PD.3 - Een patiënt met aangeboren afwijkingen

Question 1

wanneer spreken we van een zeldzame ziekte? hoeveel mensen hebben er een? hoe vaak is de oorzaak genetisch? hoeveel kinderen hebben een verstandelijke beperking?

Answer 1

ALs het voorkomt bij < 5 op de 100 000 mensen

Totaal 6-8% (> 1 miljoen in NL)

In 60-80% vd gevallen genetische oorzaak
6000-8000 monogenetische oorzaken

Verstandelijke beperking: 3-4% van de kinderen verstandelijke beperking/neurocognitieve ontwikkelingsstoornis

Question 2

wat is kenmerkend voor de diagnostiek van zeldzame congenitale afwijkingen?

Answer 2

diagnostic odyssey: lange en lastige weg voordat ze diagnose hebben

Question 3

wat gebruiken we vaak in de diagnostiek op dit moment?

Answer 3

1. SNP-array: hoeveelheid DNA
2. WES-analyse: coderende eiwitten

Question 4

hoe werkt een WES?

Answer 4

1. DNA-isolatie:
   DNA wordt verzameld uit een bloed- of speekselmonster van de patiënt.
2. Sequencing:
   Het coderende DNA (exomen)
3. Data-analyse:
   De verkregen DNA-sequenties worden vergeleken met een referentie-genoom om mutaties (varianten) te identificeren.
4. Interpretatie:
   Specialisten bekijken of de gevonden varianten verband houden met de klachten of symptomen van de patiënt. Ze zoeken specifiek naar bekende genetische afwijkingen die ziekte kunnen veroorzaken.

Question 5

wat is de betekenis van een negatieve uitslag van de WES op de kans dat het genetisch is?

Answer 5

Negatief betekent niet dat niet erfelijk kan zijn

Question 6

wat voor uitslagen komen uit de WES?

Answer 6

• 5: Pathogeen
• 4: waarschijnlijk pathogeen
• 3: VUS
• 2: waarschijnlijk benigne
• 1: benigne

Question 7

waardoor kan (ontrecht) een negatieve uitslag uit een WES komen?

Answer 7

• Mozaiek
• Fout in niet-coderend gen
• Repeat expansions: WES kan op elkaar lijkende stukken DNA niet goed onderscheiden
  Bvb FraX: aantal repeats niet goed vaststellen
• Mitochondriale overerving
• Methyleringsafwijkingen

Question 8

Uit een WES komt een VUS uitslag. Wat kan je dan nog doen?

Answer 8

• Functioneel onderzoek: wat doet het gevonden gendefect op bvb neuronen
• Splicing onderzoek
• Segragatie analyse: bloedverwanten –> als een van beide ouders de afwijking ook heeft, is de variant waarschijnlijk niet ziekmakend (tenzij verlaagde penetrantie)
• RNA-sequencing: onderzoek of de gevonden variant effect heeft op de hoeveelheid RNA-expressie

Question 9

naar welke vier fases wordt gevraagd bij de anamnese bij verdenking op aangeboren afwijkingen?

Answer 9

1. Zwangerschap
2. Bevalling
3. Nageboortetijdperk
4. Ontwikkeling en mijlpalen: globaal = op alle domeinen
   o Motorisch
   o Spraak-taal
   o Sociaal
   o Adaptief/neurologisch

Question 10

Wat voor onderzoek doet een KA bij verdenking aangeboren afwijkingen?

Answer 10

• Schedelomtrek: indien afwijkend –> MRI-brein
  + Dysmorfe kenmerken
• EEG bij epilepsie of afwijkende reflexen
• Basisscreening nier- lever en metabole stoornissen
• WES

Question 11

wat is een synaptomie?

Answer 11

DLG-4 mutatie op chr 17 –> PSD-95 eiwit = hulpeiwit voor alle receptoren in de synapsspleet

hierdoor Essentiele Nt niet goed binden aan R

GEVOLG:
- verstandelijke beperking,
- taal- en spraakstoornissen,
- afwijkend gedrag en
- epilepsie