Notes Fred Calon Partie 5 Flashcards
À quoi ressemblent les inhibiteurs des enzymes?
Au substrat endogène de ces enzymes (se lient à l’enzyme pour la tromper et diminuent son potentiel catalytique)
Quels paramètres peut-on évaluer avec un graphique qui montre la vitesse de la réaction en fonction de la concentration en susbtrat?
La Vmax, le Km (concentration à laquelle on a la moitié de la Vmax)
Substance qui diminue l’activité d’une enzyme sans être modifiée par la réaction
inhibiteur
2 modes d’actions des inhibiteurs
Après leur liaison:
Empêcher la fixation du substrat sur le site actif ou
Provoquer un changement de conformation de l’enzyme qui inactive celle-ci
Ki (constante d’inhibition) reflète _________ pour l’enzyme et s’exprime en __________
l’affinité de l’inhibiteur pour l’enzyme
unité de concentration
Plus la valeur de Ki est petite, plus __________ est ______
L’affinité d’un inhibiteur pour l’enzyme cible
grande
Concentration de l’inhibiteur qui conduit à une réduction de 50% de la vitesse de l’enzyme
IC50
Ki correspond aussi à la ______________
constante de dissociation du complexe enzyme-inhibiteur
IC50 va dépendre des ________ comme la concentration de l’enzyme et du substrat
conditions expérimentales
L’IC50 est une donnée __________ que le Ki
moins absolue
Se lie de façon réversible, sans liens covalence, au même site que le substrat naturel d’une enzyme
Inhibiteur compétitif
L’effet net de l’inhibiteur compétitif est de __________
diminuer la concentration d’enzyme libre
3 exemples d’inhibiteurs compétitifs
5-fluorouracile
Atorvastatine
Anastrazole
Impact de l’ajout d’un inhibiteur compétitif sur la Vmax et sur le Km (constante de Michaelis)
Aucun impact sur la Vmax car on a juste à ajouter plus de substrat pour l’obtenir
Augmente le Km car il faut plus de substrat pour atteindre Vmax
Impact de l’ajout d’un inhibiteur non compétitif sur le Km et sur la Vmax
Aucun impact sur le Km et diminution de la Vmax
nommer les 3 grands groupes d’inhibiteurs non compétitifs
Allostériques
Irréversibles
Pseudo-irréversibles
Inhibiteur qui exerce une action réversible et possède son propre site de liaison sur l’enzyme (un site différent du site actif où se lie le substrat)
Inhibiteur non compétitif allostérique
Mode d’action des inhibiteurs non compétitifs allostériques
Modifie la conformation de l’enzyme, la rendant incapable soit de lier le substrat soit d’effectuer la catalyse
Comment sait-on si un inhibiteur non compétitif est irréversible
On regarde s’il forme un lien cavalant avec l’enzyme
Nommer 2 exemples classiques d’inhibiteurs non compétitifs irréversibles
Pénicilline et aspirine
inhibiteurs des pompes à protons aussi
Nommer un avantage et un désavantage des inhibiteurs non compétitifs irréversibles
+ Durée d’action plus longue
- Risque de toxicité plus élevé
Inhibiteur non compétitif qui ne forme pas de lien cavalant, mais que son affinité pour l’enzyme est tellement forte qu’il occupe longtemps le site actif
Inhibiteur non compétitif pseudo-irréversible
Exemple d’inhibiteur non compétitif pseudo irréversible
Inhibiteurs de cholinestérases
Inhibiteurs qui se lient au complexe enzyme/substrat et ne peuvent se lier sur l’enzyme libre
Inhibiteur incompétitifs (ou anti-compétitifs)
Maximisent les réactions enzymatiques
Co-facteurs et co-enzymes
Exemples de co-facteurs
acide folique et autres vitamines
Nommer les facteurs qui influencent la réponse aux médicaments (6)
Âge Sexe Poids État de santé Facteurs génétiques Idiosyncrasie ou tolérance
Pq la réponse aux médicaments est différente chez hommes et femmes?
Hommes ont souvent poids total et volume d’eau plus grand que femmes
Femmes ont pourcentage de tissu adipeux plus grand (influence distribution et métabolisme)
Réponse réelle est différente
Femmes sont plus à risque de rapporter effets indésirables ou toxiques
Pq le poids est un facteur important de la réponse aux médicaments?
Car le poids, le volume d’eau et le pourcentage de gras influencent l’effet pharmaco d’une dose de médicament
dose change selon poids ou surface corporelle
L’état de santé est-il important à tenir compte dans les facteurs influençant la réponse aux médicaments ?
Oui, pour des choses comme le degré de déshydratation, les maladies hépatiques, l’insuffisance rénale, etc.
Réaction indésirable imprévisible unique à un individu dont on ignore la cause
Idiosyncrasie ou intolérance
2 catégories de réponse immunitaire aux composés exogènes
Humorale
Cellulaire
La réponse immunitaire humorale implique des _________ tandis que la réponse immunitaire cellulaire implique des ________
Macromolécules (anticorps, protéines du complément et peptides antimicrobiens) Cellules effectives (mastocytes, lymphocytes T cytotoxiques, macrophages, neutrophiles)
5 types de réponse immunitaire
Classe 1 Classe 2 Classe 3 Réaction pseudo-allergique Réaction d'un mécanisme immun mal précisé (classe 4 et 5)
La réaction de classe 1 correspond à une réaction allergique ou __________ envers un _______________
d’hypersensibilisation
composé impliquant des IgE
Lors d’une réaction allergique de classe 1, la molécule du médicament étrangère est jugée ______ comme _______ pour l’organisme
par erreur
dangereuse
Une allergie ne dépend pas _____________
de la dose d’un médicament
Vrai ou faux, les symptômes d’une réaction allergique doivent apparaitre immédiatement pour qu’on considère ça comme une réaction allergique?
Faux
Ils peuvent apparaître après des semaines même
Une réexposition subséquente au même médicament/allergène peut entraîner une réaction similaire, souvent __________________ que la précédente
d’apparition plus rapide et parfois pire
Vrai ou faux, les gens ne perdent jamais leurs allergies
Faux, ils peuvent les perdre après un certain nombre d’années
Médicaments les plus fréquemment rencontrés pour les réactions allergiques de classe 1
Beta-lactamines
Sulfamides
La réaction de classe 2 implique le développement d’________________
anticorps monoclonaux neutralisants
Les réactions de classe 2 produisent essentiellement des ____________
IgG spécifiques contre le médicament
Conséquence de la production d’IgG spécifiques contre le médicament lors d’une réaction de classe 2
Réduction de l’effet thérapeutique
Déclenchement d’effets toxiques attribuables à l’activation des lymphocytes T cytotoxiques
Exemple de médicament avec potentiel de réaction de classe 2
Insuline et anticorps monoclonaux
La réaction de Classe 3 fait suite à l’activation de la cascade du __________
complément
Réaction pseudo-allergique dont l’expression clinique ressemble à une allergie
Réaction classe 3
Pour quelle réaction est-ce que les symptômes sont visibles dès la première administration du composé et diminuent à la seconde exposition
Réaction de classe 3
Type de réponse immunitaire caractérisée par une réaction similaire à celle d’une allergie, sans toutefois impliquer une réaction allergique médiée par un anticorps IgE
Réaction pseudo-allergique
Médicaments suscitant des réactions pseudo-allergiques
Aspirine, anti-inflammatoires, narcotiques comme codéine
Ce type de réponse immunitaire appartient au groupe des réactions idiosyncrasiques
Réaction pseudo-allergique
Type de réaction allergique où une allergie se manifeste de façon plus particulière (rash, hépatite, etc.) Souvent un mécanisme immunologique syncrasique, et dans certains cas il y a génération d’autoanticorps
Réaction d’un mécanisme immun mal précisé (classe 4 et 5) (ex. lupus)
Exemples les plus courants de médicaments contre lesquels des résistances apparaissent
Antibiotique, antiviraux, anticancéreux
Nommer les 4 types d’interactions médicamenteuses
Interactions: Pharmaceutiques Nutraceutiques Pharmacodynamiques Pharmacocinétique
Interaction de nature chimique entre 2 médicaments ou un médicament et un excipient. Certains médicaments forment des complexes entre eux et ne peuvent donc pas être mélangés dans la mm seringue
Interactions pharmaceutiques
Interaction avec un aliment
Interaction nutraceutique
Réduction ou potentialisation de l’effet d’un médicament par un autre médicament sans que la concentration du médicament ne soit altérée au site d’action
Interaction pharmacodynamique
Type d’interaction pouvant être prédit et produit généralement par une compétition à un site d’action ou par un effet sur un système physiologique commun
Interaction pharmacodynamique
Altération des concentrations d’un médicament à son site d’action à cause de l’effet d’un 2e médicament. Peut avoir lieu au niveau de l’absorption, de la distribution, du métabolisme ou de l’élimination
Interaction pharmacocinétique
Diminution de la réponse à un médicament suite à une administration répétée. On doit alors augmenter les doses pour garder un effet stable
Tolérance pharmaceutique
Réponse à un médicament qui diminue plus rapidement que lors d’une tolérance
Tachyphylaxie
Exemples de tachyphylaxie
Action vasoconstrictrice qui diminue avec application répétée de stéroïdes de façon topique ou avec application intra nasale répétée de décongestionnants
5 mécanismes d’action de la désensibilisation des récepteurs
Endocytose (cell réintègre les récepteurs)
Diminution de synthèse (cellule produit moins de récepteurs)
Augmentation de la dégradation (la cell métabolise plus rapidement ses récepteurs)
Changement au niveau de la signalisation (transduction est altérée)
Découplage fonctionnel/phosphorylation/arrestine
La désensibilisation survient suite à un traitement
continu (chronique)
Exemple de désensibilisation des récepteurs
Récepteurs beta-adrénergiques avec insuffisance cardiaque
resensibilisation avec les beta-bloqueurs
Inverse de la tolérance (effet d’une même dose augmente suite à l’administration chronique d’un médicament)
Sensibilisation
À la suite d’un blocage prolongé d’un récepteur par l’administration chronique d’un antagoniste, la sensibilisation s’effectue par un mécanisme de _________ via l’augmentation du nombre de récepteurs
rétrocontrôle positif
exemple de sensibilisation
Beta-bloqueurs et récepteurs beta-adrénergiques dans le coeur
Nommer les deux types de dépendances
de type désir (garde contrôle)
de type besoin (pas de contrôle car agit sur systèmes associés au plaisir)
Exemples de médicaments pouvant créer dépendance de type besoin
Benzo à courte action, opioïdes
Survient lorsqu’un syndrome d’abstinence physique s’installe
Dépendance physique
Patient ne peut se défaire du besoin de consommer le produit. Plus forte que la dépendance physique, peut ne jamais disparaître
Dépendance psychologique
Domaine où le moment de la prise d’un médicament devient un paramètre important
Chronopharmacologie
Exemple de chronopharmacologie
Antihypertenseurs administrés de façon à contrôler le pic de tension artérielle du matin
Quel est l’avantage de se trouver dans l’ère post-génomique?
Génome humain décodé, donc il est plus facile d’identifier les origines génétiques des maladies humaines
Protéine thérapeutique qu’on produit en grande quantité en faisant pousser des cellules en culture + Un exemple
Protéine recombinante
Insuline
Avantages des anticorps monoclonaux
Fortes spécificité et affinité envers leur cible thérapeutique
Longue demi-vie
Mécanisme des anticorps monoclonaux
Bloquer des fonction physiologiques à plus long terme
Composition des anticorps monoclonaux
2 chaînes lourdes et 2 chaînes légères
Chaque chaîne comporte une partie constante et une partie variable
Région liant l’antigène sur les anticorps monoclonaux
Fragment fab
Voie par laquelle sont administrés les anticorps monoclonaux
IV (mais parfois SC ou IM)
La liaison d’un anticorps à son antigène ressemble à l’interaction __________, car elle provient de la combinaison de liaisons non-covalentes
ligand-récepteur
Exemple d’anticorps monoclonal
Infliximab (Remicade) contre inflammation
Lacunes des anticorps monoclonaux
Importante variabilité de la réponse thérapeutique et des effets indésirables entre les patients
Peuvent pas être donnés PO (doit utiliser voies parentérales)
Traversent pas BHE, donc peuvent pas être utilisés pour passer BHE
3 types d’anticorps monoclonaux
Chimériques, humanisés, humains
Pourquoi on humanise un anticorps?
Pour réduire le potentiel immunogène des immunoglobulines
Comment on humanise un anticorps?
On remplace des parties des régions constantes de l’immunoglobuline animale par des segments humains
La partie variable liant l’antigène vient donc de l’animal, mais la partie constante est humaine
Intégration (transfection) d’un gène dans des cellules par des vecteurs viraux, principalement
Thérapie génique
À quoi sert la thérapie génique
à remplacer un gène défectueux
Thérapie consistant à insérer un petit fragment d’ADN ou d’ARN dirigé contre l’ARN messager ciblé
Thérapie antisens
Qu’est-ce qui est ciblé par la thérapie antisens
Une séquence de paires de base très spécifique dans un ARN messager
En théorie, quel est l’avantage de la thérapie antisens
Le médicament est supposé cibler un seul et unique ARN messager et donc avoir une excellente spécificité
(en pratique –> résultats décevants)
Approche antisens qui utilise des petits bouts d’ARN qui se fixent à l’ARN messager cible pour mener à sa dégradation et à la réduction de la synthèse de la protéine correspondante
Approche RNA interference
RNAi utilise des petits bouts _____ tandis que la thérapie antisens classique utilise des petits bouts _____
d’ARN
d’ADN
La découverte et le développement d’un médicament se déroule en 2 parties: …
Partie 1: Phases précliniques
Partie 2: Phases cliniques
Nommer les 5 phases précliniques
Identification de la cible thérapeutique Découverte d'un principe actif potentiel Pharmacologie expérimentale Toxicologie Pharmacocinétique
Nommer les 4 phases cliniques
Études de phase 1: innocuité et métabolisme
Études de phase 2: efficacité du produit sur de petites populations
Études de phase 3: Essai thérapeutique à grande échelle chez patients malades
Études de phase 4: Commercialisation et pharmacovigilance
Découverte du PA potentiel peut se faire par 3 méthodes:…
criblage des sources naturelles
Méthodes chimiques (chimie combinatoire)
Méthodes de biologie moléculaire
Sur quoi fait-on des tests à l’étape de la pharmacologie expérimentale?
Des systèmes moléculaires inertes, des cell et des cultures de cell
Efficacité évaluée sur des modèles animaux de maladies humaines
Tests de toxicologie se font sur? afin de prédire?
cellules et animaux
effets secondaires
Étape de la pharmacocinétique: on étudie:…
Absorption, distribution, métabolisme, élimination
Des volontaires sains reçoivent le médicament à dose croissante. On procède à études pharmacocinétique avancées pour déterminer ADME du produit
Études de phase 1: innocuité et métabolisme
Se fait sur quelques centaines de patients volontaires On y regarde la dose optimale, l’étendue des doses et le régime pomologique pour lesquelles l’effet thérapeutique est le meilleur pour un minimum d’effets secondaires
Études de phase 2: efficacité du produit sur de petites populations
Étape où on teste sur patientes malades. On y détermine les précautions d’emploi et les interactions avec d’autres produits
Études de phase 3: essai thérapeutique à grande échelle chez des patients malades
On présente un dossier aux autorités gouvernementales pour obtenir une AMM. On y détecte aussi des effets indésirables rares et on y cerne le rôle du médicament dans l’arsenal thérapeutique disponible. (important pour optimiser l’utilisation d’un produit)
Études de phase 4: commercialisation et pharmacovigilance
Lorsqu’un brevet est échu, on fait des études pour prouver que le médicament créé par telle autre compagnie a la même aire sous la courbe que le produit original afin de s’épargner toutes les phases de développement
Études de bioquivalence
PBU = ?
produits biologiques ultérieurs
Approbation d’un PBU va requérir de nouvelles ________ prouvant son ________
études cliniques
efficacité clinique
Nommer les 4 étapes de l’évaluation de l’effet thérapeutique d’un médicament
In vitro: Bioessai
In vivo: modèle animal
Étude épidémiologique rétrospective ou prospective
Essai clinique
étape de l’évaluation de l’effet thérapeutique où on mesure la puissance d’un médicament et l’effet en fonction des concentrations de médicament
In vitro: bioessai
On y évalue la cinétique plasmatique, la toxicologie, l’impact sur un modèle animal de maladie humaine
In vivo: modèle animal
On retourne dans le passé pour voir si des patientes qui ont présenté un symptôme ou une telle maladie ont consommé un tel médicament (cas témoin)
Étude (épidémiologique) rétrospective
On suit à partir d’un moment donné une cohorte de sujets pour comparer les événements en relation avec la prise d’un médicametn
Étude prospective
Études planifiées de la sécurité, de l’efficacité ou du schéma pomologique optimal d’une ou plusieurs drogues diagnostiques, thérapeutiques, prophylactiques, de service ou de technique, choisies selon des critères prédéterminés d’acceptabilité et observées pour leur évidence prédéfinie pour leurs effets favorables et défavorables
Essai clinique
C’est _______________ qui déterminera le potentiel réel d’un médicamnet
l’essai clinique
Se baser sur des essais cliniques = ___________
médecine basée sur des données probantes
But des médicaments contre la maladie de Parkinson
Remplacer l’activité dopaminergique manquant ou rétablir l’équilibre d’un autre neurotransmetteur
La __________ de la lévodopa occasionne des effets indésirables notables
décarboxylation
Comment permettre pénétration au SNC d’un plus forte proportion de lévodopa tout en prévenant effet indésirables de la décarboxylation de la lévodopa
en ajoutant inhibiteur de la I-DOPA-décarboxylase périphérique
Après quelques années de traitement à la lévodopa, il y a _______ de la durée d’action de chaque dose et des ____________ soudaines entre la mobilité et l’immobilité.
On observe aussi des _________
réduction
fluctuations
dyskinésies
En utilisant un inhibiteur de la I-DOPA-décarboxylase périphérique, on augmente ___________ et la ____________ de la lévodopa sans modifier Cmax et Tmax
l’aire sous la courbe
demi-vie d’élimination
EN plus de la lévodopa, il est possible de sugggérer, en traitement initial de maladie de Parkinson, des ___________
agonistes dopaminergique, qui stimulent les récepteurs D2 et DA comparément à la lévodopa qui stimule D1 et D2
Bénéfice des agonistes dopaminergiques comparés à la lévodopa
Efficacité comparable mais incidence diminuée de détérioration de la réponse motrice
Quoi donner pour traiter complications motrices après plusieurs années de dopathérapie?
Agonistes dopaminergiques
Moyens pas pharmacologiques pour lutter contre parkinson et bénéfices
Pallidotomie, subthalamotomie (ces deux-là réduisent symptômes), deep brain stimulation réduit symptômes et dyskinésies (a aussi un caractère réversible)
Nouveautés dans le traitement parkinson permettent notamment de …
retarder l’évolution des symptômes, maintenir une stimulation plus constante des récepteurs de la dopamine
