NEUROENDÓCRINO Flashcards
Eixo hipotálamo-hipófise-ovário
No início da puberdade há aumento da frequência e amplitude dos pulsos de GnRH pelo hipotálamo (estimulado pelo NPY, serotonina, fatores de crescimento).
O ciclo menstrual inicia com a menstruação e a variação de secreção de gonadotrofinas possui uma resposta ovariano cíclica média de 28 dias.
Fase folicular:
- Inicia com a menstruação e dura em torno de 14 dias.
- O hipotálamo gera pulsos de GnRH de mais alta frequência e baixa amplitude —> estímulo a secreção de FSH pela hipófise —> folículogênese ovariana e aumento da secreção de estradiol —> assim que folículo dominante é selecionado (folículo de Graaf), o ovário passa a responder também ao LH.
- Logo é uma fase marcada por altas concentrações de estradiol e FSH.
Fase lútea:
- O hipotálamo passa a secretar GnRH em baixa frequência e alta amplitude —> aumento da secreção de LH (“surto de LH”) —> ovulação e formação do corpo lúteo.
- Esse aumento de LH estimula o corpo lúteo a produzir progesterona —> efeitos sobre o endométrio carro ocorra a fertilização.
- Esse LH também estimula as células da teca a produzirem andrógenos, enquanto o FSH vai estimular a conversão desses em estradiol.
- Se não ocorre fertilização, o corpo lúteo não é estimulado pelo hCG placentário —> ele regride e há uma redução dos níveis de progesterona —> descamação do endométrio —> menstruação, aumento dos níveis de FSH e reinício do ciclo.
Durante a fase inicial (folicular), altos níveis de estrogênio exercem uma retroalimentação negativa sobre o hipotálamo e a hipófise, inibindo a produção excessiva de FSH e LH.
No entanto, no meio do ciclo, o estrogênio atinge níveis altos promovendo uma retroalimentação positiva, o que resulta no pico de LH e desencadeia a ovulação.
Na fase lútea(pós ovulatoria) : progesterona exerce uma retroalimentação negativa, diminuindo a liberação de GnRH, FSH e LH.
Hipotálamo-hipófise-GH
O hipotálamo secreta GHRH que estimula as células somatotróficas da hipófise anterior a produzir GH (somatomedina). Sendo uma liberação pulsátil, ocorrendo principalmente durante o sono. O aumento de GH e IGF-1 gera feedback negativo na hipófise.
Além disso, a somatotastina é uma proteína por várias partes do corpo como o hipotálamo, que ao chegar na hipófise inibe a secreção, proliferação e crescimento de células somatotróficas.
Funções do GH:
- Estimula o fígado a produzir e liberar o IGF-1 (hormônio de crescimento semelhante à insulina), o que é o principal mediador dos efeitos do crescimento do GH —> crescimento de ossos (principalmente de ossos longos) o que gera aumento de estatura em crianças e adolescentes, crescimento de tecidos.
- Ele promove a lipólise, aumentando a liberação de ácidos graxos no sangue e diminuindo o armazenamento de gordura.
- Tem efeito anti-insuliníco, aumentando os níveis de glicose no sangue por estimular a gliconeogênese hepática e reduzir a captação de glicose pelos tecidos periféricos.
Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
O hipotálamo produz e secreta o CRH, hormônio liberador de corticotropina, que atua na adeno-hipófise liberando o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). O ACTH se liga na zona fasciculada (produzindo cortisol) e reticulada (produzindo andrógenos) do córtex da adrenal.
- O ACTH se liga nos seus receptores da zona fasciculada e estimula a conversão do cortisol em pregnolona, que é um percussor do cortisol —> cascata de reações enzimáticas que culmina na síntese e liberação de cortisol no sangue.
Estímulos para a produção do CRH:
- Luz solar (ritmo cicardiano);
- Hipoglicemia;
- Estresse;
Efeitos do cortisol:
- Aumenta a gliconeogênese hepática, lipólise e a proteólise —> energia durante o estresse (por isso que a hipoglicemia estimula o cortisol).
- Influencia no equilíbrio de sódio e água, ajudando a regular a PA.
- Aumento da sensibilidade dos vasos sanguíneos às catecolaminas—> manutenção da PA durante o estresse.
- Reduz o muco gástrico e aumenta a secreção de HCL.
- Efeito euforizante e antidepressivo sobre o SNC.
- Diminuição das células brancas sanguíneas.
Eixo hipotálamo-hipófise-prolactina
O hipotálamo libera dopamina (que inibe a secreção de prolactina) enquanto a hipófise anterior libera prolactina.
- As glândulas mamárias são estimuladas pela prolactina a produzir leite durante a lactação, além de certos efeitos sobre o sistema imunológico e comportamentos reprodutivos.
- Durante a gravidez e após o parto, os níveis de estrogênio aumentam, o que pode reduzir a ação inibitória da dopamina (hormônio inibidor de prolactina). Além disso ocorre uma hiperplasia da hipófise às custas de lactotrofos. A estimulação mecânica nos mamilos durante a amamentação envia sinais ao hipotálamo, que inibe a secreção de dopamina, permitindo o aumento da prolactina.
- Outros fatores estimuladores da prolactina são o hormônio TRH, ocitocina, sono, estresse. Enquanto que o excesso de prolactina, como em pacientes com hiperprolactinemia, há inibição do GnRH com consequente quadro de anovulação e à alterações de espermatozoides.
Hipogonadismo hipogonadotrófico
- Padrão laboratorial: FSH e LH em baixa/normal, estradiol baixo, testosterona baixa.
- Manifestações clínicas: em neonatos pode haver micropênis, critoquirdismo em meninos. Na puberdade pode haver ausência dos carácteres secundários (ausência de pelos pubianos e axilares, brotos mamários, pelos faciais) e do estirão do crescimento, amenorreia primária, testículos em volume pré-puberal < 4mL. Os indivíduos tem características eununcoides, com envergadura dos braços sendo maior que a altura. Em mulheres adultas há sintomas de falência ovariana como amenorreia secundária, infertilidade, atrofia vaginal e fogachos, em homens pode haver diminuição da libido e diminuição da densidade mineral óssea, ginecomastia, depressão/fadiga.
Conduta: - Mulheres, se antes da menopausa, repor estrógeno (se ainda tiver útero associar com progesterona) e manter até idade da menopausa (40-50 anos) —> reduz risco cardiovascular, perda óssea, melhora os sintomas.
- Homens: a reposição de testosterona deve ser realizada a fim de evitar perda de massa muscular e óssea, evitar anemia, melhorar sintomas. Contraindicado em pacientes com lesões prostática e PSA > 4 ng/mL, IC descompensada, IAM, AVC nos últimos 6 meses, sintomas no trato urinário inferior, aumento do hematócrito. O seguimento deve ser feito com dosagem dos níveis de testo (visando metade do valor de normalidade) e hematócrito.
Deficiência de GH
- Padrão laboratorial: GH baixo ou normal. O padrão ouro para diagnóstico é o teste de intolerância à insulina (aplica-se insulina 0,1mUI/kg em bôlus e mede-se a glicemia capilar em 0, 15, 30, 45, 60 e 90 min —> a hipoglicemia inibe a secreção de somatostatina, estimulando a secreção de GH). < 5 apresenta déficit.
- Manifestações clínicas: em neonatos pode haver um maior risco de hipoglicemias com convulsões, icterícia prolongada, micropênis. Em pessoas na puberdade pode haver uma baixa estatura. Em adultos, pode haver perda de massa muscular com aumento de gordura, diminuição da densidade óssea, maior risco cardiovascular, fraqueza, resistência insulínica (por causa da obesidade, além de dislipidemia), depressão.
Conduta: - Adultos < 60 anos: 0,2 a 0,4 mg/dia.
- Adultos > 60 anos: 0,1 a 0,2 mg/dia.
- Acompanhar dosando o IGF-1 e visando deixá-lo no limite superior de normalidade.
Insuficiência adrenal secundária
Padrão laboratorial: ACTH baixo ou normal e cortisol baixo (dosado pelas 6-9 das manhã e com valores menores que 3,0). Entre 3-15 —> teste dinâmico com insulina: 0,1 mUI/kg de insulina IV com análise de glicose e cortisol sérico em 0, 15, 30, 45, 60, 90 e 120 min. Se < 18, confirma o diagnóstico (lembrar de orientar o paciente a suspender os contraceptivos orais que podem atrapalhar no resultado).
Manifestações clínicas: adinamia, fraqueza, mialgia, hipoglicemia, hipotensão. Pode haver perda de pelos pubianos e axilares, dor abdominal e náuseas, depressão.
Conduta:
- Repor corticoide —> predinisona ou predinisolona 5,0 mg/ dia e dobrar a dose se estresse a síndrome febril (>38,5 graus), gastroenterite com desidratação, partos, cirurgia, traumas.
Monitoramento é clínica com sinais e sintomas de hipercortisolismo e pela dosagem de sódio.
Reposição hormonal no panhipopituitarismo
- O GH recombinante humano pode diminuir os níveis de cortisol (inibe a ação da HbHSP1 que converte a cortisona em cortisol), além de diminuir o T4L por estimular a ação da desiodase tipo 1 (converte T4 em T3).
- A reposição de corticoide tem que ser feita antes da levotiroxina, pois esta pode induzir a uma piora do quadro de insuficiência aguda e grave.
- A reposição de estrógenos VO pode diminuir os níveis de IGF-1.
- A reposição de Levotiroxina pode aumentar os níveis de IGF-1.
Logo as doses e introduções devem levar em conta cada situação.
Principais etiologias relacionadas ao panhipopituitarismo
- Causas genéticas: mutação do gene PROP 1, localizada no cromossomo 5 e relacionada à uma deficiência de GH.
- Síndromes congênitas: Prader Willi (síndrome com def de GH, LH e FSH —> hipotrofia muscular, hiperfagia, retardo mental e atraso puberal e criptoquirdia bilateral) e Kallman (falha na migração de alguns neurônios de produtos de LH, FSH e GH quanto dos olfatórios,o que gera anosmia).
- Adquiridas: neoplasias (adenoma hipofisário principal causa, craniofangioma, pós cirurgias ou radioterapia que provocaram lesões), síndrome da sela túrcica vazia (a sela turcica se preenche de líquido cefalorraquidiano, o que causa uma compressão parcial ou total da glândula), aplexia hipofisária (hemorragia ou infarto da hipófise frequentemente associada a adenomas hipofisários que causa cefaleia, alterações visuais e déficits neurológicos), síndrome de Sheehan (hemorragia pós-parto, resulta na necrose do lobo anterior da hipófise com manifestações hormonais variadas), traumas.
Hiperprolactinemia
Excesso da produção de prolactina.
Causas:
- Fisiológicas: gravidez e amamentação.
- Farmacológicas: uso de antipsicóticos (risperidona, fenotiazinas etc), antidepressivos tricíclicos, metoclopramida, metildopa, verapamil, domperidona.
- Patológicas: prolactinomas (causa patológica mais frequente), adenomas hipofisários não funcionantes, hipotireoidismo primário.
Os prolactinomas são os tumores mais frequentes da hipófise e são classificados em microadenomas (menos de 10 mm de diâmetro) ou macroadenomas. Nesses casos a hiperprolactinemia decorre da diminuição do transporte de dopamina hipotalâmica para a hipófise, levando à ausência da ação inibitória da dopamina sobre os lactotrofos normais (desconexão hipotalâmico-hipofisária ou compressão de haste), está classicamente associada a níveis séricos de prolactina.
Manifestações clínicas:
- galactorreia e sinais e sintomas de hipogonadismo (amenorreia/oligomenorreia nas mulheres, disfunção sexual nos homens, infertilidade, diminuição da libido e da densidade mineral óssea de ambos). Nos macroprolactinomas pode haver compressão da hipófise e hipopituitarismo, além de compressão do quiasma óptico (alteração do campo visual e cefaleia).
Diagnóstico laboratorial: geralmente os níveis de prolactina tem relação com a sua etiologia.
- Valores até 100 (normalmente não costuma ultrapassar de 25 em um indivíduo normal) estão associados a medicações, idiopática, desconexão de haste e microprolactinoma.
- Níveis superiores a 250 geralmente indicam prolactinomas.
Tratamento: Agonistas dopaminérgicos —> normalizam os níveis de prolactina, restauram a função gonadal, podem diminuir o volume tumoral em prolactinomas.
- Carbegolina/bromocriptina —> por no mínimo 2 anos —> se refratariedade ou sintomas visuais que não melhoram com os fármacos —> cirurgia.
Quando suspeitar de prolactinoma
É um adenoma lactotrofo —> tumor pituitário mais comum. Importante dosar GH para analisar se há concomitância de acromegalia.
- Maioria dos casos ocorre em mulheres de 20-40 anos.
- Alterações do ciclo menstrual, levando à oligomenorreia e à amenorreia secundária.
- Nos homens, a identificação tende a ocorrer em fases mais tardias, quando o tumor é maior ou igual a 1 cm, podendo ocorrer sintomas relacionados ao efeito de massa como cefaleia, hemianopsia bitemporal (por compressão do quiasma óptico).
- Efeito gancho: clínica compatível e laboratório incompatível - a grande produção hormonal pode saturar os anticorpos de detecção durante a dosagem de prolactina, levando a falsos níveis baixos do hormônio.
- Macroprolactina: sem clínica e laboratório compatível - há aumento de prolactinas de peso molecular maior, que não tem atividade biológica —> necessário solicitar a precipitação da amostra com polietilenoglicol (PEG). O PEG tem macropolactina insolúvel, dessa maneira, sendo possível sua separação. A amostra é centrifugada e a prolactina é dosada novamente —> se houver recuperação da prolactina monomérica < 30%, dizemos que a maior parte da prolactina total é, na verdade, macroprolactinoma, sem indicação de tratamento medicamentoso.
Medicamentos relacionados a hiperprolactinemia
- Antipsicóticos: haloperidol, risperidona, sulrpida.
- Antidepressivos tricíclicos: amitriptilina, clomipramina.
- Antieméticos: metoclopramida, domperidona.
- Anti-hipertensivos: metildopa, verapamil.
- Opioides: codeína.
- Estrógenos: contraceptivos orais.
Fluxograma de diagnóstico da hiperprolactinemia
Suspeita clínica —> dosar prolactina —> PRL elevado: fazer duas coisas
- Repetir dosagem.
- Excluir causas fisiológicas e medicações —> solicitar beta-HCG (se elevado, gestante, logo, algo fisiológico)
Após a segunda dosagem:
Excluir causas patológicas por laboratório —> solicitar função renal, hepática e TSH —> se TSH elevado, tratar hipotireoidismo e reavaliar prolactina.
Excluir causas patológicas por imagem —> RM de sela túrcica:
- Macroadenoma hipofisário + PRL > 200: Macroprolactinoma (maior ou igual a 1cm).
- Demais adenomas hipofisários com PRL < 200: microprolactinoma (menor que 1 cm) ou adenoma não funcionante com compressão de haste hipofisária.
- Tumores não hipofisários.
- Sela vazia.
Se normal ao exame de imagem —> hiperprolactinemia idiopática.
Tratamento da hiperprolactinemia
Em geral, depende da etiologia:
- Se causas fisiológicas: interrupção do estímulo leva à normalização dos níveis, não necessitando de terapias adicionais.
- Se induzida por medicações: recomendado suspender a droga, caso seja possível, e trocar por uma com o mesmo efeito e que não aumente a prolactina (ex: trocar risperidona por aripiprazol). Caso essa troca não seja possível, iniciar o tratamento com agonista dopaminérgico em sintomáticos.
- Hiperprolactinemia por compressão da haste hipofisária: ressecção cirúrgica da lesão.
- Hipotireoidismo: tratar o hipotireoidismo e reavaliar os níveis de prolactina.
- Insuficiência renal e hepática: geralmente os níveis normalizam após o transplante.
Critérios para tratamento medicamentoso:
- Hipogonadismo ou manifestações correlatas (oligomenorreia, diminuição da libido, perda de massa óssea, ginecomastia).
- Presença de galactorreia.
- Infertilidade.
- Macroprolactinoma ou sintomas neurológicos por compressão de estruturas parasselares.
É comum haver o aumento de macroadenomas na gravidez, sendo necessário fazer o acompanhamento clínico antes de pensar em tratar.
- Fármacos —> carbegolina e bromocriptina.
