Notes Fred Calon Partie 4 Flashcards
L’amplitude de l’effet d’un médicament est directement proportionnelle au nombre de récepteurs occupés par le médicament et l’effet maximal est atteint lorsque tous les récepteurs sont occupés
Théorie de Clark et Ariens
L’amplitude de l’effet d’un médicament est _________ au nombre de récepteurs occupés par le médicament et ________ est atteint lorsque tous les récepteurs sont occupés (Clark et Ariens)
directement proportionnelle
l’effet maximal
La relation entre l’intensité de l’effet d’un médicament et le nombre de récepteurs occupés n’est pas définie et l’effet maximal peut être obtenu alors que l’agoniste occupe seulement une fraction du nombre total de ses récepteurs
Théorie de Stephenson
La relation entre l’intensité de l’effet d’un médicament et le nombre de récepteurs occupés n’est ______ et l’effet maximal peut être obtenu alors que l’agoniste occupe __________ de ses récepteurs
pas définie
seulement une partie du nombre total
Six postulats de la théorie de l’occupation de Clark et Ariens
1) Tous les récepteurs d’un PA donné sont identiques, indépendants et également accessibles
2) Un PA ne se lie qu’à 1 seul récepteur à la fois
3) Le complexe médicament-récepteur se forme via un nb élevé de liens chimiques réversibles
4) Chaque combinaison médicament-récepteur contribue une part égale à l’effet
5) L’intensité de l’effet est directement proportionnelle au nb de récepteurs occupés, et l’effet maximal est atteint lorsque tous les récepteurs sont occupés par l’agoniste
6) Les complexes médicament-récepteur n’accaparent qu’une fraction négligeable de la qté totale du médicament libre
L’effet des médicaments est proportionnel à la vitesse avec laquelle les molécules du médicament s’associent aux récepteurs
Théorie de Paton
L’effet des médicaments est proportionnel à _______
la vitesse à laquelle les molécules du médicament s’associent aux récepteurs
La théorie d’occupation utilise le modèle d’une réaction biomoléculaire réversible entre une molécule de médicament et une molécule de récepteur. Cette réaction obéit à quelle loi?
La loi d’action de masse
KD représente quoi?
La concentration de médicament à laquelle la moitié des récepteurs sont occupés
1/KD donne quelle caractéristique d’un médicament
Son affinité pour son récepteur
Tendance d’une molécule à se lier à son récepteur
Affinité
Un médicament à faible affinité est aussi un médicament _______
moins puissant
Concepts d’affinité (KD) et de puissance (EC50) sont ______
interchangeables
Un médicament à forte affinité exercera un _______ à faible concentration
plus grand effet
Potentiel que détient un médicament pour activer le récepteur une fois qu’il s’y est lié
Activité intrinsèque (alpha)
Agonistes complets présentent une valeur d’alpha égale à?
1.0
Agonistes partiels présentent une valeur d’alpha ________
inférieure à 1.0
Les agonistes partiels n’auront pas un ________
effet maximal (100%)
2 méthodes pour déterminer l’affinité d’un agoniste
1) Analyse de type scatchard (pente = -1/KD)
2) Expériences de déplacement en comparaison avec un agoniste de référence
Méthode pour déterminer l’activité intrinsèque d’un agoniste
Comparaison de l’effet maximal mesuré suite à la stimulation des récepteurs par l’agoniste à l’étude en comparaison avec un agoniste de référence (dont alpha = 1.0)
4 forces de la théorie d’occupation de Clark et Ariens
1) Première tentative sérieuse pour décrire en terme quantitatifs les interactions médicament-récepteur
2) Conduit aux concepts d’affinité et d’activité intrinsèque qui permettent de classifier les médicaments en 3 classes : Les agonistes complets, les agonistes partiels, et les antagonistes (et antagonistes inverses)
3) KD (affinité) des agonistes se mesure facilement à l’aide des graphiques concentration-effet
4) A servi de cadre conceptuel au développement d’une théorie de l’antagonisme compétitif
4 Faiblesses de la théorie d’occupation de Clark et Ariens
1) Ne peut pas expliquer la différence d’effets maximaux pour divers agonistes qui partagent les mm récepteurs (faut introduire le concept de alpha, qui contredit postulat 4 et 5)
2) Ne peut pas expliquer pourquoi certains agonistes sont capables de produite leurs effets maximaux même lorsqu’une fraction des récepteurs est préalablement inactivée par un antagoniste irréversible (100% de l’effet pharmacologique obtenu sans que 100% des récepteurs soient activés)
3) N’explique pas bien que certains récepteurs soient constitutionnellement actifs sans être stimulés par des agonistes endogènes ou exogènes
4) N’explique pas bien le caractère multi factoriel de la réponse aux médicaments (médiateurs secondaires, diversité des récepteurs pour un agoniste dans un tissu donné) en plus de l’existence de systèmes d’amplification des effets des médicaments dans les cibles (contredit le postulat 1 qui dit qu’une relation linéaire existe entre l’intensité de l’effet du médicament et le % d’occupation des récepteurs)
Ex. cas d’un médicament qui agit en partie en stimulant la biosynthèse ou libération d’une substance endogène qui possède un effet semblable ou opposé à celui du médicament utilisé (la substance libérée peut agir comme modulateur de la réponse du médicament et ainsi altérer la relation entre l’effet et le niveau d’occupation des récepteurs par le médicament)
Avec quoi compare-t-on en général les médicaments?
Selon la constante d’affinité (KD)
De quoi a-t-on besoin pour faire une étude de saturation?
d’une préparation de membrane contenant un nombre limité de récepteurs, d’un ligand radioactif, et d’un ligand non radioactif
2 méthodes pour obtenir la constante de dissociation KD
les méthodes de saturation et les méthodes de déplacement
(Dans l’étude de saturation) Liaison du ligand au récepteur qui se caractérise par une très haute affinité et par une liaison saturable
Liaison spécifique
(Dans l’étude de saturation) Le ligand s’y lie généralement avec une faible affinité. On considère leur qté comme infinie (non saturable et non déplaçable)
Sites de liaison non spécifique
La liaison non spécifique mesurée sera _________ à la qté de ligands marqués (radioactifs)
directement proportionnelle
Comment distingue-t-on les liaisons spécifiques des liaisons non spécifiques lors d’une étude de saturation?
On insère un ligand non radioactif qui prendra la place des ligands radioactifs liés de façon non spécifique, ainsi, les liaisons spécifiques dans la préparation de membranes resteront entre le ligand radioactif et les récepteurs, et on pourra donc les quantifier
En terme de graphique, que faut-il faire lors d’une étude de saturation pour n’avoir que la courbe des liaisons spécifiques?
On soustrait la courbe des liaisons non spécifiques à celle des liaisons totales.
(Lors d’une étude de déplacement ou de compétition) Concentration qui déplace 50% du ligand de référence
Ki
(Lors d’une étude de déplacement ou de compétition) À quoi sert la capacité du ligand froid à déplacer le premier ligand marqué?
À déterminer l’affinité relative du ligand
À quoi sert le fait de connaitre l’affinité d’un médicament pour un ou des récepteurs?
Sert à connaître ses effets thérapeutiques et indésirables
L’interaction médicament-récepteur constitue un _________
signal d’entrée
Séquence d’événements après l’interaction médicament-récepteur
(signal d’entrée) –> Transduction, amplification, modulation –> signal de sortie
Les seconds messagers interviennent dans _________
les mécanismes d’amplification
Les 3 plus importants seconds messagers
AMP cyclique, phosphatidyl-inositols, ion calcium (Ca2+)
Protéines transmembranaires qui, lorsqu’activées par un ligand, vont passer un signal à la cellule via une protéine G hétérotrimérique qui lie les nucléotides guanyliques tels le GDP ou le GTP
Récepteurs transmembranaires couplés aux protéines G
Quelle est la structure moléculaire des récepteurs transmembranaires couplés aux protéines G?
C’est une structure formée de 7 hélices transmembranaires
Où sont situés les sites de reconnaissance et les éléments de couplage avec les systèmes de seconds messagers pour la transduction du signal dans la cellule pour les récepteurs transmembranaires couplés aux protéines G
Les sites de reconnaissance sont à l’extérieur de la cellule, tandis que les éléments de couplage sont à l’intérieur de la cellule
Pourquoi les récepteurs transmembranaires couplés aux protéines G sont importants en pharmacie?
Car ils sont la cible de bcp de médicaments d’usage courant (ex. antipsychotiques, opioïdes, etc)
Quelle est la séquence d’événements lors de l’arrivée du ligand au récepteur transmembranaire couplé aux protéines G?
1) La conformation du récepteur change pour se lier à des protéines G (qui circulent bcp dans la membrane)
2) La protéine G activée se lie à une protéine effective comme l’adénylate cyclase ou la phospholipase C.
3) Il y a une cascade d’événements biochimiques médiés par les niveaux d’AMP cyclique intracellulaire
4 familles de protéines G
GS: Stimule l’adénylate cyclase suite à son activation par le récepteur
Gi: Inhibe l’adénylate cyclase suite à son activation par le récepteur
Go: Agit sur des canaux ioniques Ca2+ suite à son activation par le récepteur
Gq: Agit sur la phospholipase C suite à son activation par le récepteur
La protéine G est dite activée quand ________
La molécule de GDP y étant liée est remplacée par une molécule de GTP
Protéines transmembranaires avec canal ionique intégré qui s’active suite à la liaison s’un ligand.
Récepteurs couplés à des canaux ioniques (ionotropiqeus) activés par des ligands
Les récepteurs canaux existent sous 3 états différents, quels sont-ils?
Fermé, ouvert ou inactivé
Un exemple de récepteur ionotropique autre que le récepteur nicotinique
Le récepteur GABA
Quel sont les agonistes du récepteur nicotinique?
L’acétylcholine et la nicotine
À quel principal ion est perméable le récepteur nicotinique?
L’ion sodium
À quoi est due la dépendance è la nicotine du tabac?
À la stimulation excessive et répétée des récepteurs nicotiniques
Qu’est la varenicline (champix)?
Un agoniste partiel des récepteurs de la nicotine
Ion que laisse passer le récepteur GABA
Ion chlorure
Ion que laisse passer les récepteurs glutamatergiques NMDA
Ions sodium (et autre cations comme le calcium(
Famille de récepteurs sensible à la douleur, la température, l’osmolarité, le toucher, l’odorat, la vision, ou à des sons
Activée notamment par la capsaïcine
TRP
Protéines transmembranaires avec canal ionique intégré qui s’activent suite à un changement du voltage de la membrane. Composés de sous0unités protéiques qui forment un pore au centre du complexe protéique
Récepteurs couplés à des canaux ioniques dépendants du voltage
Type de récepteur important dans la propagation du potentiel d’action et des influx nerveux au niveau des axones et des dendrites des neurones de notre cerveau
Récepteurs couplés à des canaux ioniques dépendants du voltage
Endroits où sont présents des canaux sodiques (reliés au voltage?)
Neurones
Cellules musculaires striées, squelettiques, cardiaques
Mode d’action des anti-arythmiques
Exercent leurs effets thérapeutiques en se liant à ces canaux sodiques
Les anti-épileptiques se lient aux _______ pour en moduler l’activité et prévenir les crises d’épilepsie
canaux ioniques
Récepteurs qui, lorsqu’activés par un agoniste, vont exercer une action catalytique.
Récepteurs transmembranaires couplés à une activité enzymatique
Exemple de récepteurs transmembranaires couplés à une activité enzymatique
Récepteurs couplés à des protéines kinases (vont produire cascade de phosphorylation de composés intracellulaires essentiels)
Enzyme qui catalyse la phosphorylation de certains acides aminés des protéines
Kinase
Ligands endogènes des récepteurs transmembranaires couplés à une activité enzymatique
Protéines de forte taille comme l’insuline, des facteurs de croissance, etc.
Récepteurs, qui, lorsque liés à un ligand agoniste, forment un complexe qui se fixe à l’ADN pour moduler l’expression de certains gènes.
Récepteurs nucléaires ou cytoplasmiques: facteurs de transcription
Récepteurs nucléaires ou cytoplasmiques deviennent des __________
facteurs de transcription
exemple de récepteurs nucléaires ou cytoplasmiques
récepteurs des hormones stéroïdiennes, récepteurs des hormones des corticostéroïdes, PPARgamma
2 formes de transport d’une molécule à travers la membrane cytoplasmique
Transport passif (sans dépense énergétique) Transport actif (avec dépense d'énergie)
Assemblées protéiques qui permettent le transport des substances soit de l’extérieur vers l’intérieur de la cellule (influx, endocytose), soit de l’intérieur vers l’extérieur de la cellule (afflux, exocytose), ou soit à travers la cellule (transcytose)
Transporteurs transmembranaires
Protéines qui vont simplement permettre à une molécule sélectionnée de traverser la membrane
Canaux ioniques
Caractéristique du mouvement causé par les transporteurs
Unidirectionnel, se produit souvent contre le gradient électrochimique
Deux grandes super familles de transporteurs
ABC et SLC
4 familles de transporteurs importantes en pharmacie
1) Transporteurs d’ions: pompes ioniques ou ATPase
2) Échangeurs
3) Transporteurs à “ATP binding cassette” (ABC)
4) Transporteurs de neurotransmetteurs (recapture)
Transporteurs d’ions: Pompes à sodium veulent que le Na reste à _______ et que le K reste à ________. La _______ agit sur ces transporteurs
L’extérieur
L’intérieur
digitaline
Pompes à protons maintiennent le __________. Les ____ inhibent ces pompes
pH gastrique
IPP
Les échangeurs sont des transporteurs qui ______________, préférant utiliser __________
n’utilisent pas d’ATP
un gradient électrochimique
Transporteurs caractérisés par une structure en 4 domaines: 2 hydrophobes qui forment le site de reconnaissance du substrat, 2 hydrophiles conservés, impliqués dans l’hydrolyse d’ATP
Jouent un rôle dans la distribution des médicaments dans l’organisme et le phénomène de résistance aux antibiotiques ou aux anticancéreux
Transporteurs ABC
Au niveau de la BHE, plusieurs transporteurs _____ participent à l’efflux de composés hors du cerveau
ABC
Exemple connu de transporteur ABC. Assure une fonction d’efflux cellulaire pour bcp de substrats
P-gp
Transporteurs ABC peuvent être la cible de médicaments ___________ pour moduler la distribution d’un 1er médicament et ainsi influencer son effet thérapeutique
co-administrés
Les plus importants transporteurs en pharmacie
Transporteurs de neurotransmetteurs (recapture)
Recaptent généralement des neurotransmetteurs largués dans la fente synaptique afin de contrôler les concentrations de neurotransmetteurs hors du neurone, tout en permettant le recyclage des neurotransmetteurs
Transporteurs de neurotransmetteurs (recapture)
Famille de transporteurs la plus importante parmi les transporteurs de neurotransmetteurs.
SLC6
ISRS bloquent le transporteur de la ______ tandis que tiagabine bloque transporteur de ______
sérotonine
GABA
