Myelomatose Flashcards
Tegn opp “familietreet” til den multipotentiale hematopoetiske stamcellen
Hvilken type malign blodsykdom er myelomatose?
Plasmacelleneoplasi → “beinmargskreft”
Hva er medianalder, og hvilket kjønn er mest utsatt for å få beinmargskreft?
Medianalder er på 71 år
Overvekt av menn (1,5 : 1)
- Ca 450 personer/år som rammes i Norge (2018)
Hvilken prognose har pasienter med myelomatose?
Det er per nå en uhelbredelig sykdom, men økende overlevelse i takt med bedre helsevesen og medikamenter
Hvilken type celle er plasmaceller?
Plasmaceller er den mest differensierte B-cellen, og spesialist på å produsere antistoffer.
Hva er M-komponent?
Monoklonale plasmaceller produserer monoklonale antistoffer.
- Denne kan kvantifiseres med elektroforese og kalles for M-komponent.
- Man kan og detektere M-komponent i urin (“Bence Jones proteinuri”)
Hvor kan man finne myelomceller?
Finner de i benmargen, men det kan og forekomme ekstramedullære myelomer
På hvilken annen måte kan man detektere myelomatose?
Lette kjeder (“free light chains”) lambda og kappa kan måles i serum, og en patologisk ratio indikerer monoklonalitet
Hvilke symptomer er vanlige ved myelomatose?
Slapphet- Anemi- Hyperkalsemi- Nyresvikt
Skjelettsmerter- Osteolytiske lesjoner- Patologiske brudd
Infeksjonsfølsomhet- Hypogammaglobinemi- Benmargsvikt
Vekttap
Hvordan stiller man diagnosen?
Funn av Monoklonal Komponent i serum eller urin (lette kjeder lambda eller kappa)
Påvist monoklonale plasmaceller i benmarg > 10%
Trenger ikke å være myelomatose ved funn av M-komponent
Hvilke type M-komponenter kan man finne?
Ig
M-komponent
- IgG (52%)
- IgA (21%)
- Kun lette kjeder (16%)
- IgD (2%)
- IgM (0.5%)
- Biklonal (2%)
- Ingen M komponent, ikke sektretorisk (3%)
Basert på studie fra Mayo Clinic, > 1000 pasienter
Hva er CRAB?
CRAB har lenge vært anvendt som behandlingsindikasjon ved myelomatose:
- HyperCalcaemia
- Renal insufficience/failure
- Anemia
- Bone disease
Hvilke andre metoder enn CRAB har tilkommet i forhold til behandlingsindikasjon?
3 nye behandlingsindikasjoner:
FLC-ratio
- Kappa/lamda > 100
To lesjoner i skjelett påvist med MR
> 60% plasmaceller i benmargen
Hva er MGUS?
Monoklonal gammopati med usikker signifikans
Ikke en kreftdiagnose
Ca. 3% av de over 50 år har en M-komponent
All mylomatose utvikles fra MGUS, men alle MGUS utvikles ikke til myelomatose
Risiko for myelomatoseutvikling/år er ca. 1-5% avhengig av pasientens alder.
Ingen behandling
- Kun kontroller 1-2 ganger/år
Hva er kriteriene for MGUS?
- M-komponent mindre enn 30g/L
- Andel plasmaceller mindre enn 10%
- Ikke myelomrealterte symptomer
- Ikke annen lymfoproliferative sykdom
Hva mener man med smoldering myeloma?
Ulmende myelomatose
- Asymptomatisk myelomatose
Kriterier:
- M-komponent > 30 g/l eller plasmaceller over 10% (men under 60%)
- Ikke myelomspesifikke kriterier
Ikke behandling, men aktiv overvåkning
Hva er plasmacytom?
- Solitær tumor (en lesjon) oftest i skjelett/benmarg, men det kan også forekomme ekstramedullært
- Kan ha en M-komponent, men ikke klonale plasmaceller i benmarg, eller andre myelomrelaterte symptomer/funn
- Lokalisert sykdom
- Behandles med strålebehandling
- Prognose:
- 1/4 kureres- 3/4 progredierer til myelomatose
Hvilken diagnose gir over 20% plasmaceller i blod, der utseende er eksentriske kjerner?
Plasmacelle leukemi (PCL)
- Over 20% plasmaceller i blod- Utseende: Eksentrisk kjerne, blå cytoplasma, perinukleær oppklaringssone (Golgisone)- Primært (60%): Debut med plasmacelle leukemi- Sekundært (40%): Leukemisering av tidligere diagnostisert/behandlet myelomatose
- Dårlig prognose, men man ser en trend i økende overlevelse
- Samme type behandling som myelomatose
Eksentrisk: Noe som ligger utenfor midtpunktet.
Hvilke andre symptomer kan være realitert til myelomatose?
- Nevropati
- Osteoporose
- Kompresjonsfrakturer
- Infeksjonstendens
Disse ansees som for uspesifikke:
- Kan være forårsaket av andre tilstander som må utelukkes først.
Hvilke blodprøver er aktuelle ved myelomatose?
- Hematologi (Hb)
- Nyrefunksjon (Kreatinin, eGFR)
- Laktat dehydrogenase (LD)
- S-elektroforese
- S-lambda
- S-kappa
- FLC ratio (kappa/lambda)
- Urin-elektroforese
- Albumin
Hvilke cytogenetiske metode aktuell for å diagnostisere myelomatose?
Fluorescent in situ hybridization (FISH)
Leter etter myelomspesifikke translokasjoner/delesjoner
Hvilke andre undersøkelser, sett bort fra blodprøver og cytogenetikk, er aktuelle å ta?
Benmargsaspirat og biopsi
- Morfologisk us. av aspirat (eksentrisk kjerne, perinuklæer oppklaring - Golgi)
- Immunhistokjemisk analyse;- CD138 for å identifisere plasmaceller, og kappa/lambda farging for å fastslå monoklonalitet
- Andel plasmaceller angis i %:
- Den andelen som er størst er gjeldende. F.eks. om i benmargsapiratet finner 5% plasmaceller, men i biopsien 25% plasmaceller, så angis andelen plasmaceller 25%
Hvilke bildediagnostiske metoder benyttes?
CT skjelett:
- Lavdose og uten kontrast for å avklare om det foreligger osteolyser/skjelettlesjoner
MR:
- Radikulopatier, nerverotkompresjon, medullakompresjon eller uavklarte smerter der man ikke finner noen myelomforandringer ved CT undersøkelse. - Bløtdeler fremstilles best på MR
- PET anvendes ikke i klinisk praksis
Hvordan deler man inn stadiene hos en pasient med myelomatose?
- ISS; International Staging System
- Baserer seg kun på serum albumin og serum beta 2 mikroglobulin
Angitt overlevelsesdata er delvis basert på gamle behandlinger
Hva er R-ISS?
Revised ISS (R-ISS)
Baserer seg på ISS og cytogeneiske avik, samt LD
Hva er viktig å tenke på når det gjelder behandling?
- Skal kun gis de med myelomatose med myelomrelaterte symptomer, CRAB og/eller myeloma defining events
- Må tilpasses etter alder
- Ikke mulig å helbrede, men man kan gi livsforlengende og symptomlindrende behandling:
- OBS!: God informasjon til pasienten - Allogen benmargstransplantasjon er den ene potensielle kurative behandlingen.
- Risiko for transplantasjonsrelatert mortalitet og morbiditet
Hvilke medikamenter behandler man myelomatose med?
Steroider
Cytostatika
Antimyelom behandlinger:
- Proteasom-inhibitorer
- Immunmodulerende medikamenter
Hvilket steroid gir man som behandling? Hvilke bivirkninger har de?
Steroider gis oftest sammen med andre legemidler
- Dexametason:- Relativt høye doser (40 mg/uke) i visse regimer, men dosen skal tilpasses ut fra bivirkninger
- Prednisolon:
- Foretrekkes fremfor dexametasjon for de eldre- Varierende doser ut fra tolerabilitet
Bivirkninger:
- Immunosuppressivt
- Hyperglykemi
- Psykiske bivirkninger (uro, angst, depresjon)
- Avaskulære osteonekrose*
*Er død av beinvev som følge av dårlig blodforsyning
Hvilken cytostatika gir man ved myelomatose, og hvilke bivirkninger har disse?
Alkylerende cytostatika; skader DNA og forårsaker apoptose
- Alkeran: kan gis som tabletter i lavere dose. I.V. behandling ved høydosebehandling
- Cyklofosfamid: Finnes både i tablett- og infusjonsform
Bivirkninger er doseavhengig:
- Overgående benmargssuppresjon (cytopenier), dermed risiko for infeksjon
- GI symptomer (diaré)
- Håravfall ved høydose behandling
Hvilke medikamenter bruker man som er PI?
To vanlige PI er:
- Bortezomib
- Carfilzomib
Hvorfor bruker man PI-medikamenter ved myelomatose?
Proteasom-inhibitorer (PI) binder seg til subenhet i proteasom komplekset. Proteasom er essensiell for å fjerne skadet/overflødig protein:
- Hemming av proteasomet leder til opphopning av skadet/misfoldet protein som i sin tur leder til celledød.
Hvilke bivirkninger har PI-behandling?
- Nevropatier
- Trombocytopeni
- Forstoppelse
- Pneumonitt
- Infiltrat på lungene uten infeksjon
Hvilke immunmodulerende behandlinger har man, og hvordan virker disse?
- Thalidomid og moderne derivater som lenalidomid og pomalidomid betegnes som immunmodulerende behandling (IMiDs)
- Binder til cereblon og endrer dens spesifisitet i merking av spesifikke proteiner som skal degraderes.
- Lenalidomid har også vist effekt i en undergruppe av myelodysplastisk syndrom
Hvilke bivirkninger kan IMiDs gi?
- Thalidomide kan gi betydlige nevropatiske bivirkninger, inklusive motoriske
- Lanlidomide kan gi uspesifikke bivirkninger som sykdomsfølelse/slapphet, og benmargssvikt
Begge disse gir økt risiko for dyp venetrombose
Hva mener man med HMAS?
Høydosebehandling med stamcellestøtte (HMAS)
Hvordan går man fram med HMAS?
- Alder under 70 år
- Forbehandling (induksjons-behandling)
- Kombinasjon cyklofosfamid-bortezomib-dexametason (det er flere mulige kombinasjoner)- Gis x 4-6, med 3 ukers mellomrom - Stamceller høstes ved hjelp av GCSF
- Nedfryses i flytende N2- Hvis yngre enn 68, høstes til to HMAS - Det gis høydose alkeran (=melfalan)
- 24-48 timer etter cellegift re-infunderes stamcellene
Hvilke bivirkninger kan forekomme ved HMAS?
Bivirkninger:
- Aplasi
- Nøytropen feber/sepsis
- GI symptomer- Kvalme- Diareer
- Trombocytopenier (blødningsrisiko)
Lav dødlighet
- Under 1% for myelomatosepasienter
Pasienter er oftest inneliggende i hele forløpet
Gi en kort sammenfatning om hvordan man behandler myelomatose
- Stereoider, cytostatika, proteasehemmer og immunmodulerende
- Antistoffer (f.eks. anti-CD38 antistoff)
- Man anvender ofte kombinasjoner av medikamenter der steroid oftest er med. Eks:
- Bortezomib+cyklofosfamid+dexametason- Bortezomib+dexametason- Lenalidomid+dexametason- Thalidomid+melfalan+prednisolon - Det gis bisfosfonat i.v. til alle med skjelettsykdom
- Støttebehandling i form av valaciklovir til de som får proteasomhemmere+dexametason (profylakse mot H.zoster, og det bør vurderes antikoagulasjon/platehemmende behandling til de som får immunmodulerende behandling
- F.eks Acetalsalisylsyre
Hvilken oppfølgning bør myelomatosepasienter få?
Polikliniske kontroller, der man følger både det kliniske bildet (smerter/allmenn påvirkning), og blodprøver (benmargsfunksjon, nyrefunksjon, kalsium og M komponent)
Vakinasjonsprogram
Alle (per nå) kommer til å få residiv før eller senere:
- Vanligvis først biokjemisk residiv (økende M-komponent), så klinisk/symptomgivende
- Det finnes unntak der M-komponenten er enten ikke detektbar eller stabil, men klinisk residiv (må verifiseres med bildediagnostikk/biopsi, benmargsundersøkelse)
Hvordan behandles residiv?
Tidlig tilbakefall (innen 1 år etter førstelinje behandling) indikerer dårlig prognose
Om det har gått lang tid siden sist behandling kan denne gjentas (f.eks HMAS)
Om kort behandlingsfri periode må man gi andre medikamenter og kombinasjoner
- Viktig å tenke på bivirkninger i sine valg av behandligsregime
Hvilken type palliativ behandling tilbys pasienter?
Flere medikamenter (proteasomhemmere, steroider, immunmodulerende) som kan gi symptomlindring med lite bivirkninger
Det kommer en tid da ingen medikamenter virker (kommer imidlertidig stadig nye, bedre medikamenter)
Smertelindring:
- Paracetamol
- Opiater- OBS!: Pass på obstipasjon
Kan myelomatose kureres?
Den ene potensielle kurative behandlingen er allogen stamcelletransplantasjon.
- Kan vurderes for de yngste, med spesielt dårlig prognose
Forbundet med høy transplantasjonsrelatert mortalitet og morbiditet (GVHD)
- De fleste myelomatosepasienter er over transplantasjonsalder (>70)
- Det kommer stadig nye medikamenter med nye angrepspunkter som har effekt på sykdommen
Graft Vs. Host disease
Hva er Morbus Waldenström (Lymfoplasmacystisk lymfom)?
Malign lymfoplasmaproliferativ sykdom som involverer benmarg med monoklonal IgM sekresjon (uansett nivå)
> 10% pleomorfe B celler i benmargen, dvs. varierende modningsgrad fra små lymfocytter, lymfoplasmacytoide til plasmaceller
MYD88 mutasjon (87-100%)
Hvem rammes av Mb. Waldenström, og hva er symptombildet?
3-5/mill./år
- Medianalder ca. 65 år
Mann/kvinne ratio:
- 2:1
30% er asymptomatiske
Uspesifikke symptomer:
- Fatigue
- Vekttap
- Anoreksi
- Retinale blødninger
- Kronisk venøsinsuffiens
- Parestesier (hudfornemmelse som ikke skyldes ytre stimuli)
Lymfadenopati 15-20%
Hepatosplenomegali 15%
Hyperviskositet sekundært til høy IgM
- Uvanlig med M-komponentkonsentrasjon under 40 g/l
Hvilke faktorer benytter man seg i International Prognostiv Scoring System for WM?
Hvordan behandler man Mb. Waldenström?
Cellene utrykker CD20
Alle behandlinger skal helst inkludere anti CD20 antistoff (rituximab)
- Rituximab + Bendamustin (alkalerende agens)
- Rituximab + Bortezomib (proteasomhemmer) + Dexametason
- Rituximab + Cyklofosfamid + Dexametason
Kan gjenta samme behandling om lang behandlingsfri periode etter første behandling
- Ved tidlig residiv anvender man ny kombinasjon
Bruton kinase hemmere (Ibrutinib) har vist utmerket effekt
