Parkinson

Question 1

Parkinson definizione

Answer 1

Sindrome accompagnata da sintomatologia molto caratteristica, con tremori involontari e fini accompagnati da una perdita progressiva della forza mm.
Specifica andatura, con tendenza ad inclinare il tronco in avanti e passare dal cammino alla corsa.
La sensibilità e le fx intellettive restano inalterate

Question 2

Quale circuito è coinvolto nel PD?

Answer 2

Circuito extra-piramidale, che comprende il corpo striato, nello specifico la substantia nigra nella sua pars compacta, dei nuclei della base: piccola alterazione, danno specifico
Degenerazione vie neuronali dopaminergiche

Question 3

Criteri dx PD

Answer 3

1. Segni motori (tremore, rigidità, bradicinesia, esordio asimmetrico e monolaterale)
2. Responsività alla terapia con levodopa (per escludere parkinson like)
3. Esclusione sintomi atipici (instabilità posturale, disautonomia, allucinazioni) che si associano ma non dipendono dal PD

Question 4

Sintomi all’esordio PD, quali sono i più frequenti?

Answer 4

Tremore (scompare durante l’esecuzione del movimento)
Bradicinesia (ritardo nell’inizio dei movimenti),
Rigidità (aumentato tono posturale e resistenza ai movimenti passivi)
Micrografia
Dolore articolare
Depressione
ALSO, ma <1%
Equilibrio ridotto
Distonie
Marcia a piccoli passi
Postura in flessione

Question 5

Neurochimica della malattia di Parkinson

Answer 5

Marcata riduzione della dopamina dei neuroni striatali, che hanno fx di tono inibitorio sui neuroni colinergici.
Al decesso la perdita di dopamina è 90%, ma la sintomatologia alterata compare dopo perdite superiori al 50%, per meccanismi di compenso.
Quindi avremo uno sbilanciamento tra i livelli di NT (++Ach, –DA)

Question 6

Età insorgenza PD

Answer 6

58 +- 10 anni
ma anche casi precoci
picco di insorgenza 65 y
sta verificando aumento età max di insorgenza

Question 7

Alterazioni genetiche PD

Answer 7

1. Alterazione del gene α-sinucleina 4p, AD

2. Alterazione del gene parkina, AR, responsabile del 20% dei casi ad esordio precoce

Question 8

Farmaci più utilizzati nella terapia del PD

Answer 8

1. Levodopa
2. Agonisti dopaminergici
   - apomorfina
   - ergolinici: cabergolina, bromocriptina, pegolide
   - non ergolinici: pramipexolo, ropinirolo
3. Inibitori della MAOB
   - selegilina
4. Amantadina
5. Anticolinergici
6. COMT inh
   - entecapone

Question 9

Perchè non possiamo somministrare direttamente dopamina?

Answer 9

Perché non passa la EE, la L-dopa ne è il precursore (thr DOPA decarbossilasi)

Question 10

Qual è il farmaco che deve essere sempre somministrato con la L DOPA e perché?

Answer 10

Inibitori della dopa-decarbossilasi, che sono carbidopa e benserazide;
Il punto è che la dopa-decarbossilasi è sia al livello dell’SNC che a livello sistemico: se convertita perifericamente non passa la EE e non risolvi il problema;
Questi inibitori non passano la EE e permettono il funzionamento.

Question 11

Qual è il meccanismo di fx degli inh di MAO e COMT e perché sono di partenza meno funzionali?

Answer 11

La DOPA viene metabolizzata da MAO e COMT;

Il punto è che evitano la degradazione ma hanno alla base la presenza di dopamina, che nella malattia di Parkison manca;

Question 12

Quali sono gli effetti collaterali della L-DOPA?

Answer 12

Fasi iniziali della terapia:
- Anoressia, nausea, vomito (80% dei pz per stimolazione della trigger zone-> dai domperidone)
- Ipotensione ortostatica
A lungo termine:
- disturbo psicotico con allucinazioni e deliri
- discinesie
- wearing-off/on

Question 13

Cos’è l’effetto wearing off-on?

Answer 13

E’ un effetto collaterale a lungo termine della terapia con L- DOPA, consiste in fluttuazioni più o meno improvvise dei sintomi motori dopo 2 ani o più di terapia

Question 14

Amantadina

Answer 14

• Agente antivirale, ma con attività antiparkinsoniana con meccanismo non chiaro
• Impedisce il reuptake della dopa, ne favorisce il rilascio e ha un’azione anticolinergica periferica (ottima nelle fasi iniziali)
• Recentemente riconosciuta azione antagonista su NMDA, -| trasmissione glutammatergica
• Modesta efficacia

Question 15

Quali sono i sintomi su cui è più efficace la L-DOPA?

Answer 15

Bradicinesia e rigidità, meno meno su tremori

Question 16

Effetti collaterali Amantadina

Answer 16

Incubi
Confusione mentale
Allucinazioni
Livedo reticularis
Edema alle caviglie

Question 17

Anticolinergici nella terapia del Parkinson

Answer 17

TRIESFENIDILE, BIPERIDENE, OFENADRINA

• Antagonismo muscarinico a livello degli interneuroni nigrostriatali
• Il blocco muscarinico si esercita anche in altre aree del SNC e SNA
• Effetti collaterali gravi + minore efficacia rispetto alla levodopa-> seconda scelta
• utili principalmente nel Parkinson iatrogeno (da antipsicotici)

Question 18

Selegilina

Answer 18

• Inibitore irreversibile MAO-B
• also i suoi metaboliti sono L-anfetamina e L-metanfetamina, che facilitano il release di dopamina (bene nella fase iniziale)

Question 19

Entacapone

Answer 19

• Inibitore COMT periferico reversibile, aumenta l’emivita di eliminazione della L-dopa, senza modificarne la Cmax
• Non è efficace usato da solo, ma solo con levidopa e carbidopa, e diminuisce l’effetto del wearing off con incremento di ca. 1ora/day

Question 20

L-DOPA e duration response

Answer 20

1. Long duration response si manifesta dopo giorni/settimane e richiede altrettanto tempo per esaurirsi, prevale nelle fase iniziali di malattia
2. Short duration response si ha miglioramento dei sintomi che dura minuti/ore, dopo singola somministrazione e prevale nelle fasi avanzate

Question 21

Svantaggi della Levodopa

Answer 21

• Non efficace per freezing, instabilità posturale, disautonomia e demenza
• Non arresta la progressione di malattia
• Breve emivita plasmatica, assorbimento dipendente da svuotamento gastrico
• Trasporto attivo thr barriera intestinale e EE
• Complicanza motorie come complicanza tardiva (discinesie, wearing on off)

Question 22

Cosa succede con il tempo alla finestra terapeutica dell’LDOPA?

Answer 22

Si accorcia sempre di più, aumentano le discinesie e il wearing off, in funzione sia della durata della malattia che della dose. Lo sviluppo delle discinesie invece dipende soprattutto dalla gravità-progressione della malattia

Question 23

Dopamino-agonisti

Answer 23

Per ottenere stimolazione dopaminergica continua e ridurre il wearing off;
La stimolazione continua iniziata precocemente può ridurre l’incidenza di complicanze motorie.
INIZI DIRETTO con gli agonisti dopaminergici.

Question 24

Come si aggira il problema della breve emivita della LEVODOPA?

Answer 24

1. Con l’utilizzo di equivalenti a rilascio modificato

2. Con l’utilizzo di dopamino-agonisti a lunga emivita

Question 25

Quali sono i PRO dell’utilizzo di una terapia con agonisti della dopamina già dalle prime fasi di malattia?

Answer 25

1. riduzione complicanze motorie
2. benefici simili alla levodopa
3. profilo di tossicità accettabile (molto meglio con le complicanze motorie)
   Probabile anche neuroprotezione a lungo termine

Question 26

Agonisti dopaminergici, side effects

Answer 26

Nausea, vomito
Ipotensione ortostatica
Incubi, allucinazioni e sonnolenza (uguale alla levodopa ma un po’ meno)

Question 27

Quando si inizia il trattamento nella malattia di Parkinson?

Answer 27

Non appena i sintomi clinici diventano evidenti (ma la perdita neuronale a questo punto è già molto grave).
Preferiamo i dopamino-agonisti all’inizio (per l’effetto sulla progressione di malattia e la ridotta incidenza di complicanze motorie)
La levodopa viene aggiunta successivamente (dopo 2-3 anni di monoterapia) ma a dosaggi modesti (<500mg/die)

Question 28

In quali pz inizi direttamente con LDOPA?

Answer 28

Paz con età avanzata e richiesta funzionale elevata