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Ipnotico-sedativi Flashcards

1
Q

Sedazione, definizione

A

Effetto tranquillizzante, riduzione dell’agitazione e dell’attività psicomotoria

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2
Q

Ipnosi

A

Effetto di induzione di sonnolenza e facilitazione dell’insorgenza e del mantenimento dello stato di sonno;

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3
Q

Quali sono le ≠ tra BDZ e barbiturici?

A

Le BDZ sono molto più sicure e maneggevoli;
I barbiturici a basse dosi danno sedazione, poi anestesia e a dosi ancora maggiori possiamo avere depressione del centro respiratorio, coma e morte;
Le BDZ aumenti maggiori per raggiungere effetti più deprimenti dell’ipnosi, hanno un buon margine di sicurezza

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4
Q

Quali sono i barbiturici ancora in uso?

A

Fenobarbitale nell’epilessia e Tiopentale in anestesia endovenosa;

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5
Q

Quali sono gli effetti delle BDZ?

A
  • Ansiolitica
  • Sedativa
  • Miorilassante
  • Anticonvulsivante
  • Amnesico anterogrado
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6
Q

Qual è il meccanismo di azione delle BDZ?

A

Interagiscono con un sito di legame specifico del recettore GABAa, ≠ sito per il GABA.
Per funzionare richiedono il legame del GABA;
Sono dunque modulatori allosterici positivi per il GABA:
- aumento conduttanza del CL per aumento frequenza di apertura del canale
- Potenziamento delle vie gabaergiche che inibiscono i neuroni monoaminergici -> effetto ansiolitico e sedativo
- Potenziamento delle vie gabaergiche a vari livelli del nevrasse-> antiepilettico e miorilassante

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7
Q

Dove si concentra l’effetto delle BDZ?

A

Si traduce in una riduzione della liberazione sinaptica di monoamine (serotonina e NA) in nuclei dell’area limbica (amigdala, locus coeruleus e nuclei del rafe).
La NA è responsabile di ansia e manifestazioni somatiche ad essa correlate.
La serotonina controlla le emozioni e gli stati affettivi, l’aggressività.

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8
Q

GABA, caratteristiche generali

A

E’ sintetizzato a partire dall’acido glutammico thr glutammato decarbossilasi, poi immagazzinato in vescicole;
Ricaptato e poi degradato a semialdeide succinica dalla GABA transaminasi.
Il GABA agisce su tre recettori:
1. GABAa (BZD)
2. GABAb (accoppiato a proteine G, sia SNC che SNP, nel SNC sono soprattutto presinaptici e inibiscono il rilascio di molti NT)
3. GABAc (retinico)

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9
Q

Recettore GABAa, struttura generale;

A

E’ un eteropentamero con 2 subunità α, 2 subunità ß e una gamma;
Il sito di legame per il GABA è tra la subunità α e quella ß, quella delle BZD tra la α e la gamma;

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10
Q

Quali siti di legame presenta il recettore GABAa?

A
  1. GABA (tra α e ß)
  2. BZD (tra α e gamma)
  3. Siti per agonisti inversi, come RO15-4513
  4. Siti per sostanza antagoniste (Flumazenil)
  5. Siti per i barbiturici (ad alte dosi in grado di aprire il canale senza legame con il GABA)
  6. Siti per anestetici locali endovenosi (etomiodato e propofol)
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11
Q

Isoforme e GABAa

A

Le subunità sono presenti in diverse isoforme:
- 6 α
- 3 ß
- 3 gamma
- subunità minori
Ci sono almeno 15 combinazioni ≠ di queste subunità.
Il sottotipo recettoriale più diffuso è α1ß2g2, poi α2ß3g2, poi α3ß3g2.

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12
Q

Sottotipo recettoriale e funzione delle BZD

A 
α1:
- sedativo ipnotico
- anticonvulsivante
- amnestico
- addiction
Alta affinità per BZD, Flumazenil e Zolpidem
α2 
- azione ansiolitica
- effetto miorilassante
Alta per BZD e Flu, intermedia Zolpidem
α3
- azione ansiolitica
- miorilassante
- amnestico
Alta per BZD e Flu, intermedia Zolpidem
α4
Insensibile a BZD e Zolpidem
α6
Insensibile a BZD
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13
Q

Quali sono le caratteristiche dei GABA con subunità α4 e α6?

A

Sono extrasinaptiche, sembra abbiano un ruolo nel mantenimento del tono inibitorio centrale;
α4 e α6 sono stimolati dal GABA che spills over e diffonde dalle sinapsi.

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14
Q

α5, perché sono interessanti?

A

Hanno una distribuzione limitata a ippocampo, sono implicati nell’apprendimento e nella memoria -> agonisti selettivi per questi siti per la terapia delle demenze

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15
Q

Come è possibile lo sviluppo di una molecola specifica per un solo sottotipo recettoriale?

A

Non con modulatori di affinità ma con modulatori di efficacia.
Si sono sintetizzate molecole con buona attività α2 e α3 ma scarsa attività α1: HANNO ATTIVITà ANSIOLITICA MA NON SEDATIVA.
Non si è avuto riscontro nell’uomo.

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16
Q

Per cosa hanno maggiore affinità i composti Z?

A

Per la subunità α1, e sono meno coinvolti nell’azione ansiolitica

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17
Q

Dose-dipendenza degli effetti delle BDZ?

A

Per l’effetto ansiolitico basta poca occupazione recettoriale, poi abbiamo a parimerito gli effetti sedativi/miorilassanti/antiepilettici e poi quelli ipnotici

18
Q

Struttura chimica generale delle BDZ

A 
Sono delle 5-aril-1,4 benzodiazepine.
Abbiamo:
1. Anello aromatico benzenico
2. Anello 1,4 diazepinico a 7 atomi
3. Gruppo arilico in posizione 5
19
Q

Qual composti possiamo avere tra le strutture chimiche delle BZD?

A
  1. 2-cheto-benzodiazepine
    - gruppo chetonico in posizione 2
    - Diazepam
  2. 3-idrossi-benzodiazepine
    - 3’ gruppo OH
    - Lorazepam, Oxazepam
  3. Nitrobenzodiazepine
    - 7’ gruppo nitroso
    - anticonvulsivanti più selettivi
    - Clonazepam, Flunitrazepam, Nitrazepam
  4. Triazolobenzodiazepine
    - anello tiazolico posizione 1
    - Triazolam, Estazolam, Brotizolam, Alprazolam
  5. 1-5 Benzodiazepine
    - N in posizione 1’ 5’ [≠ 1,4]
    - Clobazam
  6. Imidazobenzodiazepina
    - Anello imidazolico
    - Flumazenil
20
Q

Quali sono i sostituenti importanti delle BZD?

A
  • In posizione 2 gruppo carbonilico
  • In posizione 3 un H, senza sostituzione, tranne le idrossibenzodiazepine (questa è una cosa importante per la biotrasformazione)
  • In posizione 7 c’è un alogeno, in generale il Cl.
    Ocho che le nitrobenzodiazepine hanno come sostituente un gruppo nitroso.
    (Il flumazenil ha il fluoro)
21
Q

Qual è il meccanismo di biotrasformazione delle BZD, e quale modifica nella struttura comporta una modifica nell’azione?

A

Importante è il gruppo H in posizione 3 (che manca alle idrossibenzodiazepine, che hanno un gruppo ossidrilico)
La prima reazione è l’ALCHILAZIONE, la seconda è l’OSSIDRILAZIONE;
Le idrossibenzodiazepine, invece, non subiscono né alchilazione né ossidazione-> EPATOPATICI

22
Q

Quali sono le caratteristiche degli effetti delle BZD sull’SNC?

A
  • profili farmacologici simili
  • effetti dose-dipendente
  • non c’è perdita della coscienza, nè rilasciamento mm
  • si sviluppa tolleranza per uso cronico (qualche giorno per effetto sedativo, miorilassante, anticonvulsivante; qualche settimana per effetto ansiolitico [dibattuto])
23
Q

Quali sono le BZD con effetti anticonvulsivanti più selettivi?

A

Clonazepam, Nitrazepam, Flunitrazepam

24
Q

Quali sono gli effetti sul sonno delle BDZ?

A
  • Senso di sonno profondo e ristoratore
  • riducono la latenza del sonno
  • riducono il numero di risvegli notturni
  • aumentano il tempo totale di sonno
  • riducono la durata del sonno REM (NON lo Zolpy)
  • destrutturano il sonno: aumentano la durata della fase 2 del sonno non-rem
  • fenomeno del rimbalzo per sospensione brusca
25
Le BZD hanno effetti a livello CV?
Effetti minimi nei soggetti sani, ma a dosi pre-anestetiche può dare ipotensione arteriosa e tachicardia
26
Farmacocinetica BZD
Farmaci lipofili, alti coefficienti ottanolo:acqua Assorbimento completo per via orale Alto grado di legame alle proteine plasmatiche Distribuzione molto rapida ≠ tempi di durata d'azione Sono metabolizzati da CYP3A4 e 2C19 (per Oxazepam, Lorazepam, Temazepam)
27
Diazepam, durata d'azione e perchè?
Diazepam dealchilato in Nordazepam (ancora attivo), ossidrilato a Oxazepam, ancora attivo. L'attività viene persa in seguito a glucuronidazione. L'Oxazepam e Lorazepam hanno minore durata d'azione perchè sono più velocemente inattivati. Il Lorazepam ha già l'ossidrile pronto alla glucuronazione;
28
BZD a breve e brevissima durata d'azione. Quali sono, per cosa si usano?
``` Brevissima: Midazolam Triazepam (<8h) Breve: Lorazepam, Oxazepam, Alprazolam; Brevissima: uso ambulatoriale e ospedaliero, sedativi e miorilassanti non analgesici; per esami dx scomodi (tipo colono) 1. Ipnoinducenti (short hangover) 2. Ansia non grave e occasionale 3. sgg anziani o epatopatici 4. Sindrome da astinenza ```
29
BZD a emivita lunga e intermedia
``` Intermedia: Flunitrazepam, Nitrazepam, Estazolam, Bromazepam Lunga: Diazepam, Flurazepam 1. Ipnoinducenti (insonnia terminale) 2. Ansia generalizzata cronica 3. Anticonvulsivanti 4. Miorilassanti ```
30
Effetti indesiderati BZD
DEFICIT PSICOMOTORI: Stordimento, stanchezza, confusione mentale, aumento tempi di reazione, incoordinazione motoria, deficit cognitivi ++ in anziano o alcol ALTRI Astenia, cefalea, visione offuscata, vertigini EFFETTI PARADOSSI Incubi, euforia, agitazione, allucinazioni, disinibizione, paranoia, depressione, ideazione suicida
31
Quali sono gli usi clinici delle BZD?
``` Ttt ansia Ipnosi Preparazione all'anestesia Controllo astinenza da etanolo Rilasciamento muscolare Epilessia e stati convulsivi ```
32
Quali sono le ≠ tra BDZ, TCA e SSRI?
1. Velocità d'azione (buone le BZD per la pronta efficacia) 2. Esacerbazione iniziale (con T e S) 3. Tolleranza (lieve nelle B) 4. Astinenza (in tutte e 3, ++ nelle B) 5. Abuso (nelle B) 6. Interazione con etanolo (nelle B) 7. Sedazione (B e T) 8. Amnesia (B, meno nelle T) 9. Overdose (nei T) Idealmente usi le BDZ per breve tempo e negli attacchi acuti, sostenuta da una terapia con SSRI.
33
In quali pz sono controindicate le BDZ?
``` Insufficienza respiratoria Insufficienza epatica grave Anziano Stati depressivi con aumento rischio suicidio Personalità tendenti a dipendenze Gravidanza Alcol ```
34
BDZ e insonnia
Uso quelle a breve emivita se difficoltà nell'addormentarsi, lunga emivita se risvegli notturni Usiamo BDZ: Triazolam, Estazolam, Temazepam Z: Zolpidem, Zopiclone, Zalepon
35
Composti Z
Zolpidem, Zopiclone, Zalepon - le loro strutture non sono correlate tra loro né con le BDZ, ma hanno effetto agonista su GABAa - maggiore affinità per α1, quindi meno efficaci come miorilassanti e anticonvulsivanti - no insonnia di rimbalzo - meno problemi di tolleranza e dipendenza - effetto amnesico anterogrado - potenziale di abuso MA scarso effetto sugli stadi del sonno!
36
Flumazenil
- antagonista competitivo del sito di legame alle BDZ - SOLO via endovenosa in caso di sovradosaggio e per ripresa dall'anestesia - NON nel caso di barbiturici - metabolismo epatico, breve emivita - 1 mg alla volta fino a 5 mg (se non bastano hai preso una cantonata, non è overdose)
37
Barbiturici, caratteristiche generali
- Sedativi ipnotici, non ansiolitici - Non più utilizzati meno Tiopental (anestetico) e Fenobarbital (anticonvulsivante) - Sono lipofili, per os, metabolismo epatico, induttori dei citocromi - possono dare PORFIRIA per induzione della Dalasintetasi
38
Qual è il meccanismo d'azione dei barbiturici?
- Aumento conduttanza clorica su GABAa (anche in assenza di GABA se alte dosi) - Aumento durata apertura canale del cloro - Inibizione canali del Ca++vdip - Antagonismo glutammato su recettori AMPA
39
Quali sono le azioni dei barbiturici a livello dell'SNC?
Dosi ipnotiche aumentano la durata totale del sonno e ne alterano gli stadi -> si sviluppa tolleranza Abuso e dipendenza Deprimono lo stimolo respiratorio e i meccanismi responsabili della ritmicità
40
Usi terapeutici barbiturici
Insonnia Sedazione prechirurgica Controllo delle emergenze convulsive
41
Effetti indesiderati barbiturici
``` Effetti postumi (depressione e distorsione dell'umore anche nei giorni successivi) Eccitazione paradossa Ipersensibilità Frequenti interazioni con altri farmaci. ```

SNC (8 decks)

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