Oppioidi Flashcards
≠ tra oppiaceo e oppioide
oppiaceo è riferito solo alle sostanze semisintetiche o naturali, oppioide anche alle sintetiche
Papaverum somniferum, cosa estraggo?
20 alcaloidi naturali, il più importante la morfina.
Morfina, codeina e tetraina sono alcaloidi fenantrenici.
Morfina 10%
Codeina 0.5% (derivato metilato della morfina)
Tetraina parti per produrre oppiacei semisintetici.
(la percentuale si riferisce alla concentrazione della molecola nell’estratto)
Famiglie oppioidi endogeni, e da quale precursore derivano
- Encefaline da preproencefalina
- Endorfine da prePOMC
- Dinorfine da preprodinorfina
Da cosa sono accomunati gli oppioidi endogeni?
Tetrapeptide aminoterminale che è oppioid-motif (Tyr-Gly-Gly-Phen)
Quali sono le encefaline?
Sono la Met-encefalina e la Leu-encefalina.
Sono pentapeptidi con oppioid motif aminoterminale + metionina e leucina
Endorfina più importante?
ß endorfina
Dinorfine, quali sono?
Dinorfina A 17 aa
Dinorfina B 13 aa
Quali peptidi derivano dalla preproorfanina?
La nocicettina/orfanina FQ, che agisce sui recettori NOP
E a monte di questa invece la nocistatina, antagonista fisiologico dell’orfanina
E a valle Orfanina 2
Distribuzione anatomica dei precursori oppioidi
POMC nel nucleo arcuato, nucleo del tratto solitario e nel midollo spinale-> questi proiettano alle aree limbiche, verso il tronco encefalico e il midollo spinale
Proencefalina e prodinorfina diffusamente nel SNC, spesso nelle stesse aree
Proorfanina in ippocampo, corteccia e aree sensoriali.
Preproencefalina, distribuzione esatta
Diffusa nell’SNC, in particolare
- aree correlate alla percezione del dolore (midollo spinale, grigio periacq, nucleo trigeminale)
- aree correlate al comportamento affettivo (amigdala, ippocampo, locus coeruleus, corteccia cerebrale)
- aree deputate al controllo motorio (nucleo caudato e globus pallidus)
- aree regolanti SNA (bulbo)
- modulazione neuroendocrinologica (eminenza mediana)
Cebranopadolo, cos’è, cosa fa
- Agonista misto OFQ, NOP e per oppioidi
- probabilmente implicato in analgesia
- meno tolleranza, no depressione respiratoria
Affinità per i recettori oppioidi
I recettori oppioidi sono 3: µ, k e delta. (MOP KOP DOP)
Encefaline ed endorfine affinità per MOP DOP ma non per KOP
Dinorfine per KOP ma non per MOP e DOP
Sottotipi recettoriali dei recettori oppioidi
- originati per splicing alternativo
- messi in evidenza mediante oligodesossinucleotidi antisenso
- 11 varianti per MOP, ma non abbiamo informazioni farmacologiche
- possibili varianti anche per DOP e KOP
- presenza di eterodimeri d/k, omodimeri m
Trasduzione del segnale dei recettori oppioidi
- Metabotropici accoppiati a proteine Gi
-> riduzione adenilato ciclasi
-> -| canali Ca++ VD
-> aumento conduttanza canali K+
quindi riduzione del rilascio del NT, riduzione eccitabilità neuronale
-> attivazione MAPK
-> attivazione PLC
Meccanismi di sviluppo di tolleranza acuta agli oppioidi (tachifilassi)
Si sviluppa quando si ha fosforilazione del recettore µ o δ da GRK, PKC o PKA
Meccanismi di sviluppo della tolleranza cronica agli oppioidi
- Da internalizzazione dei recettori µ e δ, mentre i k non internalizzano.
- Sviluppo di meccanismi compensatori, quindi per aumento di cAMP
- Sono meccanismi distinti per µ e δ
OCHO che secondo gli ultimi studi, l’internalizzazione è mediata da fosforilazione come la tachifilassi, dalle GRK, con successiva interazione con la ß arrestina, che disaccoppia Gi e internalizza.
Also dipende dal ligando, per esempio il recettore µ non viene internalizzato dalla morfina;
Che effetti hanno MOP DOP e KOP?
MOP media la maggior parte degli effetti, a questo si lega la morfina e la gran parte degli agonisti oppioidi
DOP è analgesico ma non c’è nulla a livello terapeutico
KOP è analgesico ma con effetti psicomimetici e disforici, inducono minore depre respiratoria
A quali recettori si legano i vari farmaci oppioidi?
Morfina MOP Metadone MOP Fentanyl e derivati MOP (ma anche KOP e DOP con < aff) Buprenorfina MOP, antag KOP Pentazocina MOP e KOP
Qual è l’effetto principale degli oppioidi e a quale effetto è sempre accomagnato.
Sono analgesici maggiori (i minori sono i FANS) e sono sempre accompagnati da effetto sedativo. Also a modifiche dell'umore (euforia, a volte disforia) Mental clouding (riduzione attenzione, vigilanza, concentrazione)
Su quali tipi di dolore sono attivi gli oppioidi, e su quali i FANS?
FANS su dolore lieve-moderato
Oppioidi per dolore sordo e continuo, cronico e intenso, di maggiore entità (pz con dolore cronico ortopedico, pz oncologico)
A cosa è dovuta l’azione analgesica degli oppioidi?
In generale
- Effetto di inibizione della trasmissione recettiva spino-talamica
- Effetto di attivazione dei circuiti di controllo discendenti mesencefalici
Dove sono localizzati i recettori oppioidi coinvolti nell’effetto analgesico?
MOP e KOP - grigio PA - formazione reticolare pontina - rafe mediano - nucleo rafe magno - nucleo reticolare gigantocellulare - MS DOP come sopra meno rafe mediano e nucleo del rafe magno OCHO al corno dorsale, dove sono localizzati presinapticamente
Meccanismo specifico degli effetti analgesici
Disinibizione dei circuiti discendenti.
Attivazione MOP-> riduzione inibizione gabaergica che i neuroni del grigio PA hanno sul bulborostroventromediale, e riduzione dell’inibizione che i neuroni del bulbo RVM hanno sul midollo spinale.
I neuroni discendenti disinibiti sono serotoninergici, encefalinergici e noradrenergici;
Questi neuroni vanno ad inibire la trasmissione sia tra il neurone afferente primario e quello spinotalamico, sia quello spinotalamico postsinapticamente
GPA-| BRVM-| MS
gli oppioidi -| la -|, quindi ->
Meccanismo specifico degli effetti sull’umore degli oppioidi
Dovuti ad una riduzione dell’inibizione GABAergica, ma nell’area tegmentale ventrale. Questa normalmente esercita inibizione sul nucleus accumbens.
Disinibiscono dando euforia, gratificazione (a volte disforia)
Qual è la funzione dei recettori oppioidi localizzati a livello pre-sinaptico?
A livello del corno dorsale, controllano il rilascio di acido glutammico e sostanza P, principali NT tra neurone afferente primario e neurone spinotalamico;
Chi controlla le vie discendenti inibitorie?
Il controllo è a carico di aree proencefaliche, in particolare aree del sistema limbico, amigdala;
Se l’amigdala è lesa gli oppioidi non funzionano.
Quali sono gli effetti negativi (solo elenco) degli oppioidi?
Effetto sull'umore Rigidità muscolare Depressione respiratoria Ipotermia < GnRH, PRL Miosi Proconvulsivanti Nausea Ipotensione ortostatica Stipsi, epigastralgia, colica biliare Ritenzione urinaria Iperemia prurito
Perché abbiamo depressione respiratoria con l’utilizzo di oppioidi?
Per effetto centrale di riduzione della risposta all’ipercapnia + effetto di rigidità muscolare (sempre centrale) che va a complicare il quadro
Soprattutto evidente con fentanyl
Triade sintomatologica dell’overdose oppioidi
miosi (non va in contro a tolleranza!)
depressione respiratoria
perdita di coscienza
Effetti degli oppioidi sul CV, e quando li usiamo proprio per questo?
- Ipotensione ortostatica (per aumento secrezione di istamina da mastociti, also per eliminazione del meccanismo riflesso di vasocostrizione all’ipercapnia)
- In pz anginosi o infartuati abbiamo una riduzione del consumo di O2 (NO nello shock ipovolemico, no cuore polmonare)
Quelli che hanno meno effetti sul CV sono Fentalyn e derivati
Quali sono gli effetti degli oppioidi sul GI?
> t svuotamento gastrico > tono antrale e duodenale < propulsività intestinale > attività segmentale > contrattilità sfinteri perchè i recettori pregiunzionali vanno ad inibire il rilascio di Ach QUINDI Stipsi (no tolleranza) Dolori addominali acuti da: Aumento del tono dello sfintere di Oddi Epigastralgia Colica biliare
Effetti oppioidi su apparato GU
- riduzione contrattilità vescicale
- aumento tono sfintere ureterale esterno
QUINDI
ritenzione urinaria (ma tolleranza)
Effetto oppioidi su cute
Iperemia
Prurito
sempre per rilascio istamina da mastociti
Quali sono i farmaci oppioidi?
- Morfina e derivati
- idromorfone
- ossicodone
- buprenorfina - Benzomorfani
- pentazocina - Fenilpiperidine
- petidina
- fentalyn - Difenileptani
- metadone
Qual è la struttura comune degli oppioidi?
L’anello benzenico ortogonale a struttura planare;
Morfina, struttura
Anello benzenico ortogonale a struttura planare.
Struttura tetraciclica con un altro anello perpendicolare;
Due gruppi ossidrilici in posizione 3 e 6
Qual è l’importanza dei gruppi ossidrilici in 3’ e 6’ nella morfina?
- Sono i punti in cui avvengono le reazioni di fase II, in particolare la glucuronidazione (morfina 3-6 (di)glucuronide)
- Diversi composti sono ottenuti per sostituzione di questi ossidrili (ossicodone, idromorfone)
Cinetica dei morfinani
- Ben assorbiti per os, ma effetto di primo passaggio epatico: biodisponibilità 25%
- Possibile somministrazione transdermica (fentanyl e buprenorfina)
- Morfina 6 glucuronide è attivo, 2 volte più potente
- Il 3 glucuronide invece è metabolita urinario
- Emivita breve: 2h
- La morfina è idrofila, lento passaggio EE
- orale 30mg/die ogni 4 ore o IV ma 1/4 della dose
Idromorfone
- Simile alla morfina, emivita 2.5 h ma 10x potenza
- metabolizzato per glucuronidazione
- solo per os cessione protratta
Oxicodone
- Simile alla morfina, breve emivita ma poco più potente
- Biodisponibilità 60%
- CYP2D6
- disponibile associato al paracetamolo
Quali sono le Fenilpiperidine?
Petidina Difenossilato Loperamide Fentalyn Sulfentanyl Alfentanyl Remifentanyl
Petidina
Non più usato perchè neurotossico, o meglio il suo metabolita demetilato
Miotono, tremori, convulsioni, allucinazioni…
Problemi se usato con antidepressivi
Usato come analgesico durante il travaglio
Loperamide
- Imodium
- Elevata affinità con i gangli del plesso mioenterico
- Anti-diarroico
- Effetto periferico NON PASSA LA EE (per azione glicoproteina P) -> ocho a Ca ant e antifungini azolici
- Poco assorbito per os
- 4-8mg/die
Fentanyl e derivati, quali sono le peculiarità?
- Rigidità muscolare
- Stabilità CV
- No istamina (no iperemia cutanea e prurito)
Fentanyl e derivati, farmacocinetica
- agonisti µ molto più potenti della morfina
- molto liposolubili, passano bene EE
- termine dell’effetto per ridistribuzione periferica
- metabolismo epatico
- il tempo di emivita noi lo consideriamo quando c’è saturazione del tessuto adiposo (3-4h), sennò è molto breve per ridistribuzione
Usi clinici del Fentanyl e derivati
Fentanyl e Sulfentanyl-> Analgesia (sia in cerotti sia per dolore post-op, dolore cronico, dolore da parto (epidurale), anestesia (IV)
Alfentanyl e Remifentanyl ->
brevi procedure medico-chirurgiche, also il Remi nella neurochirurgia per emivita breve
Metadone
- Lunga durata d’azione !
- Biodisponibilità 70-90%
- Buona attività analgesica
- Scarsa tolleranza e sindrome da astinenza attenuata e di lunga durata
- alto legame con proteine tissutali e plasmatiche, accumulo nei tessuti periferici (quindi un pochino ripassa in circolo)
USO:
disintossicazione da eroina
dolore cronico
poco maneggevole nell’analgesia
Metadone, effetti indesiderati
Iperidrosi
Linfocitosi
Iperalbuminemia
Iperglobulinemia
Pentazocina
Agonista parziale recettori µ
MA effetti disforici e psicotropi per agonismo recettori COP
Buprenorfina
Agonista parziale µ e ANTAgonista k
- emivita breve ma lunga durata d’azione analgesica (Kd bassa)
- escreto immodificato nelle feci
- scarsa tolleranza
- minore depressione respiratoria (ago PARZIALE eh)
- terapia di mantenimento per tossicodipendenti, ma meglio metadone
Tramadolo
- Oppioide blando insieme alla codeina, alternativa ai fans
- Può bloccare il SERT (ocho a MAOinh) e il NET
- Dolore da travaglio, dolori lievi e moderati
Codeina
- Oppioide blando con il tramadolo
- E’ una metil morfina, poi demetilata e trasformata, ma la Q che si forma è bassa
- OOH ti ricordi che è quello attivato da CYP2D6?
Antagonisti oppioidi
Naltrexone e Naxolone
- derivati da ossicodone
- trattamento della tossicodipendenza, perchè antagonizzano i recettori µ e impediscono il meccanismo di gratificazione
- Scarsi effetti su pz normali (ad alte dosi sedazione, perdita memoria e ipertensione)
- Naxolone breve durata, Naltrexone lunga durata
USO:
- disintossicazione
- overdose da oppioidi
- etilisti cronici in strutture controllate
Cosa sono i PAMORA?
Sono antagonisti dei recettori µ periferici degli oppioidi
- efficaci nella stipsi da oppioidi
- non attraversano la EE quindi non limitano l’analgesia
- Metilnaltrexone, Naloxegol
