Pharmaco 3: Antibactériens Flashcards
1
Q
Que sont les cibles des anti-infectieux ou antibiotiques?
A
Leurs cibles sont les microorganismes (bactéries, fungi, parasites)
2
Q
Nomme les 4 classes pharmaceutiques des anti-infectieux?
A
- Antibactériens
- Antiviraux
- Antifongiques
- Antiparasitaires
3
Q
Quel est l’effet des antibiotiques?
A
Les antibiotiques interférent avec le cycle de vie du microorganisme (mécanisme d’action) en inhibition la réplication du microorganisme ou en causant la mort des microorganismes.
4
Q
Est-ce que les antibiotiques sont sélectifs.
A
Oui. La thérapie antibiotique a pour cible une protéine ou autre molécule microbienne distincte des molécules dont dépendent les mécanismes biologiques de l’hôte – c’est le principe de sélectivité.
5
Q
Nomme les 8 classes d’antibiotiques.
A
- Beta-lactamines
- Glycopeptides
- Aminoglycosides
- Antifolates
- Macrolides
- Fluoroquinolones
- Polymyxines
- Tétracyclines
6
Q
Que sont les 4 mécanismes d’action des antibiotiques?
A
- Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne
- Inhibition de la synthèse de la membrane cytoplasmique
- Inhibition de la synthèse d’acide nucléiques
- Inhibition de la synthèse de protéines
7
Q
Quelles classes d’antibiotiques inhibent la synthèse de la paroi bactérienne?
A
- Beta-lactamines
- Glycopeptides
8
Q
Quelle classe d’antibiotiques inhibent la synthèse de la membrane cytoplasmique (membrane cellulaire bactérienne)?
A
- Polymyxines
9
Q
Quelles classes d’antibiotiques inhibent la synthèse des acides nucléiques (ADN)?
A
- Rifampicine
- Quinolones
- Triméthoprim (TMP)
- Sulfamides (SMX)
10
Q
Quelles classes d’antibiotiques inhibent la synthèse protéique bactérienne?
A
- Tétracyclines
- Aminoglycosides
- Macrolides
- Lincosamides
11
Q
Nomme les 4 sous-classes de beta-lactames
A
- Pénicillines
- Céphalosporines
- Carbapénèmes
- Monobactames
12
Q
Nomme la sous-classe de glycopeptides.
A
Vancomycine
13
Q
Vrai ou Faux: Le peptidoglycan est constitué d’une partie glucidique et d’une partie peptidique
A
Vrai
14
Q
Décrit le mécanisme d’action des beta-lactames.
A
Les beta-lactames se fixent à la transpeptidase et l’inhibe
- Inhibe la synthèse de peptidoglycans
- Paroi cellulaire fragilisée, déstabilise osmotiquement la mb cellulaire
Effet bactéricide: Activation enzymes lytiques (autolysines)
Effet bactériostatique: Inhibe réplication bactérienne
15
Q
Qu’est la transpeptidase bactérienne?
A
La transpeptidase bactérienne est une enzyme bactérienne extracellulaire ancrée dans la membrane plasmique. Elle crée des liens entre les pentapeptides qui sont eux-mêmes liés au NAM (N-acétyl muramique).
16
Q
Qu’est-ce que les pénicillines couvrent?
A
De façon générale:
- Couvre très bien les cocci Gram +
- Couverture Gram – surtout avec amoxi-clav et piperacilline-tazobactam
- Bonne couverture anaérobe
17
Q
Quels deux types de pénicillines ne couvrent pas le S. aureus?
A
Pénicilline, aminopéniciline
18
Q
Qu’est-ce que les céphalosporines couvrent?
A
De façon générale:
- les 1ères générations couvrent mieux les Gram positifs
- les 3èmes générations couvrent mieux les Gram négatifs
19
Q
Qu’est-ce que les céphalosporines ne couvrent pas? (sauf?)
A
Ne couvrent PAS:
• L’entérocoque
• Les anaérobes (sauf cefoxitin)
• Staphylocoque résistant à la méthicilline (SARM) (sauf ceftobiprole et ceftaroline)
20
Q
Qu’est-ce que les carbapenemes couvrent?
A
De façon générale: spectre antibactérien très large
21
Q
Qu’est-ce que les carbapenemes ne couvrent pas?
A
Ne couvre PAS:
• Listeria (Bâtonnet Gram +)
• Entérocoque (sauf imipenem)
• Staphylocoque resistant à la méthicilline (SARM)
22
Q
Décrit le mécanisme d’action des vancomycine.
A
La vancomycine inhibe la transpeptidase en se liant aux deux acides aminés terminaux du pentapeptide (D-ala-D-ala).
- Inhibe la liaison entre les couches de Peptidoglycans
- Paroi cellulaire fragilisée, déstabilise osmotiquement la mb cellulaire
Effet bactéricide lent: Activation enzymes lytiques (autolysines) (effet diminue si inoculum aug.)
Effet bactériostatique: Inhibe réplication bactérienne
23
Q
Qu’est-ce que les vancomycine couvrent?
A
De façon générale: spectre antibactérien anti-Gram + incluant le Staphylocoque aureus résistant à la méthicilline (SARM)
24
Q
Qu’est-ce que les vancomycine ne couvrent pas?
A
Ne couvre PAS:
• Les Gram négatifs (cocci et bâtonnets)
• Listeria (Bâtonnet Gram +)
• Certains entérocoques (VRE)
25
Décrit le mécanisme d'action des polymixines.
1. La polymyxine se lie aux lipopoysaccharides de la membrane cellulaire externe
2. Elle défait les liens Ca2+ et Mg2+
3. Elle s’insert dans la membrane, augmente la perméabilité et induit la mort de la cellule bactérienne
26
Qu'est-ce que les polymyxines couvrent?
De façon générale: spectre antibactérien anti-Gram –
27
Qu'est-ce que les vancomycine ne couvrent pas?
Ne couvre pas:
• Gram (-)
• Listeria
• Certains entérocoques
28
Décrit le mécanisme d'action des daptomycines.
1. La daptomycine se lie à la membrane lipidique de la bactérie
2. La daptomycine change de conformation et forme des oligomères
3. Elle s’insert dans la membrane, crée des pores dans la membrane. Le K+ de la bactérie s’échappe, la membrane se dépolarise, entraine la mort de la bactérie
29
Qu'est-ce que les daptomycines couvrent?
De façon générale: spectre antibactérien anti-Gram + incluant le Staphylocoque aureus résistant à la méthicilline (SARM)
30
Qu'est-ce que les daptomycines ne couvrent pas?
Ne couvre PAS:
• Les Gram négatifs (cocci et bâtonnets)
• Listeria et le nocardia (Bâtonnet Gram +)
31
Comment est-ce que le daptomycines est inactivée?
Par le surfactant (alors ne peut pas traiter des pneumonies)
32
Décrit le mécanisme d'action des TMP-SMX.
TMP-SMX sont des anti-folates qui inhibent la synthèse de purines (adénine et guanine). Ce qui entraine l’inhibition de la synthèse d’ADN bactérien
Sulfamides ou sulfamethoxazole (SMX):
1) Empêche la phosphorylation et donc de l’activation de la dihydroptéridine
2) Inhibe la dihydroptéroate synthétase
Trimethoprime (TMP):
1) Inhibe la dihydrofolate réductase
33
Qu'est-ce que les TMP-SMX couvrent?
De façon générale: bonne couverture anti-staphylococcique (S. aureus incluant SASO et SARM, et autres Staph non aureus)
34
Qu'est-ce que les TMP-SMX ne couvrent pas?
Ne couvre PAS:
• Entérocoque
• Pseudomonas aeruginosa
• Les anaérobes
35
Décrit le mécanisme d'action des quinolones.
Les quinolones inhibent la girase et la topoisomérase, des enzymes impliquées dans la modulation du supercoiling requis pour la synthèse d’ADN bactérien. Elles résultent donc en l’inhibition de la synthèse d’ADN bactérien
1. Inhibe 2 topoisomérases bactériennes (DNA gyrase et Topoisomérase IV)
2. Se lie au complexe de clivage (complexe enzyme-ADN clivé)
36
Qu'est-ce que les quinolones couvrent?
De façon générale:
Ciprofloxacin couvre mieux les bactéries Gram négatifs;
Les quinolones respiratoires (levofloxacin et moxifloxacin) ont une meilleure couverture Gram + et des germes respiratoires.
37
Qu'est-ce que les quinolones ne couvrent pas?
Ne couvre PAS:
• le Staphylocoque résistant à la méthicilline (SARM)
• Les anaérobes (sauf moxifloxacin)
38
Décrit le mécanisme d'action des aminoglycosides.
L’aminoglycoside se lie à l’ARN 16S dans la sous unité 30S du ribosome bactérien.Ceci entraine une mauvaise lecture du codon, puis une terminaison prématurée de la synthèse protéique, puis une production de peptides aberrants.
39
Qu'est-ce que les aminoglycosides couvrent?
De façon générale: bonne couverture des bâtonnets Gram négatifs aérobes. La gentamicine offre également une synergie avec d’autres antibiotiques contre les bactéries Gram positif.
40
Qu'est-ce que les aminoglycosides ne couvrent pas?
Ne couvre PAS:
• Les bactéries Gram positif (sauf gentamicine en synergie avec d’autres antibiotiques)
• Les anaérobes
41
Décrit le mécanisme d'action des macrolides.
1. Le macrolide se lie irréversiblement à la sous-unité 50S du ribosome bactérien
2. Empêche la transpeptidation et translocation
3. Effet bactériostatique (Bactéricide dans certains cas)
42
Qu'est-ce que les macrolides couvrent?
De façon générale
- Bonne activité contre les bactéries sans paroi cellulaires: Mycoplasma pneumoniae; Chlamydia trachomatis
- Bonne activité contre les Mycobactéries
43
Qu'est-ce que les macrolides ne couvrent pas?
Ne couvre PAS:
• Les entérobactéries (bâtonnets Gram négatifs)
• Les bâtonnets Gram négatifs non fermenteurs de type Pseudomonas
• Le Clostriudium difficile
44
Décrit le mécanisme d'action des clindamycines.
Très similaire aux macrolides:
1. La clindamycine se lie à la sous-unité 50S du ribosome bactérien
2. Empêche la transpeptidation et translocation
3. Effet bactériostatique (Bactéricide dans certains cas)
45
Qu'est-ce que les clindamycines couvrent?
De façon générale: couverture des bactéries Gram positifs et les anaérobes au dessus du diaphragme
46
Qu'est-ce que les clindamycines ne couvrent pas?
Ne couvre PAS:
• Les entérocoques
• Les bactéries Gram négatifs
47
Qu'est l'épidémiologie de la fascite nécrosante avec les facteurs de risque?
Épidémiologie:
- Streptocoque du groupe A ( cocci gram + )
- Incidence annuelle <5a: 5.9/1M
- Facteurs de risques: varicelle, immunosuppression
48
Décrit la présentation de la fascite nécrosante.
Présentation
- Signes locaux d’inflammation
- Douleur disproportionnée
- Induration au-delà de la région apparemment touchée
- Toxicité systémique
- Peu de réponse au traitement
49
Quel est la conduite à tenir en situation de fascite nécrosante?
Conduite à tenir:
- Inspection et débridement chirurgical
- Pénicilline-clindamycine
50
Décrit l'effet Eagle ou l'effet inoculum.
1) Pénicilline?
2) Clindamycine?
Infections avec un inoculum élevé sont caractérisées par des bactéries en phase stationnaire (pas de réplication) donc b-lactames et glycopeptides sont peu efficaces.
1) Pénicilline aurait un effet réduit pour le traitement des infections à Streptococcus groupe A médiée par toxines et avec un gros inoculum (haute concentration de bactéries)
2) Clindamycine va perturber la synthèse protéines bactériennes (toxines) et pourrait résulter en un retour en phase de réplication
51
Décrit le mécanisme d'action des tétracyclines.
1. Les tétracyclines se lie de façon irréversible à l’ARN 16S bactérien
2. Inhibe la liaison de l’ARNt-acide aminé au ribosome bactérien
3. Effet bactériostatique
52
Qu'est-ce que les tétracyclines couvrent?
De façon générale: couverture bactéries Gram positifs et négatifs, ainsi que les rickettsies, Borrelia burgdorferi (Lyme) et les bactéries sans paroi cellulaire (Chlamydia sp, Mycoplasma sp)
53
Qu'est-ce que les tétracyclines ne couvrent pas?
Ne couvre PAS:
• Les streptocoques (sauf la tigecycline)
• Le Pseudomonas aeruginosa
54
Nomme les 4 mécanismes de résistance aux antibiotiques.
1. Diminution de l'entrée de l'antibiotique
2. Efflux active de l'antibiotique
3. Modification ou protection de la cible
4. Inactivation de l'antibiotique
55
Comment est-ce qu'une cellule diminue l'entrée (ou l'accès) de l'antibiotique?
Donne un exemple.
En modifiant les porines dans la membrane cellulaire
Exemple: Gram négatif aux quinolones - diminue expression des porines qui entraine une diminution de la perméabilité de la membrane externe des bactéries
56
Comment est-ce qu'une cellule fait l'efflux active de l'antibiotique?
Donne un exemple.
Une fois entrée dans la bactérie, l’ATB est transporté à l’extérieur de la cellule bactérienne avant qu’il ne puisse atteindre sa cible
Exemple: Surexpression de pompes à efflux; les Streptococcus pneumoniae acquiert le gène mef(E) qui les rend résistants aux macrolides
57
Comment est-ce qu'une cellule modifie ou protège sa cible?
Donne un exemple.
La modification de la structure des enzymes-cibles entraîne une diminution affnité de l’ATB pour sa cible
Exemples:
Diminue affinité des beta-lactamines pour les transpeptidases:
- S. aureus résistant à la méthicilline (SARM) produit une PBP2 qui est différente de la PBP
- S. pneumoniae intermédiaire à la pénicilline produit une PBP modifiée
Diminue affinité des quinolones pour l’ADN gyrase ou la topoisomérase
58
Comment est-ce qu'une cellule inactive l'antibiotique?
Donne un exemple.
La bactérie produit une protéase qui inactive l’ATB
Exemple: beta-lactamases
Hydrolyse des beta-lactamines par les beta-lactamases (protéases):
1. Présent surtout chez les bactéries Gram négatif
2. Le Staphylocoque aureus a une pénicillinase
L’ajout d’un inhibiteur de beta-lactamases (acide clavulanique et tazobactam) aux beta-lactamines permettent de contourner ce mécanisme de résistance
59
Qu'est-ce qui influence la pharmacocinétique? Qu'est le PK?
- Caractéristiques du patient
- Sites d'infection
PK: relation entre dose et concentration
60
Qu'est-ce qui influence la pharmacodynamique? Qu'est le PD?
- Caractéristiques de l'ATB
- Mécanismes du microorganisme
PD: relation entre concentration et effet (moduler par les caractéristiques du patient - système immunitaire)
61
Qu'est le MED?
MED = Minimal effective dose: la plus petite dose d’un médicament qui procure un effet cliniquement significatif (efficacité)
**Cinétique des concentrations n'a aucun effet (exemple: métaboliser rapide ou lent n'affecte pas le MED)
62
Qu'est le MTD?
MTD = Maximal tolerated dose: la plus haute dose d’un medicament qui est tolerable en terme de toxicité.
63
Comment est-ce qu'on mesure l'effet?
- Compte de microorganismes par unité de poids de tissus ou volume de liquide CFU (colony forming unit) par unité de poids de tissus ou volume de liquide
- Cure de l’infection
- Mortalité
64
Qu'est le CMI?
CMI = Concentration minimale inhibitrice: La plus petite concentration qui inhibera la croissance bactérienne après 16-20h pour un inoculum standard, in vitro
** Dépend uniquement sur les caractéristiques de la bactérie pcq CMI est un mesure prises in vivo (ex. sensibilité à l'ATB, mécanismes de résistance, inoculâmes, etc.)
65
Qu'est le CMB?
CMB = Concentration minimale bactéricide: La plus petite concentration qui résulte de la mort de 99.9% des bactéries la croissance bactérienne après 16-20h, pour un inoculum standard, in vitro
66
Comment est-ce qu'on fait la détermination de la CMI et CMB?
1. Obtain isolated colonies of bacteria
2. Combine colonies and culture overnight
3. Add broth with dilutions to test tubes and incubate again
4. After overnight incubation:
MIC: lowest concentration of antibiotic that prevents grows
67
Quand est-ce qu'une souche est dite R? Catégorisation de populations bactériennes versus catégorisation thérapeutique.
Catégorisation de populations bactériennes: Une souche est dite R quand elle peut supporter une concentration d'antibiotique notablement plus élevée que la concentration qui inhibe la majorité des souches d'une même espèce
Catégorisation thérapeutique: Une souche est dite R quand elle peut supporter une concentration d'antibiotique notablement plus élevée que les concentrations que l'on obtient in vivo
68
Décrit les 3 différents catégories cliniques (S, R, I).
S: Forte probabilité de succès thérapeutique, par voie générale, aux posologies usuelles
I: Le mécanisme de résistance est insuffisant pour entrer dans la catégorie résistante. On peut espérer un succès thérapeutique en modifiant le mode d'administration. Incertitude technique et biologique
R: Forte probabilité d'échec quel que soit le mode d'administration
69
Décrit l'effet post-antibiotique (EPA).
- Maintien de la suppression bactérienne après le retrait de l’ATB
- Surtout pour ATB qui affecte la synthèse protéines ou acides nucléiques et concentration dépendant
70
Décrit l'effet subinhibiteur.
- Diminution de croissance ou perte de viabilité quand la concentration est moins que le CMI. Cause des altérations morphologiques et métaboliques.
71
Décrit l'effet de sensibilisation aux leucocytes
Bactéries + sensibles à la phagocytose
72
Qu'est-ce que ça implique lorsqu'un antibiotique est temps dépendant? Comment est-ce qu'on l'administre? Qu'est le prototype?
Prototype: beta-lactames
L’efficacité dépend du temps d’exposition pendant lequel sa concentration au site d’action est au-dessus de la CMI.
On doit donc maximiser le temps d’exposition.
Ainsi, la dose quotidienne peut être administrée:
- en perfusions IV prolongées (sur plusieurs heures ou en continu)
- ou en prises plus rapprochées (selon la t1⁄2)
73
Qu'est-ce que ça implique lorsqu'un antibiotique est concentration dépendant? Comment est-ce qu'on l'administre? Qu'est le prototype?
Prototype: aminosides (ou aminoglycosides).
L’efficacité dépend du niveau de concentration atteint par rapport à la CMI (ou CMB). L’efficacité est corrélée au pic sérique: Cmax/CMI
```
Le mode d’administration doit maximiser le
Cmax:
- en perfusions IV courtes
- pas besoin de fractionner la dose
quotidienne
```
74
Qu'est-ce que ça implique lorsqu'un antibiotique est temps et concentration dépendant? Comment est-ce qu'on l'administre? Qu'est le prototype?
Prototype: Vancomycine
L’efficacité dépend du temps d’exposition ET des concentrations. Le meilleur indicateur est l’aire sous la courbe des concentrations vs temps (AUC).
Pour maximiser l’AUC on peut:
- augmenter la dose quotidienne.
- pas besoin de fractionner la dose
quotidienne
75
```
IDK IF WE HAVE TO KNOW THESE
Nomme les principaux effets secondaires des antibiotiques au niveau:
1) immuns-allergiques
2) hématologique
3) neurologiques
4) cardiaques
5) gastro-intestinales
6) rénales
7) musculo-squelettiques
```
1) Réactions immédiates: urticaire (dermes inflammatoire), angioedème (gonflement tissus sous peau), anaphylaxie (+/- choc)
Réactions retardées: éruption cutanée, maladie sérique
2) Anémie hémolytique ou aplasique, Neutropénie, Thrombopénie
3) Convulsions, céphalées, étourdissements, ototoxicité
4) allongement du QT
5) Nausées, vomissements, Cytolyse hépatique, Cholestase
6) Néphrite interstitielle, nécrose tubulaire aigue
7) tendinopathie
76
Quelle antibiotique cause:
1) Redman syndrome
2) Réactions immunologies-allergiques
3) Convulsions
4) QT long (2)
5) Réactions gastro-intestinales
6) C. difficile
1) Vancomycine
2) TOUS
3) Beta-lactames
4) Quinolones, Macrolides
5) Quinolones, Aminosides, Macrolides, Clindamycine, Tétracycline
6) Clindamycine
77
Qu'est la fenêtre thérapeutique?
La différence entre la dose minimale effective et la dose maximale tolérable.
78
Quels ATB voient leur efficacité optimisée si la dose est concentrée en prise uniquotidienne? (3)
- Gentamicine
- Colistin
- Tobramycine
79
Qu'est l'AUC?
1) The area under the serum concentration curve (AUC) after a dose of antibiotic measures how high (concentration) and how long (time) the antibiotic levels remain above the target MIC during any one dosing interval.
Bascially: Dose/Clairance
80
Est-ce que l'AUC/CMI dépend de la fréquence d'administration?
Non
81
Est-ce que la Cmin est un indicateur de l'aire sous la courbe?
Oui
