Jernmetabolismen Flashcards
Hva slags reaksjoner er jern delaktige i?
Jern er blant de vanligste metallene på jorden.
Den har 26 elektroner, som kretser omkring kjernen, i spesifikke orbita.
Den kan skifte mellom toverdig (divalent), og treveridg (trivalent) ion.
Toverdig kalles for ferron og treverdig for ferric.
Den kan delta i reduksjon/oxidasjons reaksjoner (redox reaksjon); reduksjonbetyr at atomen tar imot et elektron: skjer når treverdig jern tar imot en elektron og blir toverdig jern (mindre positiv).
Det motsatte er oxidasjon når toverdig jern avgir et elektron og blir mer positivt.
Denne egenskapen gjør jern til anvendbar biologisk komponent i overføringen av elektroner i biokjemiske reaksjoner.
Jern har spilt viktig rolle i utvikling av liv, og nærmest alle levende organismer er avhengig av jern.
Hvilke biologiske funksjoner har jern?
Jern er del av mange proteiner, og er avgjørende for proteinets funksjon.
Det mest kjente eksempelet er jern i forening med hem-strukturen som er med å regulerer transport/lagring av oksygen.
Hem er en såkalt prostethetisk gruppe (‘hjelpegruppe") i blant annet hemoglobin og myoglobin.
Hvilke proteiner inneholder jern?
Hem-proteiner er grupper av proteiner som inneholder minst en hemgruppe.
Jern kan også være del av proteinstrukturen i form av såkalt jern-svovel (S) cluster.
Hva blir det meste av jernet brukt til i kroppen?
Det meste av jernet blir brukt i hemoglobin.
Også myoglobin inneholder jern.
En slik struktur kan de binde/avgi surstoff.
1 ml erytrocytter inneholder ca 1 mg jern.
Hva er jernets toksiske side?
Hvis jern er i overskudd, og/eller i fri form er den skadelig for vev og organ.
Det er den kjemoreaktive egenskapen hos toverdig jern (avgir elektron) som kan modifisere og gi opphav til såkalt frie radikaler (for eksempel molekyler med overskuddselektroner) som kan skade DNA og proteiner.
Dette leder til en inflammatorisk reaksjon (kroppens måte å svare på skader) som i sin tur leder til skader i vev/organ som er rammet.
Hjerte, Lever, hormonproduserende organ kan rammes.
Avhengig av hvilken organ som er rammet kan dette lede til
- Hjertesvikt
- Levercirrhose
- Endokrinopatier; dvs. forstyrrelse i hormonproduserende kjertler som leder til hormonsykdommer som diabetes/hypotyreose.
Gi en sammenfatning av jerns biologiske funksjoner
Jern er et grunnstoff som er ikke bare viktig i transports av surstoff, men også i energiproduksjon i mitokondrier, og i metabolisme av makromolekyler som DNA.
Hvor mye jern har mennesker i kroppen?
Menn har ca 50 mg/kg jern, og kvinner ca 35 mg/kg; er avhengig av kroppsstørrelse, endokrine kjertler +++.
Etter absorpsjon blir jern fordelt i ulike “compartments”; transporten skjer via blodsirkulasjonen, og overskuddsjernet lagres intracellulært.
En betydelig andel av jern finner man i erytocytter (i hemoglobin).
I benmargen produseres alle blodcellene, og forstadier av erytrocytter (erytroblaster) trenger jern for å utvikles til modne røde blodlegemer.
Når erytrocytter dør, blir de fagocyttert av makrofager og jernet blir tatt vare på.
Jernet i kroppens enterocytter går bort pga. deres korte levetid (erstattet hver 5-7 dag).
Små blødninger gir og tap av jern.
Hva mener man med jernbalanse?
Klinikk
Jernmangel er blant de vanligste årsaken til anemi globalt.
På den andre siden er for høyt jernlager skadelig for kroppen.
Man må ha balanse for å unngå mangelsituasjon, samtidig som man ikke har et skadelig overskudd av jern.
Hvor kommer det meste av jernet kroppen bruker fra?
For å opprettholde balansen er jernopptaket behovs-basert; har man for lite jern øker jernopptaket i tarmen.
Kroppen har ikke noen naturlige måter å kvitte seg med jern; den eneste måten å tape jern på er ved blødning.
Tarmepitelet skiftes ut, og derved mister man litt jern (1-2 mg)/dag via avføringen.
Til gjengjeld tar man opp like mye jern fra dietten.
Noen ganger er det ekstra behov for jern rent fysiologisk.
Jernet man har resirkuleres:
- Jernet i erytrocyttene blir resirkulert via reticulendotheliale systemet.
Hvordan lagres og transporteres jern?
Hvilket jernbehov har mennesker?
Kost
Hvordan foregår absorpsjonen av jern i tarmen?
Diett-jern, er enten hemjern eller ikke-hemjern (uorganisk).
Hemjern utgjør (hos de som spiser kjøtt) ca 15% av diettjern, men opptaket er mest effektivt.
Opptaksmekanismen er ikke helt klarlagt.
Inne i cellen brytes hem ned av hem-oxidase og jern frigjøres.
Opptak av ikke-hemjern (organisk) er mindre effektiv, blant annet fordi det påvirkes lettere av jernbindende stoffer i maten.
Mens fytater binder jern og derved reduserer opptak av jern, øker C-vitamin opptak av jern (askorbinsyre er reduserende stoff; dvs hjelper til å omvandle Fe+3 til Fe+2).
Ikke hem-jern kan tas opp i form av Fe+2.
Enzymet duodenal cytochrom B reduserer Fe+3 til Fe+2 som da tas opp via divalent metall transporter (DMT1 = ionekanal).
Absorbsjonen kan påvirkes av ulike faktorer slik som selve dietten, forekomst av jernbindande stoffer i dieten, eller skadet/ikke-fungernede tarmslimhinne (som ved gluten enteropati (cøliaki)), ved tarmreseksjon eller ved økt tarmmotilitet.
Etter inntransport, via DMT1, eller heme-transport og frigjøring av jern i tarmepitelet (enterocyten), lagres det som bundet til ferritin:
- Jern skal i hovedsak eksporteres når det er fysiologisk behov for det.
Ved hypoksi spiller “hypoxy induced factor” (HIF) en rolle i jernopptak gjennom å øke mengden (uttrykket av) Dcytb og DMT1.
Hvordan foregår uttransporten av jern fra enterocytten?
Uttransporten skjer via ferroportin i samarbeid med hephaestin.
Ferroportin er en ionekanal for Fe+2, og Hephaestin er en ferro-oxidase; dvs den oxiderer Fe+2 til Fe+3 som da kan binde transferrin.
Transferrin transporterer jern i blodbanen.
Hvilken rolle har IRP i reguleringen av jernopptaket i kroppen?
Regulering av jernopptak og distrubisjon er kompleks og er på flere nivåer.
Ferritinsyntesen må økes ved økt jernopptak slik at det binder jern i cellene.
Fritt jern i store mengder er toksisk, og ferritin utgjør en viktig lagringsfunksjon.
Transferrinreseptor binder
jerninneholdende, sirkulerende transferrin, og derved gjør det jern som er tatt opp tilgjengelig for cellene.
“Iron responsive elements” er sekvenser lokalisert i såkalt stem-loop av mRNAet til transferrin-reseptor og ferritin.
Iron regulatory proteins bindes til denne sekvensen.
For mRNA til ferritins, betyr denne bindingen nedsatt translasjonsrate (repression).
Hvis det er mye jern i cellen, som da binder til IRP, brytes bindingen til ferritin mRNA, og derved øker translasjonen.
For transferrinreseptors (TfR) mRNA betyr denne binding økt stabilitet av mRNA (lengre halveringstid) og derved forsikrer det syntese av (TfR).
Hvis det er mye jern i cellen, binder IRP jern, og frigøres fra RNA, og dette leder til raskere nedbrytning av TfR mRNA, og derved mindre transferrin reseptor.
Ved hvilke tilstander er jernabsorpsjonen økt/nedsatt?
Fysiologisk og patologisk sammenheng
Ved jernmangel og/eller økt erytrocyttproduksjon kreves mer tilgang til jern.
Det er flerfoldige faktorer som påvirker dette blant annet oppregulering av ionekanaler.
Arvelige tilstander som hemokromatose der den fysiologiske responsen er satt ute av funksjon leder til økt jernabsorbsjon.
Fult jernlager sender signaler som reduserer jernopptak.
Forhøyet pH i magesekken kan, pga lav H+ konsentrasjon lede til mindre jernopptak (dette er dels pga H+ og Fe+2 transport henger sammen, sur pH kan ha betydning for aktiviteten av duodenal cytochrom B).
Hva kjennetegner ferritin?
Apoferritin binder jern og kalles for ferritin.
Ferritin finnes i alle celler i mer eller mindre grad, men spesielt i makrofager og hepatocytter.
Man finner små mengder i blod som man kan måle (serum ferritin):
- Den formen av ferritin er noe annerledes (har glykosyleringer; modifiering av proteinstrukturen).
- Det er ikke denne formen som lagrer jern, men mengden S-ferritin gjenspeiler (som oftest) intracellulær ferritin (som inneholder mye jern).
- Man bruker S-ferritin som et mål for jernlageret.
Man må tenke på at i visse situasjoner kan S-ferritin være forhøyet uten at det betyr at man har fult jernlager i kroppen:
- Ved leverskader frigjøres ferritin fra hepatocyterne (som ved hepatosteatose, eller virale hepatiter).
- S-ferritin kan også øke ved inflammasjon/infeksjon; økningen er en respons på cytokiner (cytokiner = proteiner som signaliserer f.eks. til immunceller).
Lav S-ferritin betyr jernmangel.
Hva kjennetegner ferroportin?
Ferroportin er den eneste (kjente) ionekanalen for uttransport av jern fra cellene (tarmepitel, leverceller, makrofager) til blodet.
Er en helt sentral og er under kontroll av et hormonpeptid som heter hepcidin.
Fe+2 som passerer gjennom ferroportin, oksideres av oxidaser (Hephaesin, Ceruloplasmin) og det generes Fe+3 som da kan binde seg til transferrin.
Hva kjennetegner transferrin?
Transferrin binder 2 jernatomer.
Binder seg så til sin reseptor på celleoverflaten, og internaliseres i endosomer.
Lav pH gjør at jernet frigjøres, og via ionekanaler kommer jern ut til cytoplasma, mens transferrin reseptor (TfR) resirkulerer til celleoverflate.
Hvordan går jern fra sirkulasjonen til hemsyntesen?
Caperonproteiner hjelper til med transporten av jern inn til mitokondriet.
Hvilket protein regulerer S-jern?
Hepcidin er det molekylet som regulerer ferroportin-nivået på celleoverflate, og dermed regulerer hvor mye jern som transporteres ut fra cellene til blodet.
Hepcidin bindes til ferroportin som da internaliseres og degraderes.
Hepcidin regulere uttransport av jern til blodet.
Hvordan reguleres proteinet som styrer S-Fe innholdet i blodet?
Hepcidin reguleres på flere nivåer, men først og fremst ved at transkripsjonen av genet som koder for hepcidin er under regulering av ulike faktorer.
Det er flere signalmekanismer.
Ved høyt serum jern må hepcidin øke for å regulere S-Fe på en normal/fysiologisk måte.
Jernkonsentrasjonen i serum formidles via transferrin-reseptorer (som binder jerninneholdende transferin), og da går det signaler som øker transkripsjonen av hepcidin.
Økt transkripsjopn leder til økt translasjon, og økt mengde hepcidin som da i sin tur binder til ferroportin, og stenger av uttransporten (gjennom å internalisere og degradere ferroportin).
Man har lenge visst om at S-Fe synker ved inflammasjon, og mekanismen der er (i alle fall delvis) pga. økt IL-6 signalering som også leder til økt hepcidinsyntese.
Det finnes tilsvarende negative regulatorer:
- Ved økt erytropoese, som er da assosiert med økt erytropoeitin (EPO; hormon som øker erytrocytt-produksjon; altså erytropoese).
- Hypoksi kan gi opphav til nedsatt transkripsjon av hepcidin.
Jern/hepcidin ratioen er som insulin/sukkerratioen.
Hva er årsaken til lavere S-Fe ved inflammasjon?
Hva er TIBC?
Ved måling av jernstatus bruker man ferritin som en direkte mål på jernlager.
Ytterliggere parametrer som vi måler er serum jern, og jernmetning.
Jernmetning betyr hvor mye (%) av transferrin har jern bundet til seg.
Lav jernmetning kan bety jernmangel, og meget høy jernmetning kan bety økt jernlager.
Ettersom det viktigste jernbindende proteinet (kvantitativt og kvalitativt “by far”) er tranferrin, kalles det også transferrinmetning.
Hva kjennetegner jernmangelanemi?
Hva er den viktigste årsaken til denne formen for anemi?
En viktig manifestasjon av jernmangel er anemi (lav Hb).
Jernmangel betyr nesten alltid blødning! ; Tenk først på blødning!
Malabsobsjon som ved totteatrofi ved glutenintoleranse, malnutrisjon, lavt jerninnehold i dietten kommer etter det.
Hva kjennetegner kronisk/inflammatorisk anemi?
Kronisk inflammasjon kan gi en lavgradig anemi som kan ligne jernmangel.
Hvordan behandler man evt. forstyrrelser i jernbalansen?
Jernmetabolismen nøye regulert på flere nivåer, og denne fysiologiske balansen gir tilgang til adekvat jern, og den forhindrer opphopning av jern.
Ved jernmangel (oftest blødning):
- Finn blødningskilde; kan finne fokus i gastrointestinal traktus, urogenitalia (eksessiv menstruasjon, hematuri).
Ved økt jernlager:
- Vanligste arvelige årsaken er mutasjon i HFE genet som er viktig for sensing av jernkonsentrasjonen; som i sin tur leder til mindre hepcidinproduksjon som en respons på økt S-jern.
