Parkinson Flashcards
Parkinson definizione
Sindrome accompagnata da sintomatologia molto caratteristica, con tremori involontari e fini accompagnati da una perdita progressiva della forza mm.
Specifica andatura, con tendenza ad inclinare il tronco in avanti e passare dal cammino alla corsa.
La sensibilità e le fx intellettive restano inalterate
Quale circuito è coinvolto nel PD?
Circuito extra-piramidale, che comprende il corpo striato, nello specifico la substantia nigra nella sua pars compacta, dei nuclei della base: piccola alterazione, danno specifico
Degenerazione vie neuronali dopaminergiche
Criteri dx PD
- Segni motori (tremore, rigidità, bradicinesia, esordio asimmetrico e monolaterale)
- Responsività alla terapia con levodopa (per escludere parkinson like)
- Esclusione sintomi atipici (instabilità posturale, disautonomia, allucinazioni) che si associano ma non dipendono dal PD
Sintomi all’esordio PD, quali sono i più frequenti?
Tremore (scompare durante l’esecuzione del movimento)
Bradicinesia (ritardo nell’inizio dei movimenti),
Rigidità (aumentato tono posturale e resistenza ai movimenti passivi)
Micrografia
Dolore articolare
Depressione
ALSO, ma <1%
Equilibrio ridotto
Distonie
Marcia a piccoli passi
Postura in flessione
Neurochimica della malattia di Parkinson
Marcata riduzione della dopamina dei neuroni striatali, che hanno fx di tono inibitorio sui neuroni colinergici.
Al decesso la perdita di dopamina è 90%, ma la sintomatologia alterata compare dopo perdite superiori al 50%, per meccanismi di compenso.
Quindi avremo uno sbilanciamento tra i livelli di NT (++Ach, –DA)
Età insorgenza PD
58 +- 10 anni
ma anche casi precoci
picco di insorgenza 65 y
sta verificando aumento età max di insorgenza
Alterazioni genetiche PD
- Alterazione del gene α-sinucleina 4p, AD
2. Alterazione del gene parkina, AR, responsabile del 20% dei casi ad esordio precoce
Farmaci più utilizzati nella terapia del PD
- Levodopa
- Agonisti dopaminergici
- apomorfina
- ergolinici: cabergolina, bromocriptina, pegolide
- non ergolinici: pramipexolo, ropinirolo - Inibitori della MAOB
- selegilina - Amantadina
- Anticolinergici
- COMT inh
- entecapone
Perchè non possiamo somministrare direttamente dopamina?
Perché non passa la EE, la L-dopa ne è il precursore (thr DOPA decarbossilasi)
Qual è il farmaco che deve essere sempre somministrato con la L DOPA e perché?
Inibitori della dopa-decarbossilasi, che sono carbidopa e benserazide;
Il punto è che la dopa-decarbossilasi è sia al livello dell’SNC che a livello sistemico: se convertita perifericamente non passa la EE e non risolvi il problema;
Questi inibitori non passano la EE e permettono il funzionamento.
Qual è il meccanismo di fx degli inh di MAO e COMT e perché sono di partenza meno funzionali?
La DOPA viene metabolizzata da MAO e COMT;
Il punto è che evitano la degradazione ma hanno alla base la presenza di dopamina, che nella malattia di Parkison manca;
Quali sono gli effetti collaterali della L-DOPA?
Fasi iniziali della terapia:
- Anoressia, nausea, vomito (80% dei pz per stimolazione della trigger zone-> dai domperidone)
- Ipotensione ortostatica
A lungo termine:
- disturbo psicotico con allucinazioni e deliri
- discinesie
- wearing-off/on
Cos’è l’effetto wearing off-on?
E’ un effetto collaterale a lungo termine della terapia con L- DOPA, consiste in fluttuazioni più o meno improvvise dei sintomi motori dopo 2 ani o più di terapia
Amantadina
- Agente antivirale, ma con attività antiparkinsoniana con meccanismo non chiaro
- Impedisce il reuptake della dopa, ne favorisce il rilascio e ha un’azione anticolinergica periferica (ottima nelle fasi iniziali)
- Recentemente riconosciuta azione antagonista su NMDA, -| trasmissione glutammatergica
- Modesta efficacia
Quali sono i sintomi su cui è più efficace la L-DOPA?
Bradicinesia e rigidità, meno meno su tremori
Effetti collaterali Amantadina
Incubi Confusione mentale Allucinazioni Livedo reticularis Edema alle caviglie
Anticolinergici nella terapia del Parkinson
TRIESFENIDILE, BIPERIDENE, OFENADRINA
- Antagonismo muscarinico a livello degli interneuroni nigrostriatali
- Il blocco muscarinico si esercita anche in altre aree del SNC e SNA
- Effetti collaterali gravi + minore efficacia rispetto alla levodopa-> seconda scelta
- utili principalmente nel Parkinson iatrogeno (da antipsicotici)
Selegilina
- Inibitore irreversibile MAO-B
- also i suoi metaboliti sono L-anfetamina e L-metanfetamina, che facilitano il release di dopamina (bene nella fase iniziale)
Entacapone
- Inibitore COMT periferico reversibile, aumenta l’emivita di eliminazione della L-dopa, senza modificarne la Cmax
- Non è efficace usato da solo, ma solo con levidopa e carbidopa, e diminuisce l’effetto del wearing off con incremento di ca. 1ora/day
L-DOPA e duration response
- Long duration response si manifesta dopo giorni/settimane e richiede altrettanto tempo per esaurirsi, prevale nelle fase iniziali di malattia
- Short duration response si ha miglioramento dei sintomi che dura minuti/ore, dopo singola somministrazione e prevale nelle fasi avanzate
Svantaggi della Levodopa
- Non efficace per freezing, instabilità posturale, disautonomia e demenza
- Non arresta la progressione di malattia
- Breve emivita plasmatica, assorbimento dipendente da svuotamento gastrico
- Trasporto attivo thr barriera intestinale e EE
- Complicanza motorie come complicanza tardiva (discinesie, wearing on off)
Cosa succede con il tempo alla finestra terapeutica dell’LDOPA?
Si accorcia sempre di più, aumentano le discinesie e il wearing off, in funzione sia della durata della malattia che della dose. Lo sviluppo delle discinesie invece dipende soprattutto dalla gravità-progressione della malattia
Dopamino-agonisti
Per ottenere stimolazione dopaminergica continua e ridurre il wearing off;
La stimolazione continua iniziata precocemente può ridurre l’incidenza di complicanze motorie.
INIZI DIRETTO con gli agonisti dopaminergici.
Come si aggira il problema della breve emivita della LEVODOPA?
- Con l’utilizzo di equivalenti a rilascio modificato
2. Con l’utilizzo di dopamino-agonisti a lunga emivita
Quali sono i PRO dell’utilizzo di una terapia con agonisti della dopamina già dalle prime fasi di malattia?
- riduzione complicanze motorie
- benefici simili alla levodopa
- profilo di tossicità accettabile (molto meglio con le complicanze motorie)
Probabile anche neuroprotezione a lungo termine
Agonisti dopaminergici, side effects
Nausea, vomito
Ipotensione ortostatica
Incubi, allucinazioni e sonnolenza (uguale alla levodopa ma un po’ meno)
Quando si inizia il trattamento nella malattia di Parkinson?
Non appena i sintomi clinici diventano evidenti (ma la perdita neuronale a questo punto è già molto grave).
Preferiamo i dopamino-agonisti all’inizio (per l’effetto sulla progressione di malattia e la ridotta incidenza di complicanze motorie)
La levodopa viene aggiunta successivamente (dopo 2-3 anni di monoterapia) ma a dosaggi modesti (<500mg/die)
In quali pz inizi direttamente con LDOPA?
Paz con età avanzata e richiesta funzionale elevata
