Notes Fred Calon Partie 4 Flashcards
L’amplitude de l’effet d’un médicament est directement proportionnelle au nombre de récepteurs occupés par le médicament et l’effet maximal est atteint lorsque tous les récepteurs sont occupés
Théorie de Clark et Ariens
L’amplitude de l’effet d’un médicament est _________ au nombre de récepteurs occupés par le médicament et ________ est atteint lorsque tous les récepteurs sont occupés (Clark et Ariens)
directement proportionnelle
l’effet maximal
La relation entre l’intensité de l’effet d’un médicament et le nombre de récepteurs occupés n’est pas définie et l’effet maximal peut être obtenu alors que l’agoniste occupe seulement une fraction du nombre total de ses récepteurs
Théorie de Stephenson
La relation entre l’intensité de l’effet d’un médicament et le nombre de récepteurs occupés n’est ______ et l’effet maximal peut être obtenu alors que l’agoniste occupe __________ de ses récepteurs
pas définie
seulement une partie du nombre total
Six postulats de la théorie de l’occupation de Clark et Ariens
1) Tous les récepteurs d’un PA donné sont identiques, indépendants et également accessibles
2) Un PA ne se lie qu’à 1 seul récepteur à la fois
3) Le complexe médicament-récepteur se forme via un nb élevé de liens chimiques réversibles
4) Chaque combinaison médicament-récepteur contribue une part égale à l’effet
5) L’intensité de l’effet est directement proportionnelle au nb de récepteurs occupés, et l’effet maximal est atteint lorsque tous les récepteurs sont occupés par l’agoniste
6) Les complexes médicament-récepteur n’accaparent qu’une fraction négligeable de la qté totale du médicament libre
L’effet des médicaments est proportionnel à la vitesse avec laquelle les molécules du médicament s’associent aux récepteurs
Théorie de Paton
L’effet des médicaments est proportionnel à _______
la vitesse à laquelle les molécules du médicament s’associent aux récepteurs
La théorie d’occupation utilise le modèle d’une réaction biomoléculaire réversible entre une molécule de médicament et une molécule de récepteur. Cette réaction obéit à quelle loi?
La loi d’action de masse
KD représente quoi?
La concentration de médicament à laquelle la moitié des récepteurs sont occupés
1/KD donne quelle caractéristique d’un médicament
Son affinité pour son récepteur
Tendance d’une molécule à se lier à son récepteur
Affinité
Un médicament à faible affinité est aussi un médicament _______
moins puissant
Concepts d’affinité (KD) et de puissance (EC50) sont ______
interchangeables
Un médicament à forte affinité exercera un _______ à faible concentration
plus grand effet
Potentiel que détient un médicament pour activer le récepteur une fois qu’il s’y est lié
Activité intrinsèque (alpha)
Agonistes complets présentent une valeur d’alpha égale à?
1.0
Agonistes partiels présentent une valeur d’alpha ________
inférieure à 1.0
Les agonistes partiels n’auront pas un ________
effet maximal (100%)
2 méthodes pour déterminer l’affinité d’un agoniste
1) Analyse de type scatchard (pente = -1/KD)
2) Expériences de déplacement en comparaison avec un agoniste de référence
Méthode pour déterminer l’activité intrinsèque d’un agoniste
Comparaison de l’effet maximal mesuré suite à la stimulation des récepteurs par l’agoniste à l’étude en comparaison avec un agoniste de référence (dont alpha = 1.0)
4 forces de la théorie d’occupation de Clark et Ariens
1) Première tentative sérieuse pour décrire en terme quantitatifs les interactions médicament-récepteur
2) Conduit aux concepts d’affinité et d’activité intrinsèque qui permettent de classifier les médicaments en 3 classes : Les agonistes complets, les agonistes partiels, et les antagonistes (et antagonistes inverses)
3) KD (affinité) des agonistes se mesure facilement à l’aide des graphiques concentration-effet
4) A servi de cadre conceptuel au développement d’une théorie de l’antagonisme compétitif
4 Faiblesses de la théorie d’occupation de Clark et Ariens
1) Ne peut pas expliquer la différence d’effets maximaux pour divers agonistes qui partagent les mm récepteurs (faut introduire le concept de alpha, qui contredit postulat 4 et 5)
2) Ne peut pas expliquer pourquoi certains agonistes sont capables de produite leurs effets maximaux même lorsqu’une fraction des récepteurs est préalablement inactivée par un antagoniste irréversible (100% de l’effet pharmacologique obtenu sans que 100% des récepteurs soient activés)
3) N’explique pas bien que certains récepteurs soient constitutionnellement actifs sans être stimulés par des agonistes endogènes ou exogènes
4) N’explique pas bien le caractère multi factoriel de la réponse aux médicaments (médiateurs secondaires, diversité des récepteurs pour un agoniste dans un tissu donné) en plus de l’existence de systèmes d’amplification des effets des médicaments dans les cibles (contredit le postulat 1 qui dit qu’une relation linéaire existe entre l’intensité de l’effet du médicament et le % d’occupation des récepteurs)
Ex. cas d’un médicament qui agit en partie en stimulant la biosynthèse ou libération d’une substance endogène qui possède un effet semblable ou opposé à celui du médicament utilisé (la substance libérée peut agir comme modulateur de la réponse du médicament et ainsi altérer la relation entre l’effet et le niveau d’occupation des récepteurs par le médicament)
Avec quoi compare-t-on en général les médicaments?
Selon la constante d’affinité (KD)
De quoi a-t-on besoin pour faire une étude de saturation?
d’une préparation de membrane contenant un nombre limité de récepteurs, d’un ligand radioactif, et d’un ligand non radioactif
2 méthodes pour obtenir la constante de dissociation KD
les méthodes de saturation et les méthodes de déplacement
(Dans l’étude de saturation) Liaison du ligand au récepteur qui se caractérise par une très haute affinité et par une liaison saturable
Liaison spécifique
(Dans l’étude de saturation) Le ligand s’y lie généralement avec une faible affinité. On considère leur qté comme infinie (non saturable et non déplaçable)
Sites de liaison non spécifique
La liaison non spécifique mesurée sera _________ à la qté de ligands marqués (radioactifs)
directement proportionnelle
Comment distingue-t-on les liaisons spécifiques des liaisons non spécifiques lors d’une étude de saturation?
On insère un ligand non radioactif qui prendra la place des ligands radioactifs liés de façon non spécifique, ainsi, les liaisons spécifiques dans la préparation de membranes resteront entre le ligand radioactif et les récepteurs, et on pourra donc les quantifier
En terme de graphique, que faut-il faire lors d’une étude de saturation pour n’avoir que la courbe des liaisons spécifiques?
On soustrait la courbe des liaisons non spécifiques à celle des liaisons totales.
(Lors d’une étude de déplacement ou de compétition) Concentration qui déplace 50% du ligand de référence
Ki
(Lors d’une étude de déplacement ou de compétition) À quoi sert la capacité du ligand froid à déplacer le premier ligand marqué?
À déterminer l’affinité relative du ligand
À quoi sert le fait de connaitre l’affinité d’un médicament pour un ou des récepteurs?
Sert à connaître ses effets thérapeutiques et indésirables
