Ipnotico-sedativi Flashcards
Sedazione, definizione
Effetto tranquillizzante, riduzione dell’agitazione e dell’attività psicomotoria
Ipnosi
Effetto di induzione di sonnolenza e facilitazione dell’insorgenza e del mantenimento dello stato di sonno;
Quali sono le ≠ tra BDZ e barbiturici?
Le BDZ sono molto più sicure e maneggevoli;
I barbiturici a basse dosi danno sedazione, poi anestesia e a dosi ancora maggiori possiamo avere depressione del centro respiratorio, coma e morte;
Le BDZ aumenti maggiori per raggiungere effetti più deprimenti dell’ipnosi, hanno un buon margine di sicurezza
Quali sono i barbiturici ancora in uso?
Fenobarbitale nell’epilessia e Tiopentale in anestesia endovenosa;
Quali sono gli effetti delle BDZ?
- Ansiolitica
- Sedativa
- Miorilassante
- Anticonvulsivante
- Amnesico anterogrado
Qual è il meccanismo di azione delle BDZ?
Interagiscono con un sito di legame specifico del recettore GABAa, ≠ sito per il GABA.
Per funzionare richiedono il legame del GABA;
Sono dunque modulatori allosterici positivi per il GABA:
- aumento conduttanza del CL per aumento frequenza di apertura del canale
- Potenziamento delle vie gabaergiche che inibiscono i neuroni monoaminergici -> effetto ansiolitico e sedativo
- Potenziamento delle vie gabaergiche a vari livelli del nevrasse-> antiepilettico e miorilassante
Dove si concentra l’effetto delle BDZ?
Si traduce in una riduzione della liberazione sinaptica di monoamine (serotonina e NA) in nuclei dell’area limbica (amigdala, locus coeruleus e nuclei del rafe).
La NA è responsabile di ansia e manifestazioni somatiche ad essa correlate.
La serotonina controlla le emozioni e gli stati affettivi, l’aggressività.
GABA, caratteristiche generali
E’ sintetizzato a partire dall’acido glutammico thr glutammato decarbossilasi, poi immagazzinato in vescicole;
Ricaptato e poi degradato a semialdeide succinica dalla GABA transaminasi.
Il GABA agisce su tre recettori:
1. GABAa (BZD)
2. GABAb (accoppiato a proteine G, sia SNC che SNP, nel SNC sono soprattutto presinaptici e inibiscono il rilascio di molti NT)
3. GABAc (retinico)
Recettore GABAa, struttura generale;
E’ un eteropentamero con 2 subunità α, 2 subunità ß e una gamma;
Il sito di legame per il GABA è tra la subunità α e quella ß, quella delle BZD tra la α e la gamma;
Quali siti di legame presenta il recettore GABAa?
- GABA (tra α e ß)
- BZD (tra α e gamma)
- Siti per agonisti inversi, come RO15-4513
- Siti per sostanza antagoniste (Flumazenil)
- Siti per i barbiturici (ad alte dosi in grado di aprire il canale senza legame con il GABA)
- Siti per anestetici locali endovenosi (etomiodato e propofol)
Isoforme e GABAa
Le subunità sono presenti in diverse isoforme:
- 6 α
- 3 ß
- 3 gamma
- subunità minori
Ci sono almeno 15 combinazioni ≠ di queste subunità.
Il sottotipo recettoriale più diffuso è α1ß2g2, poi α2ß3g2, poi α3ß3g2.
Sottotipo recettoriale e funzione delle BZD
α1: - sedativo ipnotico - anticonvulsivante - amnestico - addiction Alta affinità per BZD, Flumazenil e Zolpidem α2 - azione ansiolitica - effetto miorilassante Alta per BZD e Flu, intermedia Zolpidem α3 - azione ansiolitica - miorilassante - amnestico Alta per BZD e Flu, intermedia Zolpidem α4 Insensibile a BZD e Zolpidem α6 Insensibile a BZD
Quali sono le caratteristiche dei GABA con subunità α4 e α6?
Sono extrasinaptiche, sembra abbiano un ruolo nel mantenimento del tono inibitorio centrale;
α4 e α6 sono stimolati dal GABA che spills over e diffonde dalle sinapsi.
α5, perché sono interessanti?
Hanno una distribuzione limitata a ippocampo, sono implicati nell’apprendimento e nella memoria -> agonisti selettivi per questi siti per la terapia delle demenze
Come è possibile lo sviluppo di una molecola specifica per un solo sottotipo recettoriale?
Non con modulatori di affinità ma con modulatori di efficacia.
Si sono sintetizzate molecole con buona attività α2 e α3 ma scarsa attività α1: HANNO ATTIVITà ANSIOLITICA MA NON SEDATIVA.
Non si è avuto riscontro nell’uomo.
Per cosa hanno maggiore affinità i composti Z?
Per la subunità α1, e sono meno coinvolti nell’azione ansiolitica
Dose-dipendenza degli effetti delle BDZ?
Per l’effetto ansiolitico basta poca occupazione recettoriale, poi abbiamo a parimerito gli effetti sedativi/miorilassanti/antiepilettici e poi quelli ipnotici
Struttura chimica generale delle BDZ
Sono delle 5-aril-1,4 benzodiazepine. Abbiamo: 1. Anello aromatico benzenico 2. Anello 1,4 diazepinico a 7 atomi 3. Gruppo arilico in posizione 5
Qual composti possiamo avere tra le strutture chimiche delle BZD?
- 2-cheto-benzodiazepine
- gruppo chetonico in posizione 2
- Diazepam - 3-idrossi-benzodiazepine
- 3’ gruppo OH
- Lorazepam, Oxazepam - Nitrobenzodiazepine
- 7’ gruppo nitroso
- anticonvulsivanti più selettivi
- Clonazepam, Flunitrazepam, Nitrazepam - Triazolobenzodiazepine
- anello tiazolico posizione 1
- Triazolam, Estazolam, Brotizolam, Alprazolam - 1-5 Benzodiazepine
- N in posizione 1’ 5’ [≠ 1,4]
- Clobazam - Imidazobenzodiazepina
- Anello imidazolico
- Flumazenil
Quali sono i sostituenti importanti delle BZD?
- In posizione 2 gruppo carbonilico
- In posizione 3 un H, senza sostituzione, tranne le idrossibenzodiazepine (questa è una cosa importante per la biotrasformazione)
- In posizione 7 c’è un alogeno, in generale il Cl.
Ocho che le nitrobenzodiazepine hanno come sostituente un gruppo nitroso.
(Il flumazenil ha il fluoro)
Qual è il meccanismo di biotrasformazione delle BZD, e quale modifica nella struttura comporta una modifica nell’azione?
Importante è il gruppo H in posizione 3 (che manca alle idrossibenzodiazepine, che hanno un gruppo ossidrilico)
La prima reazione è l’ALCHILAZIONE, la seconda è l’OSSIDRILAZIONE;
Le idrossibenzodiazepine, invece, non subiscono né alchilazione né ossidazione-> EPATOPATICI
Quali sono le caratteristiche degli effetti delle BZD sull’SNC?
- profili farmacologici simili
- effetti dose-dipendente
- non c’è perdita della coscienza, nè rilasciamento mm
- si sviluppa tolleranza per uso cronico (qualche giorno per effetto sedativo, miorilassante, anticonvulsivante; qualche settimana per effetto ansiolitico [dibattuto])
Quali sono le BZD con effetti anticonvulsivanti più selettivi?
Clonazepam, Nitrazepam, Flunitrazepam
Quali sono gli effetti sul sonno delle BDZ?
- Senso di sonno profondo e ristoratore
- riducono la latenza del sonno
- riducono il numero di risvegli notturni
- aumentano il tempo totale di sonno
- riducono la durata del sonno REM (NON lo Zolpy)
- destrutturano il sonno: aumentano la durata della fase 2 del sonno non-rem
- fenomeno del rimbalzo per sospensione brusca
Le BZD hanno effetti a livello CV?
Effetti minimi nei soggetti sani, ma a dosi pre-anestetiche può dare ipotensione arteriosa e tachicardia
Farmacocinetica BZD
Farmaci lipofili, alti coefficienti ottanolo:acqua
Assorbimento completo per via orale
Alto grado di legame alle proteine plasmatiche
Distribuzione molto rapida
≠ tempi di durata d’azione
Sono metabolizzati da CYP3A4 e 2C19 (per Oxazepam, Lorazepam, Temazepam)
Diazepam, durata d’azione e perchè?
Diazepam dealchilato in Nordazepam (ancora attivo), ossidrilato a Oxazepam, ancora attivo.
L’attività viene persa in seguito a glucuronidazione.
L’Oxazepam e Lorazepam hanno minore durata d’azione perchè sono più velocemente inattivati. Il Lorazepam ha già l’ossidrile pronto alla glucuronazione;
BZD a breve e brevissima durata d’azione. Quali sono, per cosa si usano?
Brevissima: Midazolam Triazepam (<8h) Breve: Lorazepam, Oxazepam, Alprazolam; Brevissima: uso ambulatoriale e ospedaliero, sedativi e miorilassanti non analgesici; per esami dx scomodi (tipo colono) 1. Ipnoinducenti (short hangover) 2. Ansia non grave e occasionale 3. sgg anziani o epatopatici 4. Sindrome da astinenza
BZD a emivita lunga e intermedia
Intermedia: Flunitrazepam, Nitrazepam, Estazolam, Bromazepam Lunga: Diazepam, Flurazepam 1. Ipnoinducenti (insonnia terminale) 2. Ansia generalizzata cronica 3. Anticonvulsivanti 4. Miorilassanti
Effetti indesiderati BZD
DEFICIT PSICOMOTORI: Stordimento, stanchezza, confusione mentale, aumento tempi di reazione, incoordinazione motoria, deficit cognitivi
++ in anziano o alcol
ALTRI
Astenia, cefalea, visione offuscata, vertigini
EFFETTI PARADOSSI
Incubi, euforia, agitazione, allucinazioni, disinibizione, paranoia, depressione, ideazione suicida
Quali sono gli usi clinici delle BZD?
Ttt ansia Ipnosi Preparazione all'anestesia Controllo astinenza da etanolo Rilasciamento muscolare Epilessia e stati convulsivi
Quali sono le ≠ tra BDZ, TCA e SSRI?
- Velocità d’azione (buone le BZD per la pronta efficacia)
- Esacerbazione iniziale (con T e S)
- Tolleranza (lieve nelle B)
- Astinenza (in tutte e 3, ++ nelle B)
- Abuso (nelle B)
- Interazione con etanolo (nelle B)
- Sedazione (B e T)
- Amnesia (B, meno nelle T)
- Overdose (nei T)
Idealmente usi le BDZ per breve tempo e negli attacchi acuti, sostenuta da una terapia con SSRI.
In quali pz sono controindicate le BDZ?
Insufficienza respiratoria Insufficienza epatica grave Anziano Stati depressivi con aumento rischio suicidio Personalità tendenti a dipendenze Gravidanza Alcol
BDZ e insonnia
Uso quelle a breve emivita se difficoltà nell’addormentarsi, lunga emivita se risvegli notturni
Usiamo
BDZ: Triazolam, Estazolam, Temazepam
Z: Zolpidem, Zopiclone, Zalepon
Composti Z
Zolpidem, Zopiclone, Zalepon
- le loro strutture non sono correlate tra loro né con le BDZ, ma hanno effetto agonista su GABAa
- maggiore affinità per α1, quindi meno efficaci come miorilassanti e anticonvulsivanti
- no insonnia di rimbalzo
- meno problemi di tolleranza e dipendenza
- effetto amnesico anterogrado
- potenziale di abuso
MA scarso effetto sugli stadi del sonno!
Flumazenil
- antagonista competitivo del sito di legame alle BDZ
- SOLO via endovenosa in caso di sovradosaggio e per ripresa dall’anestesia
- NON nel caso di barbiturici
- metabolismo epatico, breve emivita
- 1 mg alla volta fino a 5 mg (se non bastano hai preso una cantonata, non è overdose)
Barbiturici, caratteristiche generali
- Sedativi ipnotici, non ansiolitici
- Non più utilizzati meno Tiopental (anestetico) e Fenobarbital (anticonvulsivante)
- Sono lipofili, per os, metabolismo epatico, induttori dei citocromi
- possono dare PORFIRIA per induzione della Dalasintetasi
Qual è il meccanismo d’azione dei barbiturici?
- Aumento conduttanza clorica su GABAa (anche in assenza di GABA se alte dosi)
- Aumento durata apertura canale del cloro
- Inibizione canali del Ca++vdip
- Antagonismo glutammato su recettori AMPA
Quali sono le azioni dei barbiturici a livello dell’SNC?
Dosi ipnotiche aumentano la durata totale del sonno e ne alterano gli stadi -> si sviluppa tolleranza
Abuso e dipendenza
Deprimono lo stimolo respiratorio e i meccanismi responsabili della ritmicità
Usi terapeutici barbiturici
Insonnia
Sedazione prechirurgica
Controllo delle emergenze convulsive
Effetti indesiderati barbiturici
Effetti postumi (depressione e distorsione dell'umore anche nei giorni successivi) Eccitazione paradossa Ipersensibilità Frequenti interazioni con altri farmaci.
