Antiepilettici Flashcards
Crisi epilettica, definizione
Scarica occasionale, improvvisa esagerata e ipersincronizzata di un grande numero di neuroni;
La manifestazione comportamentale dipende dalla localizzazione dei neuroni coinvolti (può essere convulsivo o con altri sintomi neurologici)
Epilessia, definizione
Disordine ricorrente della fx corticale della corteccia cerebrale con improvvisi e brevi episodi di alterazione dello stato di coscienza, attività motoria, comportamento e percezione
Focus epilettico, spreading
Punto di partenza della scarica elettrica patologica, che si può diffondere a tutta la corteccia: la diffusione è controllata dai meccanismi inibitori (neuroni circostanti al focus sono iperpolarizzati). Lo spreading avviene quando la scarica del focus oltrepassa la soglia, e c’è recruitment e attivazione dei neuroni circostanti;
I neuroni reclutati possono essere contigui (circuiti associativi brevi) o coinvolti in circuiti associativi lunghi.
Epilessia primaria vs secondaria
Primaria è - idiopatica - 70% dei casi - numerosi geni responsabili Secondaria è post - infezioni, tumori, chirurgia - 30% - il trattamento della pat sottostante può a volte risolvere il quadro
Classificazione delle crisi epilettiche
- PARZIALI (solo una parte ben localizzata della corteccia, che può anche espandersi)
- GENERALIZZATE (intera corteccia da principio)
Crisi parziali, classificazione
1. Semplici senza perdita di conoscenza durano 20-60 sec la sintomatologia dipende dalla zona interessata (motoria, sensoriale, vegetativa, psichica) 2. Complesse con perdita di conoscenza comportamento confuso, movimento senza scopo da 30 secondi a 2 minuti 3. Con generalizzazione secondaria
Crisi generalizzate, classificazione
- Tonico-cloniche
(aka epilessia maggiore, grande male)
- più comuni, durano un paio di minuti e sono caratterizzate da due fasi: Tonico (contrazione mm sostenuta e costante di tutta la mm del corpo) e Clonica (alternanza contrazione/rilassamento, contrazioni muscolari ritmiche regolari)
- precedute da aurea, grido, pianto, salivazione abb… - Assenze
(aka piccolo male)
- durano 1-2 minuti, non c’è perdita di controllo della postura, possono passare inosservate - Toniche
- Atoniche
- rilassamento di tutti i mm, perdita del tono posturale, perdita di conoscenza - Miocloniche
- spasmi mm ritmici, non preceduti da irrigidimento
- brevi scosse muscolari, bilaterali, senza perdita controllo posturale - Spasmi infantili
- spasmi mm ricorrenti, flessioni o estensioni improvvise del corpo e degli arti.
EEG di una crisi epilettica tonico clonica
- Fase tonica con scariche ad alto voltaggio, i neuroni corticali sono caratterizzati da depolarizzazione sostenuta, con treni protratti di PA
- Fase clonica
Gruppi di spikes e depolarizzazioni periodiche con PA raggruppati in cluster
EEG assenze
3 complessi onda-punta al secondo durante l’attacco in tutto il cervello (15 impulsi anormali ca.)
Le punte sono i PA, le onde lente sono dovute all’inibizione prolungata. OCHO! Nei neuroni talamici abbiamo corrente a bassa soglia di Ca++ di tipo T (bloccati da Etosuccimide e Valproato)
Stato di male epilettico
Il sgg è in preda ad una crisi epilettica grave che si protra per più di 30 minuti (oppure due o più crisi che si succedono senza un completo recupero tra le due crisi)
Può dare sequele cognitivo-motorie, con lesione permanente che invalida le fx generali del pz
Emergenza medica con 20% di mortalità (molto più alta è la prob di avere sequele neurologiche)
Meccanismi dell’epilettogenesi
- Modificazione dell’attività dei canali ionici
- come dimostrato dalle canalopatie alla base di alcune - Diminuzione di meccanismi di inibizione sinaptica (GABA antagonisti, Gaba mutato)
- Aumento dei meccanimsi di eccitazione sinaptica (glutammato)
- -> Sbilanciamento eccitazione/inibizione
Epilessie genetiche
- Epilessia generalizzata con convulsioni febbrili oltre i 6 anni di età (mutazione canali Na v-dip, SCN1A, 2A, 1B o mutazione alfa due del gaba)
- Assenze dell’infanzia per mutazioni del canale del Ca+ T
- Convulsioni neonatali familiari benigne (mutazione geni del canale del K, tipo KCNQ2 e Q3)
Also metilazioni e deacetilazioni possono dare alterazioni (acido Valproico azione epigenetica di inibizione deacetilasi)
Qual è l’obb di una terapia anti-epilettica?
Miglioramento della qualità della vita attraverso il controllo completo delle crisi in assenza di reazioni avverse rilevanti
Può essere raggiunto nel 70-80% dei casi
Modelli animali per la sperimentazione di farmaci anti-epilettici
- Convulsioni da elettroshock simulano le crisi tonico-cloniche
- Crisi da pentilentetrazolo (antagonista GABAa) riproducono assenze
- Convulsioni per kindling (stimolazione elettrica periodica a bassa intensità dell’amigdala e di altre strutture limbiche) per le epilessie focali
Terapia dell’epilessia: meccanismi molecolari
- Riduzione dell’attività del canale del Na v-dip
- Potenziamento della neurotrasmissione GABAergica (bloccando degradazione o reuptake)
- Riduzione dell’attività del canale Ca+ v-dip tipo T
- Riduzione dell’attività della NT glutammatergica
- Riduzione dell’attività del canale del Na v-dip
Flowchart terapia anti-epilettica
Dopo il primo episodio convulsivo bisogna distinguere tra crisi isolate con assenza di potenzialità epilettogene (no trattamento) e crisi con pot. epilettogenica.
In questo secondo caso si fa dx precisa e si passa alla MONOTERAPIA. Se insuccesso o side effects si passa ad un altro farmaco sempre in monoterapia. Se insuccesso si fa una terapia di combinazione tra 2 farmaci. Se insuccesso politerapia. (ultima spiaggia farmaci sperimentali o terapia chirurgica.)
DOPO DUE ANNI senza crisi: protocollo di riduzione e sospensione della terapia (con particolare attenzione nei primi 4 mesi post interruzione per recidive)
Qual è il meccanismo di riduzione dell’attività dei canali del NA v-dip?
Legano preferenzialmente i canali in forma inattiva, preferenzialmente quelli altamente eccitabili (che quindi hanno più scariche e più stato inattivo)- > questo permette di non inficiare l’attività dei neuroni non patologici;
Questo legame prolunga la fase di refrattarietà, diminuendo la fase di scarica
Quali sono i farmaci AE che agiscono bloccando canali ionici?
NA V-DIP Carbamazepina Fenitoina Valproato Lamotrigina Topiramato Zonisamide CA VDIP Zonisamide Etosuccimide
Farmaci AE di prima e seconda generazione, quali sono?
Prima generazione - Fenobarbital - Fenitoina - Carbamazepina - Valproato - BDZ Seconda generazione - Vigabaltrin - Felbamato - Gabapentina - Lamotrigina - Tiagabina - Topiramato
Come agiscono i farmaci AE sul versante del potenziamento dell’inibizione?
- Modulando il recettore GABAa (BDZ: Clonazepam e Clobazam, barbiturici)
- Inibizione della GABA transaminasi (Gabaculine, Vigabatrin)
- Interferendo con pattern biosintetico e metabolico del GABA (Valproato e Tiagabian), come SSA-D inh
Vigabatrin, meccanismo di azione
- Inibitore irreversibile della GABA-T (enzima responsabile della degradazione)
- Efficace in crisi parziali e spasmi infantili
- Poco tossico, poche interazioni
MA diplopia per trattamento prolungato (anche irr)
Inibitori della SSA-D
Semialdeide succinica deidrogenasi (acido succinico nella degradazione del gaba: se è inibito non verrà degradato)
Il principale è il Valproato
Fenitoina, generale
- Blocca i canali del Na+ v-dip in stato inattivo, e blocca la scarica neuronale ad alta frequenza
- Molto lipofilo, legame quasi completo alle proteine plasmatiche
- Cinetica di eliminazione non lineare: emivita 6-24 ore per
Fenitoina, effetti collaterali
- Se somministrato troppo RAPIDAMENTE -> Aritmie o ipotensione
- Se SOVRADOSAGGIO tossicità cerebellare e vestibolare
- Se trattamento CRONICO alterazioni comportamentali, sintomi GI, iperplasia gengivale!!, osteomalacia
- RAR anemia megaloblastica, irsutismo, reazioni cutanee, midollari, epatiche, iperglicemia
Fenitoina, uso clinico
Epilessie parziali, generalizzate tonico-cloniche e nevralgia del trigemino
