Patologia generale 1 Flashcards
Come si classificano le cellule secondo la classificazione di Bizzozzero?
-Le cellule labili sono cellule in continua proliferazione (durata del ciclo 4h) e sostituiscono quelle perdute. Sono
anche chiamate cellule staminali tissutali perché possono generare un repertorio limitato di cellule
differenziate e sono generalmente collocate nella porzione basolaterale dei tessuti.
Esempi sono le cellule:
● di epiteli di rivestimento quali quello squamoso stratificato della cute, della cavità orale, della vagina, della
cervice uterina, dei dotti secretori delle ghiandole;
● di epiteli del tratto gastroenterico.
● Midollo ematopoietico
Questi compartimenti labili che tipo di risposta hanno in seguito a stimolo suprafisiologico? Iperplasia
CELLULE STABILI o QUIESCENTI
Le cellule stabili, o quiescenti, sono cellule con bassa attività replicativa che si trovano in fase G0 e, dopo la
divisione cellulare, entrano in un letargismo: solo determinati stimoli possono indurne il passaggio in fare G1
con conseguente divisione cellulare. (es.l’iperplasia compensatoria del fegato) .
Tra queste ci sono le cellule parenchimali di fegato, reni e pancreas. Ma anche le cellule endoteliali e
mesenchimali, ovvero fibroblasti e cellule muscolari lisce.
CELLULE PERENNI
Le cellule perenni, invece,sono cellule ultra-differenziate che, avendo abbandonato il ciclo cellulare, NON sono
più in grado di dividersi. Tra queste ci sono i neuroni e le cellule muscolari cardiache e scheletriche. Va però
specificato che:
● se i neuroni del SNC vengono distrutti, vengono sostituiti da cellule della glia;
● i muscoli scheletrici possono rigenerarsi attraverso il differenziamento di alcune cellule satelliti che si
trovano nella guaina endomisiale. Non lavorano in condizioni fisiologiche bensì attivate solo in seguito a
trauma.
● le cellule del muscolo cardiaco hanno capacità rigenerativa inesistente perché il tessuto funzionale
danneggiato viene sostituito da cicatrici di tessuto connettivo.
Tuttavia recentemente sono state scoperte cellule staminali cardiache e cellule staminali neuronali, anche se il
loro ruolo nella riparazione del danno non è ben conosciuto.
Il fatto che si muoia ancora per ictus cerebrale, per infarto del miocardio dimostra che non hanno alcuna
rilevanza a livello pratico.
CELLULE STAMINALI
Le cellule staminali sono le cellule che garantiscono il mantenimento-raggiungimento dell’omeostasi.
Sono caratterizzate da autorinnovamento e divisione asimmetrica:
● l’autorinnovamento permette di mantenere sempre lo stesso numero di cellule;
● la divisione asimmetrica fa sì che, in seguito a divisione mitotica, una cellula si differenzi, mentre l’altra
rimanga staminale.
● Le cellule staminali embrionali pluripotenti possono differenziarsi in tutti i citotipi del corpo umano.
● Le cellule staminali del midollo osseo, ovvero le HSC, possono differenziarsi in tutte le componenti corpuscolate del sangue.
Oltre alle cellule staminali del midollo osseo, molti tessuti adulti contengono riserve di cellule staminali,
localizzate in nicchie, che mostrano minore capacità di differenziamento e maggiore specificità per una linea
cellulare.
Quali sono gli eventi che si verificano in seguito ad un’epatectomia parziale?
FASI PRECOCI IMMEDIATA e RITARDATA
● Innanzitutto, si verifica un aumento specifico e sequenziale di proteine
coinvolte nella proliferazione cellulare. Questa fase prende il nome di fase precoce immediata: vengono attivati e quindi trascritti i protooncogeni c-fos, c-jun e c-myc.
o I 2 fattori di trascrizione codificati da c-fos e c-jun dimerizzano e costituiscono il fattore trascrizionale AP-1;
o il protooncogene c-myc codifica per altre proteine che
favoriscono la sintesi cellulare.
● La 2° fase prende il nome di fase precoce ritardata e prevede l’attivazione del gene Bcl-X che codifica per l’agente anti-apoptotico omonimo.
Affinché avvenga il passaggio dalla fase G0 alla G1 del ciclo cellulare, oltre a questi eventi, devono aumentare
le concentrazioni del TNF-α e della IL-6.
PROGRESSIONE da G1 a S
Dopo le prime 12-24 ore si forma il complesso ciclina D-CDK4 e avviene la fosforilazione della molecola Rb. Si
forma anche il complesso ciclina E-CDK2 e vengono sintetizzate la molecola p53 e altre cicline.
Oltre a questo, affinché avvenga il passaggio dalla fase G1 alla S del ciclo
cellulare devono aumentare le concentrazioni di alcuni fattori di crescita, in particolar modo:
● l’HGF, che lega il recettore codificato dal protooncogene c-met;
● l’EGF;
● il TGF-α che agisce attraverso un meccanismo autocrino.
Possono favorire l’azione dei fattori di crescita alcuni ormoni come l’insulina, la norepinefrina, l’ormone
tiroideo e il GH.
Entrati nella fase S, negli epatociti si ha un picco nella sintesi del DNA e quindi vanno incontro a innumerevoli divisioni mitotiche. In tutto ciò avviene una regolazione da parte delle cicline.
FASE DI STOP
Dopo circa 2-3 settimane:
● iniziano ad aumentare gli inibitori del ciclo cellulare quali il TGF-β e l’activina;
● diminuisce la produzione dei fattori di crescita e quelli già prodotti vengono captati dai macrofagi
residenti e distrutti;
● si riduce anche la domanda metabolica.
Conseguentemente la sintesi del DNA e le divisioni mitotiche diminuiscono e la massa epatica risulta
ripristinata.
Il fatto che l’iperplasia sia soggetta a una regolazione inibitoria è ciò che la distingue, insieme agli altri
meccanismi adattativi, dai tumori, i quali sono caratterizzati da una proliferazione incontrollata.
Parlami della cardiopatia ipertrofica
L’aumento dimensionale del cuore non si associa sempre ad una maggiore risposta funzionale: il miocardio
ipertrofico è più debole di quello normale perché non si associa ad una parallela neoformazione di capillari.
Quindi le cellule ipertrofiche di questi soggetti hanno già un difetto nella regolazione ematica e nell’apporto di
O2 e nutrienti, che risulta insufficiente.
CAMBIO FENOTIPICO
Vi è una vera e propria riprogrammazione, a livello genico, delle proteine espresse. In altre parole, cambia il fenotipo dei cardiomiociti:
● possono essere indotti dei fattori di regolazione
precoce;
● alcuni geni normalmente espressi durante le fasi
precoci dello sviluppo tornano a essere trascritti.
Per la precisione sono riattivati quelli che codificano
per le proteine contrattili fetali e per l’ANF.
o Le proteine contrattili fetali, o neonatali,
sostituiscono quelle adulte e quindi la β-miosina va a sostituire l’α-miosina e si ha una contrazione
più lenta e più economica dal punto di vista energetico.
o L’ANF è il Fattore Natriuretico Atriale.
Gli stimoli che possono innescare l’espressione di tali geni sono di diversa natura.
● Ci sono stimoli meccanici come lo stiramento.
● Ci sono stimoli trofici come quelli derivanti da:
o fattori di crescita quali l’IGF-1, il FGF e il TGF-β.
o agenti vasoattivi quali gli agonisti α-adrenergici, l’angiotensina 2 e l’endotelina-1.
FATTORE NATRIURETICO ATRIALE = ANF
Il fattore natriuretico atriale è un ormone peptidico. È coinvolto nel controllo omeostatico dell’acqua, del
sodio, del potassio e del grasso presenti nell’organismo. Per la precisione agisce a livello dei reni dove,
portando alla rimozione delle sostanze prima citate dal sistema circolatorio, abbassa la pressione sanguigna.
● Viene rilasciato da particolari cardiomiociti dell’atrio destro in seguito:
o a uno sforzo atriale;
o a una gran quantità di altri segnali indotti:
▪ dall’ipervolemia, ovvero un eccessivo aumento del volume ematico (alta pressione sanguigna);
▪ dall’esercizio fisico;
▪ dalla limitazione calorica.
● Nel cuore embrionale viene rilasciato anche da particolari cardiomiociti dei ventricoli in risposta allo stress
indotto dall’innalzamento della contrazione sistolica, cosa che può essere dovuta, per esempio:
o da una pressione ventricolare maggiore, come in caso di stenosi aortica;
o da una lesione, come in caso di infarto del miocardio.
Perché il fattore natriuretico atriale è importante come compenso? Come si deduce dal nome stesso induce a
livello del tubulo collettore una maggiore escrezione di sodio e di acqua. Una diuresi aumentata porta una
riduzione della massa circolante che compensa questa situazione di ipertensione di sovraccarico del
miocardio.
CONSEGUENZE
L’ipertrofia del miocardio diventa patologica quando si raggiunge un limite oltre il quale l’aumento della massa
muscolare non è in grado di compensare l’aumento di carico. Le anomalie del miocardio in senso patologico
includono:
● uno shift metabolico verso il metabolismo glicolitico;
● una disorganizzazione dei sarcomeri;
● nonché alterazioni della capacità di utilizzare il calcio e di contrattilità.
Lo stiramento è rilevato attraverso dei recettori che possono condizionare l’espressione di alcune proteine o produrre fattori di crescita.
Questo può comportare fenomeni degenerativi che possono causare la perdita di elementi contrattili cellulari,
soprattutto per apoptosi: i cardiomiociti vengono persi e sostituiti da tessuto connettivo fibroso. Questo causa
una disfunzione sisto/diastolica con:
● fenomeni di electrical remodelling, ovvero alterazioni dell’espressione e/o funzione dei trasportatori ionici;
● alterazioni citoscheletriche;
● aritmia e insufficienza cardiaca.
Parlami della metaplasia epiteliale e connetivale
La metaplasia è un meccanismo di adattamento In cui per stimoli chimico-fisici il tipo cellulare presente in quell’ambiente non è più capace di sopravvivere e quindi cambia il fenotipo per superare queste condizioni sfavorevoli. Tipicamente, un epitelio di rivestimento semplice viene
sostituito da un epitelio stratificato pavimentoso o da un epitelio ghiandolare o viceversa.
METAPLASIE SQUAMOSA e EPIDERMOIDE
Nei bronchi dei fumatori:
● si parla di metaplasia squamosa quando il normale epitelio cilindrico ciliato viene sostituito da un epitelio stratificato pavimentoso non cheratinizzato perché più resistente a questi fattori mutativi
● si parla di metaplasia epidermoide quando il normale epitelio cilindrico ciliato viene sostituito da un epitelio stratificato pavimentoso cheratinizzato.
La metaplasia dell’epitelio respiratorio impedisce la clearance mucociliare e può predisporre alla trasformazione neoplastica.
Anche i dotti ghiandolari possono andare incontro a metaplasia epidermoide, specialmente nel pancreas; lo
stimolo può essere rappresentato da un’infiammazione cronica o dalla carenza di vitamina A.
METAPLASIA DI BARRETT
Talvolta, un epitelio pavimentoso non secernente viene sostituito da un epitelio secernente e da ghiandole. Ciò può verificarsi nell’uretere
e nella vescica, ma il caso più frequente si verifica nell’esofago
inferiore: a causa di una disfunzione del cardias il succo gastrico può
rifluire nell’esofago e, col tempo, si sviluppano delle erosioni che vengono rivestite da un epitelio metaplastico di tipo gastrico o intestinale. Tali aree di metaplasia sono comunemente note come
epitelio di Barrett. Può derivarne un adenocarcinoma ghiandolare.
METAPLASIA CONNETTIVALE
La metaplasia connettivale si verifica in seguito a miosite ossificante traumatica: si formano delle placche di
tessuto osseo nel tessuto connettivale muscolare ed è un processo tipico degli sportivi. È reversibile.
METAPLASIA CICATRIZIALE
La metaplasia cicatriziale prevede la formazione di tessuto osseo metaplastico all’interno delle cicatrici,
specialmente quelle chirurgiche lungo il solco mediano dell’addome. Questo processo potrebbe avere come
protagonista la BMP-2 = Bone Morphogenetic Protein-2 perché agisce sui fibroblasti o sulle cellule staminali
connettivali.
Parlami delle conseguenze della deplezione di ATP osservabili con il microscopio ottico
La deplezione di circa il 5-10% dell’ATP ha effetti molto importanti su vari sistemi cellulari, tra cui appunto, la morte irreversibile.
Ad esempio, in seguito a una trombosi coronarica non arrivano più ossigeno e nutrimenti alle cellule che si trovano a valle.
In queste condizioni i mitocondri soffrono e la fosforilazione ossidativa diminuisce con conseguentemente diminuzione dell’ATP prodotto.
Aumenta la concentrazione dell’AMP ciclico.
Il deficit di ATP porta a un malfunzionamento delle pompe sodiopotassio e di altre pompe ioniche, per cui si avrà un influsso di calcio, di sodio e di acqua, e un efflusso di potassio con formazione dello swelling, ovvero il rigonfiamento cellulare.
Aumento della glicolisi anaerobia che comporta a sua volta riduzione di glicogeno -> alla formazione di
acido lattico ->alla caduta del ph ->Clumping ovvero la condensazione della cromatina.
Riduzione della sintesi proteica.
AL MICROSCOPIO OTTICO
RIGONFIAMENTO CELLULARE
Il rigonfiamento cellulare è la prima manifestazione in quasi tutte le forme di danno cellulare. Appare quando
la cellula diventa incapace di mantenere l’omeostasi dei liquidi e dei sali a causa della perdita di funzione
delle pompe di membrana ATP-dipendenti.
È evidente anche a livello macroscopico nei singoli organi che, aumentati di volume, diventano più pesanti e
pallidi: si formano dei vacuoli chiari all’interno del citoplasma perché il RE si gonfia e si verifica il fenomeno
chiamato degenerazione idropica, o rigonfiamento vacuolare.
DEGENERAZIONE GRASSA
La degenerazione grassa comporta la comparsa di piccoli o grandi vacuoli di lipidi nel citoplasma in seguito a
ipossia e/o danno tossico. Si ha spesso durante le intossicazioni severe da tetracloruro di carbonio che porta
rapidamente a un aumento di trigliceridi nel fegato: il fegato si ingrossa e si parla di steatosi. Quest’ultima si
manifesta anche in caso di intossicazione da paracetamolo.
Come si osserva un cellula in cui c’è una deplezione di ATP al microscopio elettronico?
Sempre nella fase reversibile del danno, al microscopio elettronico si possono osservare:
estroflessioni della membrana plasmatica chiamate blebs;
eventuali microvilli tendono a scomparire man mano che la cellula si gonfia e vengono meno le giunzioni
cellulari;
si gonfiano i mitocondri per via della formazione di aggregati di fosfolipidi in ossidazione;
nel nucleo si disgregano gli elementi fibrillari e si formano
strutture granulari.
Per cercare di produrre la maggior quantità possibile di ATP, le cellule ricorrono alle proprie scorte di glicogeno per poter effettuare la glicolisi anaerobia. Questo ha come conseguenza un abbassamento del pH che provoca il cosiddetto clumping della cromatina che si trova nel nucleo. L’abbassamento del pH si verifica per l’accumulo di lattato, idrogenioni e NAD ossidato.
o La cellula pur di ristabilire il pH fisiologico cerca di allontanare gli idrogenioni tramite uno scambiatore Na+
/H+, quindi facendo entrare ioni sodio.
o Quest’ultimi sono a loro volta scambiati con ioni calcio
mediante uno scambiatore Na+/Ca++. Questa cosa induce un notevole aumento di Ca++ nella cellula.
o Le alte concentrazioni dello ione calcio attivano una
molteplicità di enzimi, come le fosfolipasi, che possono
degradare i fosfolipidi membrana, le proteine, etc.
C’è la formazione di figure mieliniche, ovvero aggregati di
fosfolipidi ossidati.
Un’altra conseguenza è il distacco dei ribosomi dal RER, cosa che:
o acidifica ancora di più il citoplasma e spiega come mai le cellule morte siano eosinofile (si colorano di
rosa);
o riduce la sintesi proteica.
Un’altra conseguenza èla formazione degli accumuli di lipidi perché questi non possono più essere
utilizzati per il ricambio delle membrane e non possono essere più esportati verso l’esterno.
Parlami dei meccanismi antiossidanti enzimatici
SUPEROSSIDO-DISMUTASI = SOD
Le superossido-dismutasi = SOD, sono caratterizzate da un gruppo prostetico con un
metallo, il Manganese. Catalizza la reazione tra 2 molecole di anione superossido O2
-e gli
idrogenioni H+ per ottenere 1 molecola di O2 e 1 molecola di H2O2.
CATALASI
La catalasi, soprattutto quella dei perossisomi, catalizza la conversione di 2 molecole di
perossido di idrogeno H2O2 in 1 molecola di O2 e 2 molecola di H2O.
GLUTATIONE-PEROSSIDASI = GPX
La glutatione-perossidasi = GPX si trova nei mitocondri e nel citoplasma e catalizza
la reazione tra 1 molecola di perossido di idrogeno H2O2e 2 glutationi ridotti = GHS.
Il perossido di idrogeno ossida i 2 glutationi trasformandosi in H2O mentre i
glutationi diventano glutationi ossidati = GSSG.
Oppure il glutatione omodimero permette questa reazione:
In caso di squilibrio nei principi enzimatici appena descritti si verificano seri
problemi di stress ossidativo. Ad esempio, nel paziente con fibrosi cistica il
potenziale ossido riduttivo delle cellule in chiave di capacità di rimozione dei ROS è alterata, soprattutto l’asse
della GDX.
Dimmi la sequenza del danno cellulare ischemico
Il mitocondrio riduce la sua capacità di riduzione di ATP comporta:
o Riduzione pompa Sodio/Potassio
Aumento del flusso di calcio, H2O e Na+,
Swelling, Blebs, ER swelling, figure mieliniche citosoliche e mt.
o Aumenta la Glicolisi
Diminuisce il PH
Condensazione della cromatina
Quando si instaura un danno di membrana irreversibile porta al rilascio di enzimi
lisosomiali, alla loro attivazione e quindi alla digestione di proteine, a danni
nucleari e riduzione della basofilia (RNP)del citoplasma e del tessuto
danneggiato.
Diminuzione del glicogeno
o Altri effetti:
Riduzione della sintesi proteica
Accumulo di lipidi nel fegato
Parlami della perdita dell’omeostasi del calcio e della permeabilità di membrana nel mitocondrio
PERDITA DELL’OMEOSTASI DEL CALCIO
La concentrazione del calcio fisiologicamente è:
a livello intracellulare, minore di 0,1 μM;
a livello extracellulare, circa 1,3 mM.
La maggior parte del calcio è sequestrata nei mitocondri e nel RE e i flussi di calcio attraverso le membrane di questi organuli sono regolati attraverso delle pompe ATPasiche.
Ischemia o tossine possono determinare un aumento del Ca
intracellulare per:
aumento del flusso di calcio attraverso la membrana plasmatica;
Rilascio di Ca2+ da mitocondri e reticolo endoplasmatico.
per un danno mitocondriale con conseguente formazione degli MPT e rilascio di calcio nel citosol.
L’incremento di calcio mina l’omeostasi calcica e vengono attivati enzimi degradativi:
le ATPasi accelerano il consumo di ATP;
le fosfolipasi danneggiano le membrane biologiche favorendo la
formazione di saponi, come la ceramide;
le proteasi distruggono le proteine di membrana e quelle strutturali;
le endonucleasi danneggiano il DNA nel nucleo.
Possiamo vedere come il calcio entrando nella membrana causa un danno alla membrana cellulare stessa.
Questo è un effetto tardivo della morte cellulare.
Il danno provoca l’entrata di grandi quantità di calcio e anche la variazione della permeabilità di
membrana degli organelli che fa aumentare ulteriormente la concentrazione di calcio intracellulare.
Il calcio provoca l’attivazione degli enzimi tardivi e le loro conseguenze.
PERDITA DI PERMEABILITÀ DI MEMBRANA
La perdita di permeabilità della membrana è un evento precoce in seguito al danno cellulare e può essere
causato:
dalla deplezione di ATP che causa una disfunzione
mitocondriale;
dall’attivazione di fosfolipasi modulate dal calcio;
dal danno al citoscheletro;
da tossine batteriche;
da proteine virali;
da componenti litiche del complemento;
dalle perforine prodotte dai linfociti T citotossici;
da altri agenti fisici o chimici.
Il danno alla membrana plasmatica provoca una perdita
dell’equilibrio osmotico con conseguente ingresso di liquidi e ioni, oltre che alla perdita di proteine,
enzimi e acidi nucleici.
Il danno alle membrane lisosomiali provoca la fuoriuscita di enzimi (RNAasi, DNAasi, proteasi, ecc.) nel
citoplasma e loro attivazione.
N.B.
Questi processi non sono isolati ma coesistono e sono concatenati tra loro.
La carenza di ossigeno può portare ad un’alterazione dell’omeostasi mitocondriale; quindi, le reazioni di
riciclo della membrana non possono essere effettuate e quindi si ha un danno alla membrana.
Gli acidi grassi liberi non esterificati, l’acil carnitina e i lisofosfolipidi danneggiano la membrana.
