Ipnotico-sedativi Flashcards
Sedazione, definizione
Effetto tranquillizzante, riduzione dell’agitazione e dell’attività psicomotoria
Ipnosi
Effetto di induzione di sonnolenza e facilitazione dell’insorgenza e del mantenimento dello stato di sonno;
Quali sono le ≠ tra BDZ e barbiturici?
Le BDZ sono molto più sicure e maneggevoli;
I barbiturici a basse dosi danno sedazione, poi anestesia e a dosi ancora maggiori possiamo avere depressione del centro respiratorio, coma e morte;
Le BDZ aumenti maggiori per raggiungere effetti più deprimenti dell’ipnosi, hanno un buon margine di sicurezza
Quali sono i barbiturici ancora in uso?
Fenobarbitale nell’epilessia e Tiopentale in anestesia endovenosa;
Quali sono gli effetti delle BDZ?
- Ansiolitica
- Sedativa
- Miorilassante
- Anticonvulsivante
- Amnesico anterogrado
Qual è il meccanismo di azione delle BDZ?
Interagiscono con un sito di legame specifico del recettore GABAa, ≠ sito per il GABA.
Per funzionare richiedono il legame del GABA;
Sono dunque modulatori allosterici positivi per il GABA:
- aumento conduttanza del CL per aumento frequenza di apertura del canale
- Potenziamento delle vie gabaergiche che inibiscono i neuroni monoaminergici -> effetto ansiolitico e sedativo
- Potenziamento delle vie gabaergiche a vari livelli del nevrasse-> antiepilettico e miorilassante
Dove si concentra l’effetto delle BDZ?
Si traduce in una riduzione della liberazione sinaptica di monoamine (serotonina e NA) in nuclei dell’area limbica (amigdala, locus coeruleus e nuclei del rafe).
La NA è responsabile di ansia e manifestazioni somatiche ad essa correlate.
La serotonina controlla le emozioni e gli stati affettivi, l’aggressività.
GABA, caratteristiche generali
E’ sintetizzato a partire dall’acido glutammico thr glutammato decarbossilasi, poi immagazzinato in vescicole;
Ricaptato e poi degradato a semialdeide succinica dalla GABA transaminasi.
Il GABA agisce su tre recettori:
1. GABAa (BZD)
2. GABAb (accoppiato a proteine G, sia SNC che SNP, nel SNC sono soprattutto presinaptici e inibiscono il rilascio di molti NT)
3. GABAc (retinico)
Recettore GABAa, struttura generale;
E’ un eteropentamero con 2 subunità α, 2 subunità ß e una gamma;
Il sito di legame per il GABA è tra la subunità α e quella ß, quella delle BZD tra la α e la gamma;
Quali siti di legame presenta il recettore GABAa?
- GABA (tra α e ß)
- BZD (tra α e gamma)
- Siti per agonisti inversi, come RO15-4513
- Siti per sostanza antagoniste (Flumazenil)
- Siti per i barbiturici (ad alte dosi in grado di aprire il canale senza legame con il GABA)
- Siti per anestetici locali endovenosi (etomiodato e propofol)
Isoforme e GABAa
Le subunità sono presenti in diverse isoforme:
- 6 α
- 3 ß
- 3 gamma
- subunità minori
Ci sono almeno 15 combinazioni ≠ di queste subunità.
Il sottotipo recettoriale più diffuso è α1ß2g2, poi α2ß3g2, poi α3ß3g2.
Sottotipo recettoriale e funzione delle BZD
α1: - sedativo ipnotico - anticonvulsivante - amnestico - addiction Alta affinità per BZD, Flumazenil e Zolpidem α2 - azione ansiolitica - effetto miorilassante Alta per BZD e Flu, intermedia Zolpidem α3 - azione ansiolitica - miorilassante - amnestico Alta per BZD e Flu, intermedia Zolpidem α4 Insensibile a BZD e Zolpidem α6 Insensibile a BZD
Quali sono le caratteristiche dei GABA con subunità α4 e α6?
Sono extrasinaptiche, sembra abbiano un ruolo nel mantenimento del tono inibitorio centrale;
α4 e α6 sono stimolati dal GABA che spills over e diffonde dalle sinapsi.
α5, perché sono interessanti?
Hanno una distribuzione limitata a ippocampo, sono implicati nell’apprendimento e nella memoria -> agonisti selettivi per questi siti per la terapia delle demenze
Come è possibile lo sviluppo di una molecola specifica per un solo sottotipo recettoriale?
Non con modulatori di affinità ma con modulatori di efficacia.
Si sono sintetizzate molecole con buona attività α2 e α3 ma scarsa attività α1: HANNO ATTIVITà ANSIOLITICA MA NON SEDATIVA.
Non si è avuto riscontro nell’uomo.
Per cosa hanno maggiore affinità i composti Z?
Per la subunità α1, e sono meno coinvolti nell’azione ansiolitica
Dose-dipendenza degli effetti delle BDZ?
Per l’effetto ansiolitico basta poca occupazione recettoriale, poi abbiamo a parimerito gli effetti sedativi/miorilassanti/antiepilettici e poi quelli ipnotici
Struttura chimica generale delle BDZ
Sono delle 5-aril-1,4 benzodiazepine. Abbiamo: 1. Anello aromatico benzenico 2. Anello 1,4 diazepinico a 7 atomi 3. Gruppo arilico in posizione 5
Qual composti possiamo avere tra le strutture chimiche delle BZD?
- 2-cheto-benzodiazepine
- gruppo chetonico in posizione 2
- Diazepam - 3-idrossi-benzodiazepine
- 3’ gruppo OH
- Lorazepam, Oxazepam - Nitrobenzodiazepine
- 7’ gruppo nitroso
- anticonvulsivanti più selettivi
- Clonazepam, Flunitrazepam, Nitrazepam - Triazolobenzodiazepine
- anello tiazolico posizione 1
- Triazolam, Estazolam, Brotizolam, Alprazolam - 1-5 Benzodiazepine
- N in posizione 1’ 5’ [≠ 1,4]
- Clobazam - Imidazobenzodiazepina
- Anello imidazolico
- Flumazenil
Quali sono i sostituenti importanti delle BZD?
- In posizione 2 gruppo carbonilico
- In posizione 3 un H, senza sostituzione, tranne le idrossibenzodiazepine (questa è una cosa importante per la biotrasformazione)
- In posizione 7 c’è un alogeno, in generale il Cl.
Ocho che le nitrobenzodiazepine hanno come sostituente un gruppo nitroso.
(Il flumazenil ha il fluoro)
Qual è il meccanismo di biotrasformazione delle BZD, e quale modifica nella struttura comporta una modifica nell’azione?
Importante è il gruppo H in posizione 3 (che manca alle idrossibenzodiazepine, che hanno un gruppo ossidrilico)
La prima reazione è l’ALCHILAZIONE, la seconda è l’OSSIDRILAZIONE;
Le idrossibenzodiazepine, invece, non subiscono né alchilazione né ossidazione-> EPATOPATICI
Quali sono le caratteristiche degli effetti delle BZD sull’SNC?
- profili farmacologici simili
- effetti dose-dipendente
- non c’è perdita della coscienza, nè rilasciamento mm
- si sviluppa tolleranza per uso cronico (qualche giorno per effetto sedativo, miorilassante, anticonvulsivante; qualche settimana per effetto ansiolitico [dibattuto])
Quali sono le BZD con effetti anticonvulsivanti più selettivi?
Clonazepam, Nitrazepam, Flunitrazepam
Quali sono gli effetti sul sonno delle BDZ?
- Senso di sonno profondo e ristoratore
- riducono la latenza del sonno
- riducono il numero di risvegli notturni
- aumentano il tempo totale di sonno
- riducono la durata del sonno REM (NON lo Zolpy)
- destrutturano il sonno: aumentano la durata della fase 2 del sonno non-rem
- fenomeno del rimbalzo per sospensione brusca