HC.1 - Metabole ziekten Flashcards
Waarin delen we metabole stoornissen in?
- AZ-metabolisme
a) Fenylketonurie (PKU)
b) Maple syrup urine disease (MSUD) - KH-metabolisme
a) Galactosemie
b) Glycogeen-stapelingsziekten - Vetzuur-metabolisme
a) Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie (MCADD)
b) Carnitine-deficiënties - Lysosomale stapelingsziektes
a) MPS
b) Gaucher
c) Pompe - Mitochondriale stoornissen
a) Leigh syndroom - Peroxisomale stoornissen
a) Zellweger syndroom
wat is een bekende ziekte in het AZ-metabolisme?
Fenylketonurie:
Stoornissen van het intermediair AZ-metabolisme
Wat: stoornis in enzym fenylalanine-hydroxylase –> phenylanaline niet worden omgezet (via hydroxylatie) in tyrosine –> ontstaan fenylketonen –> toxisch voor hersenen en huid (terugvinden in urine)
+ Tekort aan tyrosine –> gebrek synthese neurotransmitters –> neurologische symptomen
Symptomen:
* Verstandelijke beperkng
* Blond haar en lichte huid = hypopigmentatie (invloed op melanine-mb)
* Microcefalie
* Epilepsie
* Achteruitgang, spasticiteit
Diagnose: in hielprik en.of aantonen fenylketonen in plasma, urine, lichaamsvloeistoffen
Behandeling:
fenylalanine-arm dieet icm tyrosine suppletie –> zo min mogeijk ophoping en voldoende tyrosine –> weinig klachten
wat is naast PKU nog meer een stoornis in het AZ-mb?
BH4-synthese deficiëntie (tetrahydrobiopterine)
wat: Aanmaak specifieke co-factor voor aantal enzymen in Nt pathway = BH4
Co-factor: helpt enzym om beter te werken
Aanmaak van enzymen betrokken bij Nt productie
–> stoornissen met Nt
GEVOLG: phenylalanine niet omgezet in tyrosine (voorloper voor Nt zoals dopamine en (nor)epinefrine –> neurologische klachten (vergelijkbaar met PKU)
waarin kunnen we stoornissen in biosynthese en afbraak van complexe moleculen indelen?
In organellen
- ER:
- Functie: biosynthese secretoire eiwitten (Ig, insuline, hormonen)
- Stoornis in synthese - Plasmamembran
- FUNCTIE: transport van ionen, suikers, AZ, vetzuren en signaaltransductie
–> Stoornis bvb in ionkanalen of carriers
- Stoornis bvb in ionkanalen of carriers - Golgi
- Functie: glycosylering (complecxe suikerketens) en post-translationele modificatie van eiwitten
- Stoornis: CDG = congenitale disorders of glycosylation - Mitochondrien
- Functie: ATP-aanmaak en afbraak vetzuren, aanmaak O2-radicalen = energiehuishouding
- Stoornis leidt tot mitochondriele ziekten - Peroxisomen:
- Functie: afbraak van zeer lange keten vetzuren (ZLKVZ)
- stoornis of gebrek: ZLKVZ stapelen (niet goed afgebroken) - Lysosoom
- functie: degradatie bouwstoffen (suikers, glycolipiden, sterolen, glycoproteinen)
- stoornis: stapelingsziekte (onafgebroken macromoleculen)
wat is een stoornis van de peroxisomen?
Ziekte van Zellweger
–> te kort van peroxisomen in cellen
Symptomen:
- Progressieve spierzwakte
- epilepsie
- niercysten
- atrofische oogzenuwen
- hepatomegalie
- skeletafwijkingen
-retitis pigmentosa
- doofheid
- stoornissen hersenaanleg
- breed voorhoofd (fontanel sluit niet goed)
Kenmerkend:
- Begint vaak vroeg
- progressief
- vaak dood op jonge leeftijd
wat is een lysosomale stapelingsziekte?
Siaalzuur stapelingsziekte: gebrek aan sialidase –> oligosaccharide-siaalzuur niet omgezet in siaalzuur
De hydrofiele suiker houdt veel water vast in organellen –> stapeling gezwollen vacuoles waardoor cel niet goed meer functioneert
GEVOLG: Zwelling glomeruli, hepatocyten, zweetklieren
DOOR: Transportdefect naar extracellulair waardoor stapeling in de cel
wat zijn de alarmsymptomen voor een metabole ziekte?
- Problemen in groei en ontwikkeling
- veel spugen
- voedselweigering
- Ernstige onbegrepen diarree
- psychomotore achterstand
- motorische klachten - En/of progressieve klachten of achteruitgang –> knik in ontwikkeling
- Familieanamnese positief:
meeste ziektes AR (soms XL-R, soms AD) –> verhoogde verdenking
a) consanguiniteit
b) eerder overleden kinderen - Opvallende bevindingen LO: geur, huid haar
- Acute ontregelen of bewustzijnsdaling
- bij een eerder gezonde patiënt (kind) bij intercurrente infectie
- Ontstaan na langdurig vasten
- Na eiwitrijkvoedsel
Wat is niet-mendeliaanse overerving?
Via mitochondrien –> hebben eigen DNA mtDNA
Coderen vaak voor proces bij vorming ATP
Hoe werkt mitochondriale overerving?
Alleen via de moeder
(en kans op herhaling dus ook enkel via moeder)
Herhalingskans kan variëren van 0-100%
Waarvan is de ernst van de mitochondriale ziekte afhankelijk?
Hoeveel Mito’s de mutatie dragen
Wat zijn kenmerken voor mitochondriale ziektes? Hoe herken je ze?
- myopathie
- Hypertrofische CMP
- Gehoorverlies
Problemen in organen waar veel energie in nodig is:
- hart
- ogen
- lever
- nier
- pancreas
- bloed
- binnenoor
- colon
- hersenen
- skeletspieren
kunnen mitochondriale ziektes alleen via het mtDNA ontstaan?
Nee ka ook via nucleair DNA
wat zijn kenmerkende bevindingen bij het LO bij metabole ziektes?
MONGUV
- M: micro- of macrocefalie
- O: organomegalie
- N: Neurologische klachten
zoals ontwikkelingsachterstand, hypo- of hypertonie, epilepsie, ataxie, dystonie, bewegingsstoornissen - G: groeistoornis of skeletafwijkingen
- U: uiterlijke dysmorfien
- V: verandering uiterlijke kenmerken over de tijd (bvb bij lysosomale stapelingsziektes vergroving van gelaat of buiging WK)
Wat zijn naast uiterlijke kenmerken nog meer dingen die kunnen opvallen bij het LO bij metabole ziektes?
Ongewone geuren:
- Dierengeur: PKU
- Ahornsiroop geur: MSUD
- Zweetvoeten: isovaleriaanacidurie
- Geur van kool en verzuurde boter: tyrosinemie type 1
- Rotte vis: trimethylaminurie
wat is MPS?
Mucopolysaccharidose
1 tm 4
Stapelingsziekte van lange keten suikers in diverse organen (in vacuolen)
Kenmerken:
- uiterlijke dysmorfien
- hirsutisme
- macrocefalie
- groeistoornis
- skeletafwijkingen
- organomegalie
- verandering uiterlijk over de tijd
- neurologische klachten
Bvb
- Ziekte van Maroteaux-Lamy = MPS6
- Ziekte van Hurler = MPS1
wat is vaak de leeftijd van ontstaan/ontdekking van metabole ziekten?
- Antenataal: soms
- Postpartum: vaak
- Kind: vaak
- VW: soms
wat is een kenmerk van metabole ziektes dat antenataal gezien kan worden?
Hydrops foetalis = oedeem van minimaal 2 compartimenten
–> meer een symptoom/teken
Preva: 1 op 2500/3000
Mort: 50% (vaak kort voor of na de geboorte)
oorzaken genetisch: m
1. Immuun:
a) bloedgroep incompatibiliteit (rhesus factor)
2. Niet-immuun:
a) hemolytische anemie: thalassemieen, sikkelcelanemie
b) erfelijke metabole ziektes: lysosomale stapelingsziektes, peroxismale ziektes
c) erfelijke hartziekte/CMP
d) chromosoom afwijkingen
Welke maternale metabole ziekte kan van invloed zijn op de foetus?
Maternale PKU –> vooral omregeling kan leiden tot aangeboren afwijkingen bij de foetus
- Ontwikkelingsachterstand
- breinaanleg stoornissen (microcefalie)
- Hartdefecten
DOEN: 8 wk preconceptie lage Phe waarden houden en hier streng op controleren via internist en dietist
wat is een metabole stoornis die wel eens op VW leeftijd wordt ontdekt?
Alkaptonurie:
Wat: AZ trypsine wordt niet goed afgebroken door missend enzym
Erfelijkheid: monogenetisch, AR
Klachten
- toenemende rugpijn klachten
- artrose
- verkalking oorkraakbeen
- zwarte verkleuring huidplooien (oorschelpen)
- donkere verkleuring urine bij blootstelling aan de lucht
waarin kunnen we het beloop indelen?
- Acuut
- intermitterende verschijnselen
- chronische progressieve verschijnselen
wat zijn voorbeelden van acute verschijnselen en noem een ziektebeeld die dit kan geven?
bvb coma, sufheid, motorische stoornis (ataxie)
MCADD = medium chain acyl CoA dehydrogenase deficientie
Vasten –>
- Eerst glycogeen gebruiken –> als op:
- ATP uit acetyl-CoA aangemaakt door afbraak vetzuren
- Normaal worden hierbij ketonen gevormd
- MCADD: vorming ketenen niet goed
DUS: non-ketotische hypoglycemie
Als wel ketonen: DKA
WIE: jonge kinderen eerder tot uiting omdat lagere glycogeen voorraad
AO: urine onderzoek
–> Hoge uitscheiding medium chain vetzuren (want deze dus NIET goed afbreken)
NB zit in hielprikscreening
wat zijn voorbeelden van intermitterende verschijnselen?
Ontregeling ivm intercurrente ziekte, infectie, stress of voeding
wat is een voorbeeld van een metabole stoornis die intermitterende verschijnselen geeft?
Glutaaracidurie type 1: defect in lysine en tryptofaan metabolisme
Kenmerken:
- postnatale macrocefalie
- nek hypotonie < 1 jaar
- Aanvallen van bewegingsstoornissen (dystonie) bij koorts
AO:
MRI:
- necrose basale ganglia
- degeneratie witte stof
Diagnose:
- plasma en urine hoog glutaarzuur en C5-acylcarnitinen in acute fase
NB in hielprik
Behandeling:
- Carnitine
- voldoende glucose
- lage eiwit/lysine
VOORAL preventie aanvallen
wat is kenmerkend voor chronische verschijnselen?
- soms met regressie
- sneller op kinderleeftijd en dan knik in ontwikkeling
- langzamer op VW-leeftijd: functie verlies of verslechtering over de tijd
welke organen zijn betrokken bij metabole stoornissen?
Alle organen kunnen betrokken zijn, afhankelijk welk metabolisme in de weefsels –> welke processen nodig zijn voor de werking van het orgaan bepaalt welke organen aangedaan zijn
- Hersenen en zenuwen: lipiden, Nt, mit ATP synthese
- CV: collageen, mit ATP synthese
- spieren: mit ATP synthese
- darm: transport suikeres, AZ en ionen
- lever: ureum cyclus, AZ, ammoniak, cholesterol
- Pancreas: glucose, insuline
- bijnieren: lipiden, cholesterol, hormonen
- nieren: electorlieten, water, AZ
- skelet en BW: complexe suikers, AZ
- Huid en haar: zwavelhoudende stoffen, AZ
- Ogen: lipiden, complexe suikers
- oren: complexe lipiden, complexe suikers
wat is belangrijk voor de diagnostiek bij stofwisselingsziektes?
Kijken vaak naar DNA maar hier vaak VUS in te vinden –> toch wel belangrijk omdat veel van deze ziektes wel erfelijk zijn
hoe gaat het onderzoek/diagnostisch proces van metabole ziektes?
- AN en LO
- Metaboliet onderzoek in bvb urine, plasma, liquor
a) transport bepaling
b) enzym activiteit bepaling
c) DNA test - Diagnose
–> therapie
waarvoor is de DNA test vooral belangrijk>?
- diagnose soms
- erfelijkheidsadvies
- prenataal onderzoek
Wat is de behandeling van metabole ziektes?
Afhankelijk van het soort:
- Acute metabole compensatie:
- glucose bij MCADD
- correctie lactaat en ketoacidose bij Mito ziektes - Wegvangen toxische stoffen
- Natriumbenzoaat bij hyperammoniemie - Aanpassing dieet
a) vermindering substraten: voorkomen toxische stoffen en/of stapeling bvb Phe-arm dieet bij PKU of Phe- en tyrosine-arm dieet bij alkaptonurie
b) suppletie essentieel voedingsstoffen: tyrosine bij PKU
c) vitamines: biotine, B12, B6, B2
d) ecofactoren: BH4 bij PKU - Enzym vervangende therapie
- Gaucher
- POmpe
- Hurler
- Fabry - Gentherapie: beenmergtransplantatie en (embryonale) stamceltherapie bvb bij MPS1
wat doen we voor preventie en erfelijkheidsadvies?
- Neonatale screening dmv de hielprik: vooralaandoeningen die vroeg willen behandelen
- sinds 1974
- 26 ziektes waarvan 18 stofwisselingsziektes - Counseling VOOR de ZS (voor NIET-patienten)
- Preconceptionele dragerschapstest voor risicogroepen in AMC –> 50 AR metabole ziektes
- Preconceptionele dragerschapstest voor consanguine stellen in MUMC voor dragerschap AR aandoeningen (Exoombreed) - Erfelijkheidsadvies aan patienten
- LET OP: effect van metabolisme moeder op foetus
- Embryoselectie: PGT
- prenatale diagnostiek met metabole analyse (enzymbepalingen) en genetische testen
Welke ziektes zitten in de hielprik?
26
- 18 stofwisselingsziektes
- 2 hormonale stoornissen:
a) androgenitaal syndroom
b) congenitale hypoTh
- 3 erfelijke anemie:
a) alfa-thalassemie
b) beta-thalassemie
c) sikkelcelziekte
- SMA
- CF
- SCID
