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SNC > Ipnotico-sedativi > Flashcards

Ipnotico-sedativi Flashcards

1
Q

Sedazione, definizione

A

Effetto tranquillizzante, riduzione dell’agitazione e dell’attività psicomotoria

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2
Q

Ipnosi

A

Effetto di induzione di sonnolenza e facilitazione dell’insorgenza e del mantenimento dello stato di sonno;

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3
Q

Quali sono le ≠ tra BDZ e barbiturici?

A

Le BDZ sono molto più sicure e maneggevoli;
I barbiturici a basse dosi danno sedazione, poi anestesia e a dosi ancora maggiori possiamo avere depressione del centro respiratorio, coma e morte;
Le BDZ aumenti maggiori per raggiungere effetti più deprimenti dell’ipnosi, hanno un buon margine di sicurezza

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4
Q

Quali sono i barbiturici ancora in uso?

A

Fenobarbitale nell’epilessia e Tiopentale in anestesia endovenosa;

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5
Q

Quali sono gli effetti delle BDZ?

A
  • Ansiolitica
  • Sedativa
  • Miorilassante
  • Anticonvulsivante
  • Amnesico anterogrado
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6
Q

Qual è il meccanismo di azione delle BDZ?

A

Interagiscono con un sito di legame specifico del recettore GABAa, ≠ sito per il GABA.
Per funzionare richiedono il legame del GABA;
Sono dunque modulatori allosterici positivi per il GABA:
- aumento conduttanza del CL per aumento frequenza di apertura del canale
- Potenziamento delle vie gabaergiche che inibiscono i neuroni monoaminergici -> effetto ansiolitico e sedativo
- Potenziamento delle vie gabaergiche a vari livelli del nevrasse-> antiepilettico e miorilassante

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7
Q

Dove si concentra l’effetto delle BDZ?

A

Si traduce in una riduzione della liberazione sinaptica di monoamine (serotonina e NA) in nuclei dell’area limbica (amigdala, locus coeruleus e nuclei del rafe).
La NA è responsabile di ansia e manifestazioni somatiche ad essa correlate.
La serotonina controlla le emozioni e gli stati affettivi, l’aggressività.

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8
Q

GABA, caratteristiche generali

A

E’ sintetizzato a partire dall’acido glutammico thr glutammato decarbossilasi, poi immagazzinato in vescicole;
Ricaptato e poi degradato a semialdeide succinica dalla GABA transaminasi.
Il GABA agisce su tre recettori:
1. GABAa (BZD)
2. GABAb (accoppiato a proteine G, sia SNC che SNP, nel SNC sono soprattutto presinaptici e inibiscono il rilascio di molti NT)
3. GABAc (retinico)

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9
Q

Recettore GABAa, struttura generale;

A

E’ un eteropentamero con 2 subunità α, 2 subunità ß e una gamma;
Il sito di legame per il GABA è tra la subunità α e quella ß, quella delle BZD tra la α e la gamma;

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10
Q

Quali siti di legame presenta il recettore GABAa?

A
  1. GABA (tra α e ß)
  2. BZD (tra α e gamma)
  3. Siti per agonisti inversi, come RO15-4513
  4. Siti per sostanza antagoniste (Flumazenil)
  5. Siti per i barbiturici (ad alte dosi in grado di aprire il canale senza legame con il GABA)
  6. Siti per anestetici locali endovenosi (etomiodato e propofol)
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11
Q

Isoforme e GABAa

A

Le subunità sono presenti in diverse isoforme:
- 6 α
- 3 ß
- 3 gamma
- subunità minori
Ci sono almeno 15 combinazioni ≠ di queste subunità.
Il sottotipo recettoriale più diffuso è α1ß2g2, poi α2ß3g2, poi α3ß3g2.

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12
Q

Sottotipo recettoriale e funzione delle BZD

A 
α1:
- sedativo ipnotico
- anticonvulsivante
- amnestico
- addiction
Alta affinità per BZD, Flumazenil e Zolpidem
α2 
- azione ansiolitica
- effetto miorilassante
Alta per BZD e Flu, intermedia Zolpidem
α3
- azione ansiolitica
- miorilassante
- amnestico
Alta per BZD e Flu, intermedia Zolpidem
α4
Insensibile a BZD e Zolpidem
α6
Insensibile a BZD
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13
Q

Quali sono le caratteristiche dei GABA con subunità α4 e α6?

A

Sono extrasinaptiche, sembra abbiano un ruolo nel mantenimento del tono inibitorio centrale;
α4 e α6 sono stimolati dal GABA che spills over e diffonde dalle sinapsi.

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14
Q

α5, perché sono interessanti?

A

Hanno una distribuzione limitata a ippocampo, sono implicati nell’apprendimento e nella memoria -> agonisti selettivi per questi siti per la terapia delle demenze

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15
Q

Come è possibile lo sviluppo di una molecola specifica per un solo sottotipo recettoriale?

A

Non con modulatori di affinità ma con modulatori di efficacia.
Si sono sintetizzate molecole con buona attività α2 e α3 ma scarsa attività α1: HANNO ATTIVITà ANSIOLITICA MA NON SEDATIVA.
Non si è avuto riscontro nell’uomo.

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16
Q

Per cosa hanno maggiore affinità i composti Z?

A

Per la subunità α1, e sono meno coinvolti nell’azione ansiolitica

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17
Q

Dose-dipendenza degli effetti delle BDZ?

A

Per l’effetto ansiolitico basta poca occupazione recettoriale, poi abbiamo a parimerito gli effetti sedativi/miorilassanti/antiepilettici e poi quelli ipnotici

18
Q

Struttura chimica generale delle BDZ

A 
Sono delle 5-aril-1,4 benzodiazepine.
Abbiamo:
1. Anello aromatico benzenico
2. Anello 1,4 diazepinico a 7 atomi
3. Gruppo arilico in posizione 5
19
Q

Qual composti possiamo avere tra le strutture chimiche delle BZD?

A
  1. 2-cheto-benzodiazepine
    - gruppo chetonico in posizione 2
    - Diazepam
  2. 3-idrossi-benzodiazepine
    - 3’ gruppo OH
    - Lorazepam, Oxazepam
  3. Nitrobenzodiazepine
    - 7’ gruppo nitroso
    - anticonvulsivanti più selettivi
    - Clonazepam, Flunitrazepam, Nitrazepam
  4. Triazolobenzodiazepine
    - anello tiazolico posizione 1
    - Triazolam, Estazolam, Brotizolam, Alprazolam
  5. 1-5 Benzodiazepine
    - N in posizione 1’ 5’ [≠ 1,4]
    - Clobazam
  6. Imidazobenzodiazepina
    - Anello imidazolico
    - Flumazenil
20
Q

Quali sono i sostituenti importanti delle BZD?

A
  • In posizione 2 gruppo carbonilico
  • In posizione 3 un H, senza sostituzione, tranne le idrossibenzodiazepine (questa è una cosa importante per la biotrasformazione)
  • In posizione 7 c’è un alogeno, in generale il Cl.
    Ocho che le nitrobenzodiazepine hanno come sostituente un gruppo nitroso.
    (Il flumazenil ha il fluoro)
21
Q

Qual è il meccanismo di biotrasformazione delle BZD, e quale modifica nella struttura comporta una modifica nell’azione?

A

Importante è il gruppo H in posizione 3 (che manca alle idrossibenzodiazepine, che hanno un gruppo ossidrilico)
La prima reazione è l’ALCHILAZIONE, la seconda è l’OSSIDRILAZIONE;
Le idrossibenzodiazepine, invece, non subiscono né alchilazione né ossidazione-> EPATOPATICI

22
Q

Quali sono le caratteristiche degli effetti delle BZD sull’SNC?

A
  • profili farmacologici simili
  • effetti dose-dipendente
  • non c’è perdita della coscienza, nè rilasciamento mm
  • si sviluppa tolleranza per uso cronico (qualche giorno per effetto sedativo, miorilassante, anticonvulsivante; qualche settimana per effetto ansiolitico [dibattuto])
23
Q

Quali sono le BZD con effetti anticonvulsivanti più selettivi?

A

Clonazepam, Nitrazepam, Flunitrazepam

24
Q

Quali sono gli effetti sul sonno delle BDZ?

A
  • Senso di sonno profondo e ristoratore
  • riducono la latenza del sonno
  • riducono il numero di risvegli notturni
  • aumentano il tempo totale di sonno
  • riducono la durata del sonno REM (NON lo Zolpy)
  • destrutturano il sonno: aumentano la durata della fase 2 del sonno non-rem
  • fenomeno del rimbalzo per sospensione brusca
25
Q

Le BZD hanno effetti a livello CV?

A

Effetti minimi nei soggetti sani, ma a dosi pre-anestetiche può dare ipotensione arteriosa e tachicardia

26
Q

Farmacocinetica BZD

A

Farmaci lipofili, alti coefficienti ottanolo:acqua
Assorbimento completo per via orale
Alto grado di legame alle proteine plasmatiche
Distribuzione molto rapida
≠ tempi di durata d’azione
Sono metabolizzati da CYP3A4 e 2C19 (per Oxazepam, Lorazepam, Temazepam)

27
Q

Diazepam, durata d’azione e perchè?

A

Diazepam dealchilato in Nordazepam (ancora attivo), ossidrilato a Oxazepam, ancora attivo.
L’attività viene persa in seguito a glucuronidazione.
L’Oxazepam e Lorazepam hanno minore durata d’azione perchè sono più velocemente inattivati. Il Lorazepam ha già l’ossidrile pronto alla glucuronazione;

28
Q

BZD a breve e brevissima durata d’azione. Quali sono, per cosa si usano?

A 
Brevissima: Midazolam Triazepam (<8h)
Breve: Lorazepam, Oxazepam, Alprazolam;
Brevissima: uso ambulatoriale e ospedaliero, sedativi e miorilassanti non analgesici; per esami dx scomodi (tipo colono)
1. Ipnoinducenti (short hangover)
2. Ansia non grave e occasionale
3. sgg anziani o epatopatici
4. Sindrome da astinenza
29
Q

BZD a emivita lunga e intermedia

A 
Intermedia: Flunitrazepam, Nitrazepam, Estazolam, Bromazepam
Lunga: Diazepam, Flurazepam
1. Ipnoinducenti (insonnia terminale)
2. Ansia generalizzata cronica
3. Anticonvulsivanti
4. Miorilassanti
30
Q

Effetti indesiderati BZD

A

DEFICIT PSICOMOTORI: Stordimento, stanchezza, confusione mentale, aumento tempi di reazione, incoordinazione motoria, deficit cognitivi
++ in anziano o alcol
ALTRI
Astenia, cefalea, visione offuscata, vertigini
EFFETTI PARADOSSI
Incubi, euforia, agitazione, allucinazioni, disinibizione, paranoia, depressione, ideazione suicida

31
Q

Quali sono gli usi clinici delle BZD?

A 
Ttt ansia
Ipnosi
Preparazione all'anestesia
Controllo astinenza da etanolo
Rilasciamento muscolare
Epilessia e stati convulsivi
32
Q

Quali sono le ≠ tra BDZ, TCA e SSRI?

A
  1. Velocità d’azione (buone le BZD per la pronta efficacia)
  2. Esacerbazione iniziale (con T e S)
  3. Tolleranza (lieve nelle B)
  4. Astinenza (in tutte e 3, ++ nelle B)
  5. Abuso (nelle B)
  6. Interazione con etanolo (nelle B)
  7. Sedazione (B e T)
  8. Amnesia (B, meno nelle T)
  9. Overdose (nei T)
    Idealmente usi le BDZ per breve tempo e negli attacchi acuti, sostenuta da una terapia con SSRI.
33
Q

In quali pz sono controindicate le BDZ?

A 
Insufficienza respiratoria
Insufficienza epatica grave
Anziano
Stati depressivi con aumento rischio suicidio
Personalità tendenti a dipendenze
Gravidanza 
Alcol
34
Q

BDZ e insonnia

A

Uso quelle a breve emivita se difficoltà nell’addormentarsi, lunga emivita se risvegli notturni
Usiamo
BDZ: Triazolam, Estazolam, Temazepam
Z: Zolpidem, Zopiclone, Zalepon

35
Q

Composti Z

A

Zolpidem, Zopiclone, Zalepon
- le loro strutture non sono correlate tra loro né con le BDZ, ma hanno effetto agonista su GABAa
- maggiore affinità per α1, quindi meno efficaci come miorilassanti e anticonvulsivanti
- no insonnia di rimbalzo
- meno problemi di tolleranza e dipendenza
- effetto amnesico anterogrado
- potenziale di abuso
MA scarso effetto sugli stadi del sonno!

36
Q

Flumazenil

A
  • antagonista competitivo del sito di legame alle BDZ
  • SOLO via endovenosa in caso di sovradosaggio e per ripresa dall’anestesia
  • NON nel caso di barbiturici
  • metabolismo epatico, breve emivita
  • 1 mg alla volta fino a 5 mg (se non bastano hai preso una cantonata, non è overdose)
37
Q

Barbiturici, caratteristiche generali

A
  • Sedativi ipnotici, non ansiolitici
  • Non più utilizzati meno Tiopental (anestetico) e Fenobarbital (anticonvulsivante)
  • Sono lipofili, per os, metabolismo epatico, induttori dei citocromi
  • possono dare PORFIRIA per induzione della Dalasintetasi
38
Q

Qual è il meccanismo d’azione dei barbiturici?

A
  • Aumento conduttanza clorica su GABAa (anche in assenza di GABA se alte dosi)
  • Aumento durata apertura canale del cloro
  • Inibizione canali del Ca++vdip
  • Antagonismo glutammato su recettori AMPA
39
Q

Quali sono le azioni dei barbiturici a livello dell’SNC?

A

Dosi ipnotiche aumentano la durata totale del sonno e ne alterano gli stadi -> si sviluppa tolleranza
Abuso e dipendenza
Deprimono lo stimolo respiratorio e i meccanismi responsabili della ritmicità

40
Q

Usi terapeutici barbiturici

A

Insonnia
Sedazione prechirurgica
Controllo delle emergenze convulsive

41
Q

Effetti indesiderati barbiturici

A 
Effetti postumi (depressione e distorsione dell'umore anche nei giorni successivi)
Eccitazione paradossa
Ipersensibilità
Frequenti interazioni con altri farmaci.

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