Oppioidi Flashcards
≠ tra oppiaceo e oppioide
oppiaceo è riferito solo alle sostanze semisintetiche o naturali, oppioide anche alle sintetiche
Papaverum somniferum, cosa estraggo?
20 alcaloidi naturali, il più importante la morfina.
Morfina, codeina e tetraina sono alcaloidi fenantrenici.
Morfina 10%
Codeina 0.5% (derivato metilato della morfina)
Tetraina parti per produrre oppiacei semisintetici.
(la percentuale si riferisce alla concentrazione della molecola nell’estratto)
Famiglie oppioidi endogeni, e da quale precursore derivano
- Encefaline da preproencefalina
- Endorfine da prePOMC
- Dinorfine da preprodinorfina
Da cosa sono accomunati gli oppioidi endogeni?
Tetrapeptide aminoterminale che è oppioid-motif (Tyr-Gly-Gly-Phen)
Quali sono le encefaline?
Sono la Met-encefalina e la Leu-encefalina.
Sono pentapeptidi con oppioid motif aminoterminale + metionina e leucina
Endorfina più importante?
ß endorfina
Dinorfine, quali sono?
Dinorfina A 17 aa
Dinorfina B 13 aa
Quali peptidi derivano dalla preproorfanina?
La nocicettina/orfanina FQ, che agisce sui recettori NOP
E a monte di questa invece la nocistatina, antagonista fisiologico dell’orfanina
E a valle Orfanina 2
Distribuzione anatomica dei precursori oppioidi
POMC nel nucleo arcuato, nucleo del tratto solitario e nel midollo spinale-> questi proiettano alle aree limbiche, verso il tronco encefalico e il midollo spinale
Proencefalina e prodinorfina diffusamente nel SNC, spesso nelle stesse aree
Proorfanina in ippocampo, corteccia e aree sensoriali.
Preproencefalina, distribuzione esatta
Diffusa nell’SNC, in particolare
- aree correlate alla percezione del dolore (midollo spinale, grigio periacq, nucleo trigeminale)
- aree correlate al comportamento affettivo (amigdala, ippocampo, locus coeruleus, corteccia cerebrale)
- aree deputate al controllo motorio (nucleo caudato e globus pallidus)
- aree regolanti SNA (bulbo)
- modulazione neuroendocrinologica (eminenza mediana)
Cebranopadolo, cos’è, cosa fa
- Agonista misto OFQ, NOP e per oppioidi
- probabilmente implicato in analgesia
- meno tolleranza, no depressione respiratoria
Affinità per i recettori oppioidi
I recettori oppioidi sono 3: µ, k e delta. (MOP KOP DOP)
Encefaline ed endorfine affinità per MOP DOP ma non per KOP
Dinorfine per KOP ma non per MOP e DOP
Sottotipi recettoriali dei recettori oppioidi
- originati per splicing alternativo
- messi in evidenza mediante oligodesossinucleotidi antisenso
- 11 varianti per MOP, ma non abbiamo informazioni farmacologiche
- possibili varianti anche per DOP e KOP
- presenza di eterodimeri d/k, omodimeri m
Trasduzione del segnale dei recettori oppioidi
- Metabotropici accoppiati a proteine Gi
-> riduzione adenilato ciclasi
-> -| canali Ca++ VD
-> aumento conduttanza canali K+
quindi riduzione del rilascio del NT, riduzione eccitabilità neuronale
-> attivazione MAPK
-> attivazione PLC
Meccanismi di sviluppo di tolleranza acuta agli oppioidi (tachifilassi)
Si sviluppa quando si ha fosforilazione del recettore µ o δ da GRK, PKC o PKA
Meccanismi di sviluppo della tolleranza cronica agli oppioidi
- Da internalizzazione dei recettori µ e δ, mentre i k non internalizzano.
- Sviluppo di meccanismi compensatori, quindi per aumento di cAMP
- Sono meccanismi distinti per µ e δ
OCHO che secondo gli ultimi studi, l’internalizzazione è mediata da fosforilazione come la tachifilassi, dalle GRK, con successiva interazione con la ß arrestina, che disaccoppia Gi e internalizza.
Also dipende dal ligando, per esempio il recettore µ non viene internalizzato dalla morfina;
Che effetti hanno MOP DOP e KOP?
MOP media la maggior parte degli effetti, a questo si lega la morfina e la gran parte degli agonisti oppioidi
DOP è analgesico ma non c’è nulla a livello terapeutico
KOP è analgesico ma con effetti psicomimetici e disforici, inducono minore depre respiratoria
A quali recettori si legano i vari farmaci oppioidi?
Morfina MOP Metadone MOP Fentanyl e derivati MOP (ma anche KOP e DOP con < aff) Buprenorfina MOP, antag KOP Pentazocina MOP e KOP
Qual è l’effetto principale degli oppioidi e a quale effetto è sempre accomagnato.
Sono analgesici maggiori (i minori sono i FANS) e sono sempre accompagnati da effetto sedativo. Also a modifiche dell'umore (euforia, a volte disforia) Mental clouding (riduzione attenzione, vigilanza, concentrazione)
Su quali tipi di dolore sono attivi gli oppioidi, e su quali i FANS?
FANS su dolore lieve-moderato
Oppioidi per dolore sordo e continuo, cronico e intenso, di maggiore entità (pz con dolore cronico ortopedico, pz oncologico)
A cosa è dovuta l’azione analgesica degli oppioidi?
In generale
- Effetto di inibizione della trasmissione recettiva spino-talamica
- Effetto di attivazione dei circuiti di controllo discendenti mesencefalici
Dove sono localizzati i recettori oppioidi coinvolti nell’effetto analgesico?
MOP e KOP - grigio PA - formazione reticolare pontina - rafe mediano - nucleo rafe magno - nucleo reticolare gigantocellulare - MS DOP come sopra meno rafe mediano e nucleo del rafe magno OCHO al corno dorsale, dove sono localizzati presinapticamente
Meccanismo specifico degli effetti analgesici
Disinibizione dei circuiti discendenti.
Attivazione MOP-> riduzione inibizione gabaergica che i neuroni del grigio PA hanno sul bulborostroventromediale, e riduzione dell’inibizione che i neuroni del bulbo RVM hanno sul midollo spinale.
I neuroni discendenti disinibiti sono serotoninergici, encefalinergici e noradrenergici;
Questi neuroni vanno ad inibire la trasmissione sia tra il neurone afferente primario e quello spinotalamico, sia quello spinotalamico postsinapticamente
GPA-| BRVM-| MS
gli oppioidi -| la -|, quindi ->
Meccanismo specifico degli effetti sull’umore degli oppioidi
Dovuti ad una riduzione dell’inibizione GABAergica, ma nell’area tegmentale ventrale. Questa normalmente esercita inibizione sul nucleus accumbens.
Disinibiscono dando euforia, gratificazione (a volte disforia)