, sans préjuger des conséquences de cette liaison
- par définition, tout médicament est un ligand de sa cible moléculaire
- à un ligand donné peut correspondre plusieurs récepteurs ou cibles
- si le site de liaison d’un médicament n’appartient pas au récepteur d’un médiateur, les termes agoniste et antagoniste ne devraient pas être utilisés
13
Q
Est-ce qu’un ligand présente une affinité égale pour tous les tissus?
A
non, un ligand qui agit intensément sur un tissu, peut ne présenter qu’un effet faible ou nul sur un autre tissu
- le même ligand peut exercer des effets différents sur divers tissus
14
Q
Que signifie l’effet max dans l’expérience ou on donne une dose d’histamine, un médiateur bronchoconstricteur, à un cobaye?
A
c’est la contraction maximale du muscle lisse des voies respiratoires que l’on peut obtenir en ajoutant de l’histamine
la courbe de contraction est logarythmique
15
Q
Que signifie CE50?
A
La concentration de médicament nécessaire pour avoir un effet à 50% de l’effet maximal
16
Q
Que sont A et R? La réaction entre les deux est-elle réversible?
A
A: agoniste
R: récepteur
réaction réversible
17
Q
Que signifient k1 et k-1?
A
k1: constante cinétique d’association
k-1: constante cinétique de dissociation
18
Q
Que signifie Ka? et Kd
A
Ka: constante d’association à l’équilibre: Ka = k1/k-1
Kd: constante de dissociation à l’équilibre: Kd = k-1/k1
19
Q
Qu’implique la loi d’action de masse?
A
l’augmentation de concentration d’agoniste produit une augmentation de la liaison aux récepteurs, c’est-à-dire augmente le nb de récepteurs occupés [ A-R ]
à l’inverse, la baisse de [ A ] favorise le détachement de l’agoniste récepteur
20
Q
Qu’Est-ce que l’activité intrinsèque?
A
mesure de la capacité d’un agoniste donné de produire le changement de conformation de R (inactive) à R* (activée complètement ou partiellement)
21
Q
Qu’est-ce qu’un agoniste complet?
A
- αa = 1
- stabilise le récepteur dans sa configuration active R*
- effet maximal de l’agoniste est élevé compte tenu du maximum que le tissu peut générer (récepteurs exprimés, signalisation)
22
Q
Qu’est-ce qu’un agoniste partiel?
A
- 0 < αa < 1
- stabilisation incomplète de la configuration active du récepteur
- effet maximal limité par rapport aux capacités du tissu (récepteurs, signalisations)
- agit comme antagoniste en présence d’un agoniste complet
23
Q
Qu’est-ce qu’un antagoniste neutre ou pur?
A
- n’existe pas dans la vraie vie
- αa = 0
- activité intrinsèque nulle
- occupe le récepteur sans induire de transition vers la configuration active
- aucun effet par lui-même
- antagoniste parce qu’il prend la place au site de liaison d’un agoniste complet ou partiel
24
Q
Qu’Est-ce qu’un agoniste inverse?
A
- prérequis: récepteur peut effectuer une transition spontanée de R à R* en l’absence de stimulation par l’agoniste
- un tel récepteur présente une activité constitutive
- l’agoniste inverse diminue l’activité basale/constitutive, stabilise le récepteur dans sa configuration R
- agit comme antagoniste en présence d’un agoniste complet
25
Quelle est la structure classique d'un agoniste? et son activité intrinsèque?
- structure 3D très proche de celle du médiateur et se lie au même site de liaison que ce dernier
- activité intrinsèque: 0 et 1
26
Ou se lie un antagoniste compétitif? Quelle est son activité intrinsèque?
- peut se lier au même site que le médiateur sans entraîner de réponse cellulaire
- activité intrinsèque = 0
27
Ou se lie un antagoniste non compétitif?
- si le ligand se lie à un autre site du récepteur que le site de liaison du médiateur, ceci peut avoir pour conséquence une diminution de l'affinité du récepteur pour le médiateur
- activité intrinsèque = 0
28
Quelle conséquence entraîne un agoniste inverse? Et quelle est son activité intrinsèque?
- un ligand peut entraîner une réponse opposés à celle du médiateur
- activité intrinsèque = 0 et -1
29
Que fait un inhibiteur?
- diminue la vitesse d'une réaction catalysée par une enzyme
- empêche la fixation du substrat sur le site actif ou provoque une déformation de l'enzyme qui rend celle-ci inactive
30
Qu'est-ce que la sélectivité?
- aucun médicament n'Est spécifique d'une cible biologique: il suffit d'augmenter la dose pour observer d'autres effets qui peuvent être toxiques
- c'est la concurrence de liaison entre un médicament et différentes cibles
31
Qu'est-ce que l'affinité?
puissance d'interaction physico-chimique entre médicament et sa cible moléculaire
- dépend de la structure chimique de chacun des partenaires permettant l'établissement de la liaison
32
Qu'Est-ce que l'activité?
se mesure par la réponse globale de la cible moléculaire
33
Qu'est-ce que l'efficacité?
- relation entre occupation d'un récepteur et aptitude à initier une réponse au niveau moléculaire, cellulaire, tissulaire ou du système
34
Donner des exemples d'opioïde et s'ils sont agonistes ou antagonistes
- fentanyl: agoniste complet
- méthadone: agoniste complet, 1/2T + longue que morphine
- morphine: agoniste complet
- oxycodone: agoniste complet, 2x plus puissant que morphine
- codéine: opioïde naturel
- buprénorphine: agoniste opioïde partiel
35
Quels sont les effets indésirables des opioïdes?
- dépression du SNC, constipation
- dépendance
36
Quel est le mécanisme des opioïdes?
- couplé à protéine G, l'unité alpha se détache et va inhiber adénylate cyclase (qui produit l'AMPc)
- moins d'AMPc donc diminution de PKA
- PKA inhibe les canaux calciques et sodiques
- les sous-unités bêta et gamma inactivent les canaux calciques
= moins de sensation de douleur
37
Comment peut-on désensibiliser les récepteurs membranaires couplés aux protéines G?
- stimulation soutenue des récepteurs active les kinases des récepteurs couplés aux protéines G et les kinases seconds messagers (PK) qui phosphorylent les AA présents du côté cytoplasmique des récepteurs
- les protéines bêta-arrestines sont recrutées au niveau des récepteurs phosphorylés pour assurer la désensibilisation
= découplage entre récepteur et voie de signalisation, internalisation du récepteur par lysosomes et dégradation protéolytique (= régulation à la baisse des récepteurs exprimés à la surface membranaire)
38
Expliquer les highs et low de l'héroïne
- elle a une courte 1/2 vie, donc on en prend pour atteindre rapidement des niveaux élevés dans le sang
- après chaque prise, les concentrations plasmatiques effleurent les niveaux d'une intoxication grave, et retombent rapidement au niveau du syndrome de sevrage
39
Quel est l'Avantage d'un opioïde de demi-vie longue comme la méthadone?
maintient les concentrations plasmatiques dans une zone sécuritaire et de bien-être satisfaisant: on évite le craving et le sevrage
40
Quels opioïdes sont plus puissants que la morphine?
- fentanyl
- méthadone
41
Comparer la buprénorphine à la morphine concernant la puissance
- buprénorphine 25x plus puissant que morphine, c'est un agoniste partiel, donc son activité plafonne (vs la morphine)
42
Qu'est-ce que la naloxone?
- antagoniste neutre pour tous les récepteurs opioïdes
- faible biodisponibilité par voie orale (dégradée par le foie) et très faible sublinguale
- administrée intramusculaire
43
Pourquoi combiner la naloxone et buprénorphine?
la naloxone élimine le potentiel d'abus de la buprénorphine
44
Quelles sont les 4 familles de récepteurs ?
1. couplés à une protéine G, utilise des voies de signalisation intracellulaire
2. canaux ioniques activés par des ligands: passage d'ion induit plusieurs effets
3. récepteurs à activité enzymatique: enzymes membranaires qui stimulent des cascades de signalisation intracellulaire
4. récepteurs nucléaires: dans le noyau pour contrôler transcription des gènes qui mènent aux effets biologiques
45
Comment fonctionne la protéine G?
- sa sous-unité alpha active l'adénylate cyclase
- AC transforme ATP en AMPc sur un de ses 2 sites catalytiques
- l'amplification de AMPc active PKA
- PKA entraîne différentes réponse dépendamment du tissu cible
46
Que sont les récepteurs membranaire à activité tyrosine kinase?
- habituellement 1 passage transmembranaire et dont l'Extrémité possède une activité tyrosine kinase (phosphoryle d'autres intermédiaires)
- déclenche des voies de signalisation stimulant la croissance et la prolifération cellulaire
47
Que sont les récepteurs de l'insuline?
- de type tyrosine kinase
- déclenche une signalisation semblable à EGFR et des voies de signalisation stimulant le transport de GLUT-4 dans les cellules musculaires
48
Qu'est-ce que EGFR?
- aussi appelé HER1
- sur-activé par les récepteurs tyrosine kinase dans le cancer du poumon
49
Décrire le récepteur à canal ionique de l'acétylcholine nicotinique
- pentamère dans ganglions autonomiques et jonction neuro-musculaire
- sa stimulation par neurotransmetteurs ACh entraîne une dépolarisation de la membrane post-synaptique et une excitation
- perméable au Na2+ et au K+
50
Décrire le récepteur à canal ionique GABA de type A
- pentamère
- partout dans le cerveau et la moelle épinière
- stimulé par GABA, le grand neurotransmetteur inhibiteur du SNC
- sa stimulation entraîne une entrée d'ions Cl, une hyperpolarisation membranaire et une diminution de l'Excitabilité neuronale
- cible des benzo
- perméable au Cl-
51
Quel est l’impact du récepteurs mu lié aux opioïdes concernant l’effet analgésique, la dépression respiratoire, la constriction pupillaire, la motilité gastro-intestinale, l’euphorie, la dysphorie, la sédation et la dépendance physique?
Effets positifs pour tout, sauf la dysphorie
