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SNC > Oppioidi > Flashcards

Oppioidi Flashcards

1
Q

≠ tra oppiaceo e oppioide

A

oppiaceo è riferito solo alle sostanze semisintetiche o naturali, oppioide anche alle sintetiche

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2
Q

Papaverum somniferum, cosa estraggo?

A

20 alcaloidi naturali, il più importante la morfina.
Morfina, codeina e tetraina sono alcaloidi fenantrenici.
Morfina 10%
Codeina 0.5% (derivato metilato della morfina)
Tetraina parti per produrre oppiacei semisintetici.
(la percentuale si riferisce alla concentrazione della molecola nell’estratto)

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3
Q

Famiglie oppioidi endogeni, e da quale precursore derivano

A
  1. Encefaline da preproencefalina
  2. Endorfine da prePOMC
  3. Dinorfine da preprodinorfina
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4
Q

Da cosa sono accomunati gli oppioidi endogeni?

A

Tetrapeptide aminoterminale che è oppioid-motif (Tyr-Gly-Gly-Phen)

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5
Q

Quali sono le encefaline?

A

Sono la Met-encefalina e la Leu-encefalina.

Sono pentapeptidi con oppioid motif aminoterminale + metionina e leucina

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6
Q

Endorfina più importante?

A

ß endorfina

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7
Q

Dinorfine, quali sono?

A

Dinorfina A 17 aa

Dinorfina B 13 aa

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8
Q

Quali peptidi derivano dalla preproorfanina?

A

La nocicettina/orfanina FQ, che agisce sui recettori NOP
E a monte di questa invece la nocistatina, antagonista fisiologico dell’orfanina
E a valle Orfanina 2

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9
Q

Distribuzione anatomica dei precursori oppioidi

A

POMC nel nucleo arcuato, nucleo del tratto solitario e nel midollo spinale-> questi proiettano alle aree limbiche, verso il tronco encefalico e il midollo spinale
Proencefalina e prodinorfina diffusamente nel SNC, spesso nelle stesse aree
Proorfanina in ippocampo, corteccia e aree sensoriali.

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10
Q

Preproencefalina, distribuzione esatta

A

Diffusa nell’SNC, in particolare

  1. aree correlate alla percezione del dolore (midollo spinale, grigio periacq, nucleo trigeminale)
  2. aree correlate al comportamento affettivo (amigdala, ippocampo, locus coeruleus, corteccia cerebrale)
  3. aree deputate al controllo motorio (nucleo caudato e globus pallidus)
  4. aree regolanti SNA (bulbo)
  5. modulazione neuroendocrinologica (eminenza mediana)
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11
Q

Cebranopadolo, cos’è, cosa fa

A
  • Agonista misto OFQ, NOP e per oppioidi
  • probabilmente implicato in analgesia
  • meno tolleranza, no depressione respiratoria
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12
Q

Affinità per i recettori oppioidi

A

I recettori oppioidi sono 3: µ, k e delta. (MOP KOP DOP)
Encefaline ed endorfine affinità per MOP DOP ma non per KOP
Dinorfine per KOP ma non per MOP e DOP

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13
Q

Sottotipi recettoriali dei recettori oppioidi

A
  • originati per splicing alternativo
  • messi in evidenza mediante oligodesossinucleotidi antisenso
  • 11 varianti per MOP, ma non abbiamo informazioni farmacologiche
  • possibili varianti anche per DOP e KOP
  • presenza di eterodimeri d/k, omodimeri m
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14
Q

Trasduzione del segnale dei recettori oppioidi

A
  • Metabotropici accoppiati a proteine Gi
    -> riduzione adenilato ciclasi
    -> -| canali Ca++ VD
    -> aumento conduttanza canali K+
    quindi riduzione del rilascio del NT, riduzione eccitabilità neuronale
    -> attivazione MAPK
    -> attivazione PLC
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15
Q

Meccanismi di sviluppo di tolleranza acuta agli oppioidi (tachifilassi)

A

Si sviluppa quando si ha fosforilazione del recettore µ o δ da GRK, PKC o PKA

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16
Q

Meccanismi di sviluppo della tolleranza cronica agli oppioidi

A
  • Da internalizzazione dei recettori µ e δ, mentre i k non internalizzano.
  • Sviluppo di meccanismi compensatori, quindi per aumento di cAMP
  • Sono meccanismi distinti per µ e δ
    OCHO che secondo gli ultimi studi, l’internalizzazione è mediata da fosforilazione come la tachifilassi, dalle GRK, con successiva interazione con la ß arrestina, che disaccoppia Gi e internalizza.
    Also dipende dal ligando, per esempio il recettore µ non viene internalizzato dalla morfina;
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17
Q

Che effetti hanno MOP DOP e KOP?

A

MOP media la maggior parte degli effetti, a questo si lega la morfina e la gran parte degli agonisti oppioidi
DOP è analgesico ma non c’è nulla a livello terapeutico
KOP è analgesico ma con effetti psicomimetici e disforici, inducono minore depre respiratoria

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18
Q

A quali recettori si legano i vari farmaci oppioidi?

A 
Morfina MOP
Metadone MOP
Fentanyl e derivati MOP (ma anche KOP e DOP con < aff)
Buprenorfina MOP, antag KOP
Pentazocina MOP e KOP
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19
Q

Qual è l’effetto principale degli oppioidi e a quale effetto è sempre accomagnato.

A 
Sono analgesici maggiori (i minori sono i FANS) e sono sempre accompagnati da effetto sedativo.
Also a modifiche dell'umore (euforia, a volte disforia)
Mental clouding (riduzione attenzione, vigilanza, concentrazione)
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20
Q

Su quali tipi di dolore sono attivi gli oppioidi, e su quali i FANS?

A

FANS su dolore lieve-moderato
Oppioidi per dolore sordo e continuo, cronico e intenso, di maggiore entità (pz con dolore cronico ortopedico, pz oncologico)

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21
Q

A cosa è dovuta l’azione analgesica degli oppioidi?

In generale

A
  • Effetto di inibizione della trasmissione recettiva spino-talamica
  • Effetto di attivazione dei circuiti di controllo discendenti mesencefalici
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22
Q

Dove sono localizzati i recettori oppioidi coinvolti nell’effetto analgesico?

A 
MOP e KOP 
- grigio PA
- formazione reticolare pontina
- rafe mediano
- nucleo rafe magno
- nucleo reticolare gigantocellulare
- MS
DOP
come sopra meno rafe mediano e nucleo del rafe magno
OCHO al corno dorsale, dove sono localizzati presinapticamente
23
Q

Meccanismo specifico degli effetti analgesici

A

Disinibizione dei circuiti discendenti.
Attivazione MOP-> riduzione inibizione gabaergica che i neuroni del grigio PA hanno sul bulborostroventromediale, e riduzione dell’inibizione che i neuroni del bulbo RVM hanno sul midollo spinale.
I neuroni discendenti disinibiti sono serotoninergici, encefalinergici e noradrenergici;
Questi neuroni vanno ad inibire la trasmissione sia tra il neurone afferente primario e quello spinotalamico, sia quello spinotalamico postsinapticamente

GPA-| BRVM-| MS
gli oppioidi -| la -|, quindi ->

24
Q

Meccanismo specifico degli effetti sull’umore degli oppioidi

A

Dovuti ad una riduzione dell’inibizione GABAergica, ma nell’area tegmentale ventrale. Questa normalmente esercita inibizione sul nucleus accumbens.
Disinibiscono dando euforia, gratificazione (a volte disforia)

25
Q

Qual è la funzione dei recettori oppioidi localizzati a livello pre-sinaptico?

A

A livello del corno dorsale, controllano il rilascio di acido glutammico e sostanza P, principali NT tra neurone afferente primario e neurone spinotalamico;

26
Q

Chi controlla le vie discendenti inibitorie?

A

Il controllo è a carico di aree proencefaliche, in particolare aree del sistema limbico, amigdala;
Se l’amigdala è lesa gli oppioidi non funzionano.

27
Q

Quali sono gli effetti negativi (solo elenco) degli oppioidi?

A 
Effetto sull'umore
Rigidità muscolare
Depressione respiratoria
Ipotermia
< GnRH, PRL
Miosi
Proconvulsivanti
Nausea
Ipotensione ortostatica
Stipsi, epigastralgia, colica biliare
Ritenzione urinaria
Iperemia prurito
28
Q

Perché abbiamo depressione respiratoria con l’utilizzo di oppioidi?

A

Per effetto centrale di riduzione della risposta all’ipercapnia + effetto di rigidità muscolare (sempre centrale) che va a complicare il quadro
Soprattutto evidente con fentanyl

29
Q

Triade sintomatologica dell’overdose oppioidi

A

miosi (non va in contro a tolleranza!)
depressione respiratoria
perdita di coscienza

30
Q

Effetti degli oppioidi sul CV, e quando li usiamo proprio per questo?

A
  1. Ipotensione ortostatica (per aumento secrezione di istamina da mastociti, also per eliminazione del meccanismo riflesso di vasocostrizione all’ipercapnia)
  2. In pz anginosi o infartuati abbiamo una riduzione del consumo di O2 (NO nello shock ipovolemico, no cuore polmonare)
    Quelli che hanno meno effetti sul CV sono Fentalyn e derivati
31
Q

Quali sono gli effetti degli oppioidi sul GI?

A 
> t svuotamento gastrico
> tono antrale e duodenale
< propulsività intestinale
> attività segmentale
> contrattilità sfinteri
perchè i recettori pregiunzionali vanno ad inibire il rilascio di Ach
QUINDI
Stipsi (no tolleranza)
Dolori addominali acuti da:
Aumento del tono dello sfintere di Oddi 
Epigastralgia
Colica biliare
32
Q

Effetti oppioidi su apparato GU

A
  • riduzione contrattilità vescicale
  • aumento tono sfintere ureterale esterno
    QUINDI
    ritenzione urinaria (ma tolleranza)
33
Q

Effetto oppioidi su cute

A

Iperemia
Prurito
sempre per rilascio istamina da mastociti

34
Q

Quali sono i farmaci oppioidi?

A
  1. Morfina e derivati
    - idromorfone
    - ossicodone
    - buprenorfina
  2. Benzomorfani
    - pentazocina
  3. Fenilpiperidine
    - petidina
    - fentalyn
  4. Difenileptani
    - metadone
35
Q

Qual è la struttura comune degli oppioidi?

A

L’anello benzenico ortogonale a struttura planare;

36
Q

Morfina, struttura

A

Anello benzenico ortogonale a struttura planare.
Struttura tetraciclica con un altro anello perpendicolare;
Due gruppi ossidrilici in posizione 3 e 6

37
Q

Qual è l’importanza dei gruppi ossidrilici in 3’ e 6’ nella morfina?

A
  1. Sono i punti in cui avvengono le reazioni di fase II, in particolare la glucuronidazione (morfina 3-6 (di)glucuronide)
  2. Diversi composti sono ottenuti per sostituzione di questi ossidrili (ossicodone, idromorfone)
38
Q

Cinetica dei morfinani

A
  • Ben assorbiti per os, ma effetto di primo passaggio epatico: biodisponibilità 25%
  • Possibile somministrazione transdermica (fentanyl e buprenorfina)
  • Morfina 6 glucuronide è attivo, 2 volte più potente
  • Il 3 glucuronide invece è metabolita urinario
  • Emivita breve: 2h
  • La morfina è idrofila, lento passaggio EE
  • orale 30mg/die ogni 4 ore o IV ma 1/4 della dose
39
Q

Idromorfone

A
  • Simile alla morfina, emivita 2.5 h ma 10x potenza
  • metabolizzato per glucuronidazione
  • solo per os cessione protratta
40
Q

Oxicodone

A
  • Simile alla morfina, breve emivita ma poco più potente
  • Biodisponibilità 60%
  • CYP2D6
  • disponibile associato al paracetamolo
41
Q

Quali sono le Fenilpiperidine?

A 
Petidina
Difenossilato
Loperamide
Fentalyn
Sulfentanyl
Alfentanyl
Remifentanyl
42
Q

Petidina

A

Non più usato perchè neurotossico, o meglio il suo metabolita demetilato
Miotono, tremori, convulsioni, allucinazioni…
Problemi se usato con antidepressivi
Usato come analgesico durante il travaglio

43
Q

Loperamide

A
  • Imodium
  • Elevata affinità con i gangli del plesso mioenterico
  • Anti-diarroico
  • Effetto periferico NON PASSA LA EE (per azione glicoproteina P) -> ocho a Ca ant e antifungini azolici
  • Poco assorbito per os
  • 4-8mg/die
44
Q

Fentanyl e derivati, quali sono le peculiarità?

A
  1. Rigidità muscolare
  2. Stabilità CV
  3. No istamina (no iperemia cutanea e prurito)
45
Q

Fentanyl e derivati, farmacocinetica

A
  • agonisti µ molto più potenti della morfina
  • molto liposolubili, passano bene EE
  • termine dell’effetto per ridistribuzione periferica
  • metabolismo epatico
  • il tempo di emivita noi lo consideriamo quando c’è saturazione del tessuto adiposo (3-4h), sennò è molto breve per ridistribuzione
46
Q

Usi clinici del Fentanyl e derivati

A

Fentanyl e Sulfentanyl-> Analgesia (sia in cerotti sia per dolore post-op, dolore cronico, dolore da parto (epidurale), anestesia (IV)
Alfentanyl e Remifentanyl ->
brevi procedure medico-chirurgiche, also il Remi nella neurochirurgia per emivita breve

47
Q

Metadone

A
  • Lunga durata d’azione !
  • Biodisponibilità 70-90%
  • Buona attività analgesica
  • Scarsa tolleranza e sindrome da astinenza attenuata e di lunga durata
  • alto legame con proteine tissutali e plasmatiche, accumulo nei tessuti periferici (quindi un pochino ripassa in circolo)
    USO:
    disintossicazione da eroina
    dolore cronico
    poco maneggevole nell’analgesia
48
Q

Metadone, effetti indesiderati

A

Iperidrosi
Linfocitosi
Iperalbuminemia
Iperglobulinemia

49
Q

Pentazocina

A

Agonista parziale recettori µ

MA effetti disforici e psicotropi per agonismo recettori COP

50
Q

Buprenorfina

A

Agonista parziale µ e ANTAgonista k

  • emivita breve ma lunga durata d’azione analgesica (Kd bassa)
  • escreto immodificato nelle feci
  • scarsa tolleranza
  • minore depressione respiratoria (ago PARZIALE eh)
  • terapia di mantenimento per tossicodipendenti, ma meglio metadone
51
Q

Tramadolo

A
  • Oppioide blando insieme alla codeina, alternativa ai fans
  • Può bloccare il SERT (ocho a MAOinh) e il NET
  • Dolore da travaglio, dolori lievi e moderati
52
Q

Codeina

A
  • Oppioide blando con il tramadolo
  • E’ una metil morfina, poi demetilata e trasformata, ma la Q che si forma è bassa
  • OOH ti ricordi che è quello attivato da CYP2D6?
53
Q

Antagonisti oppioidi

A

Naltrexone e Naxolone
- derivati da ossicodone
- trattamento della tossicodipendenza, perchè antagonizzano i recettori µ e impediscono il meccanismo di gratificazione
- Scarsi effetti su pz normali (ad alte dosi sedazione, perdita memoria e ipertensione)
- Naxolone breve durata, Naltrexone lunga durata
USO:
- disintossicazione
- overdose da oppioidi
- etilisti cronici in strutture controllate

54
Q

Cosa sono i PAMORA?

A

Sono antagonisti dei recettori µ periferici degli oppioidi

  • efficaci nella stipsi da oppioidi
  • non attraversano la EE quindi non limitano l’analgesia
  • Metilnaltrexone, Naloxegol

SNC (8 decks)

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