Maligne lymfomer: Diagnostikk, klassifikasjon og behandling Flashcards
Hvor stor andel av nye kreftilfeller er maligne lymfomer?
Utgjør ca. 5% av alle krefttilfeller
Hva er indsidensen og prevalensen av maligne lymformer i Norge?
Hva er viktig å vite om disse pasientene?
Insidens per år i Norge:
- Hodgkin (HL): 140
- Non-Hodgkin: 1100- Ca. 100 ulike subenheter
Prevalens i Norge:
- > 8500 lever i Norge i dag etter behandling for NHL
- > 2500 lever i Norge i dag etter behandling for HL
Seneffekter etter kreftbehandling er viktig hos mange av disse pasientene
Hvordan inndeler man lymfoid-malign sykdom i lymfoid vev?
Inndeles:
- Hodgin; ca. 10%
- Non-Hodgin; ca. 90%
B-celle lymfomer; 90%
T-celle lymfomer; 10%
NK celle lymfomer; < 1%
Histocytt og dendrittiske neoplasmer < < 1%
I hvilke 5 hovedgrupper kan man inndele lymfoide neoplasmer?
Gjennomgå litt av grunnen til dette.
En måte å dele inn.. WHO 2016
Akutt lymfatisk leukemi
Kronisk lymfatisk leukemi/småcellet lymfocytært lymfom
Myelomatose
Hodgkins lymfom
Non-Hodgins lymfom
Historisk har de lymfoide neoplasmer som presenterer seg med affeksjon av benmarg og blod blitt kalt leukemier
Lymfoide neoplasmer som presenterer seg med en tumormasse kalles lymfom
- Lymfomer kan utvikle et leukemisk bilde
Leukemi kan i noen tilfeller “lage” en tumormasse
Hva skiller man på innenfor lymfoide neoplasmer?
Tempo
Man skiller mellom
- Akutte og høygradig maligne
- Kronisk og lavgradig maligne
Hva skiller man Non-Hodgkin lymfomer i?
Indolente, lavgradig
Aggressive, høygradig
Hva kjennetegner en indolent, lavgradig Non-Hodgkins lymfom?
Langsomtvoksende
Debut ofte tilfeldig påvist
Ubehandlet; ofte flere års levetid
Kurativ behandling kun ved stadium IA, IIIA
- Lokalisert sykdom
Ved utbredt sykdom (“kronisk kreftsykdom”) gis behandling ved symptomgivende og/eller organtruende sykdom.
- Ofte langvarige remisjoner
- Kan rebehandles flere ganger
- Lang forventet levetid
Kan transformeres til aggresiv sykdom
Hva kjennetegner en aggresiv, høygradig Non-Hodgkins lymfom?
Rasktvoksende
Debut er symptomrelatert
Ubehandlet; bare ukers levetid
Må utredes raskt og starte behandling raskt
Kurativ intensjon for det fleste uavhengig av utbredelse, men svært ulik mulighet
Intensiv kjemoterapi
- Kompliserende forhold som komorbiditet er viktig
Hvilke undergrupper av indolente lymfom finner man?
Folikulært NHL (grad 1-3A)
Småcellet lymfocytært lymfom/kronisk lymfatisk leukemi
Lymfoplasmacyttisk lymfom
- IgM; Waldenstrøms makroglobulinemi
Marginalsonelymfomer
Leukemisk non-Nodal Mantelcellelymfom (MCL) (10-20%)
Hvilke typer aggresive lymfomer finner vi?
Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL)
Burkitt lymfom
Høygradig Non-Hodgkin lymfom
- Dobbelt hit, NOS
Folikulært NHL grad 3 B
Mantelcellelymfom
De fleste T-cellelymfomer
- Nodale
- Extranodale
Hvilke hovedgrupper av maligne lymfomer sier man det finnes?
Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL)
Folikulært NHL
Hodgkin lymfom
Disse utgjør samlet ca 70% av alle lymfomer
Hva mener man med transformasjon med tanke på NHL?
Et indolent NHL endrer seg til et aggresivt NHL
- Vanligst at et folikulært NHL transformeres til Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL)
Alvorlig situasjon:
- Behandles for den aggresive komponenten
Livstidsrisiko 30-70%
- Ca. 3% risiko for transformasjon per år
Hvilke klinikk gir mistanke om at en tranformasjon har skjedd ved NHL?
Hvilket prinsipp er viktig å huske på?
Klinisk rask vekst
Allmennpåvirkning
Stigende/høy LD
Progresjon/tilkomst av extranodal affeksjon
Det er lav terskel for å biopsere indolente lymfomer ved mistanke om tranformasjon
Hvor er typiske steder man finner lymfoid vev?
Benmarg
Thymus
Lymfeknuter
Milt
Tonsiller
Tarm
m.fl.
Hvor finner man maligne lymfomer?
Der det er lymfoid vev
- Og enda flere/alle(?) steder
Hvorfor bruker man begreper som nodale/extranodale når det gjelder lymfomer?
Lymfomer som oppstår i lymfeknuter kaller man for nodale
Lymfomer som oppstår utenfor lymfeknuter kaller man for extranodale
Hvilken etiologi har maligne lymfomer?
Ukjent årsak i langt de fleste tilfeller
- Typisk vet man mest om de spesielle, sjeldne entiteter og mindre om de vanligste
Viktigst er:
Svekket immunforsvar
- HIV infeksjon
- Behandling med immunsuppresiva
- Iatrogen immunsviktassosiert lymfoproliferative sykdommer; Methotrexate
- Organtransplanterte (posttransplantasjonslymfomer) - immunsuppresjon + EBV
Autoimmune sykdommer
- Spesielt reumatoid artritt (RA), Sjøgren, SLE, cøliaki
- Kronisk B-celle aktivering og bruk av immunsuppresiva (Methotrexate?)
Andre
- Helicobacter pylori, Hepatitt C, EBV, genetisk disposisjon, løsemidler, pepticider mm.
Hvilke symptomer/funn kan gi mistanke om blodkreft?
Alene eller i kombinasjon
Økt infeksjonstendens
Vedvarende feber av ukjent årsak
Blødningstendens
Blodpropper i armer/bein eller lunger
Utilsiktet vekttap
Nattesvette
Forstørrede lymfeknuter
Førstørret milt
Hva er det viktig at en fastlege gjør ved funn av f.eks. forstørrede lymfeknuter?
Fungerer som filterfunksjon
- Lett forstørrede lymfeknuter er en vanlig problemstilling i primærhelsetjenesten, og i de fleste tilfeller er ikke lymfom årsaken
- Vanligste diff. diagnose; infeksjoner av ulike slag, inflammasjon, autoimmune sykdommer/granulomatøse betennelser, annen malignitet, cyster
Gjør andre undersøkelser, følg opp med kontroller og evt. utvikling
Risikogrupper for lymfomutvikling:
- Immunsupprimerte og pasienter med autoimmune sykdommer
Hvilke symptomer/funn gir en begrunnet mistanke om lymfom?
Klinikk:
- “Frisk” eller syk pasient
En eller flere forstørrede lymfeknuter ≥2 cm uten annen forklaring
Påvirket allmenntilstand i tillegg til forstørrede lymfeknuter
Pasienter som har vært undersøkt radiologisk p.g.a. uklare symptomer og der disse undersøkelsene gir mistanke om lymfom
Biopsi av tumor eller lymeknute viser lymfom
Hva er kliniske symptomer og funn ved maligne lymfomer?
Ulike lokale symptomer og/eller systemiske (inkl. B) symptomer
- Lokalisasjon gir aktuelle symptomer
De vanligste tidligste tegnene på malignt lymfom er smertefri hevelse av lymfeknuter noen ganger med spontan variasjon i størrelse eller jevnt økende
- Vanligst på hals, axille eller lyske
Hva menes med B-symptomer?
Vekttap
- > 10% siste 6 mnd.
Residiverende feber
- Persisterende eller residiverende > 38℃ siste mnd. uten kjent årsak
Gjentatt nattesvette
- Kraftig siste mndr.
B-symptomer; dårlig prognostikum
Hvilket materiale sender man til patologen ved mistanke om lymfom?
Hva kan svaret si oss?
Biopsimateriale:
- Hel eller del av lymfeknute eller vevsbit fra organ, evt. beinmargsbiopsi.
- Sier noen om sykdommens arkitektur
Lymfomdiagnose kan ikke stilles vha cytologi:
- Cytologi, flowcytometri og PCR kan bidra til kartlegging av utbredelse av sykdommen- Cytologi og immunfenotyping av lymfeknute, pleuravæske, benmarg, spinalvæske, blod, ascitesvæske
Hvordan klassifiseres maligne lymfomer (WHO)?
Diagnose bygger på:
- Morfologi
- Immunhistokjemi
- Molykulærgenetikk
- Klinisk bilde
Hvordan vil en utredning av lymfom (i tillegg til biopsering) foregå?
Anamnese og klinisk undersøkelse:
- Veksthastighet
- Allmennsymptomer
- Forstørrede lymfeknuter og splenomegali
- Komorbiditet- Funksjonsstatus; PS-ECOG/WHO
Biokjemi og benmargs (BM) undersøkelse:
- Bredt panel inkl. virusprøver- EBV
- SR (og ALP) => typisk forhøyet ved Hodkin lymfom
- LD uttrykk for cellehenfall og typisk høy ved aggressive lymfomer
- BM biopsi/aspirat til ved alle lymfomer unntatt Hodgkin
Bildediagnostikk:
- CT collum/thx/bekken til alle
- PET CT standard ved Hodgkin og aggressiv NHL + mistanke om transformasjon og spesielle indikasjoner
- MR av CNS, skjelett hos unge
- Skopier og punksjoner
Hva er PET CT?
I hvilke tilfeller bruker man dette?
PET CT er funksjonell billeddiagnostikk; måler glukoseopptak i vev
Høyere sensitivitet og spesifisitet enn CT/MR ved Hodgkin og de fleste NHL
Brukes i:
- Staging
- Responsevaluering underveis i behandlingen (iPET CT) v/Hodgkin
- Sluttevaluering
Hvordan bestemmer man stadiebestemmelse når det kommer til lymfom?
Hvordan prognostiserer man pasienter med lymfomer?
Generelt:
- Både for HL og NHL er høy alder, B symptomer, redusert AT forbundet med redusert overlevelse
- Komorbiditet ofte en uavhengig negativ prognostisk faktor, spesielt der man trenger å gi intesiv behandling
Ellers “sykdoms- og alderspesifikke” prognostiske faktorer dvs. flere av de ulike typene lymfomer har egne prognostiske scores - også flere innenfor samme type e.g. ved Hodgkin:
- Prognostiske faktorer ved begrenset sykdom (st. I-IIA)
- Prognostiske faktorer ved utbredt sykdom (st. IIB-IV)
E.g. Non-Hodgkin:
- IPI (spes. v/aggresive; DLBCL)
- FLIPI (spes. v/folikulære)
- MIPI v/Mantelsykdom
Hva mener man med IPI?
IPI = International prognostisk index
- En større internasjonal studie på prognostiske faktorer ved aggresive lymfomer har vist følgende fem faktorer å være uavhengige negative prognostiske faktorer mht. overlevelse:- st. III eller IV- Alder > 60 år- Mer enn 1 ekstranodal manifestasjon- Forhøyet LD- Nedsatt AT (ECOG status ≥2/WHO status 2)
Ett eks. på risikotilpasset prognostisering ved DLBCL
https://www.mdcalc.com/calc/3936/international-prognostic-index-diffuse-large-b-cell-lymphoma-ipi-r-ipi#why-use
Hva består multimodal lymfombehandling av?
Cytostatika
- Ulike kurer
Antistoff og andre målrettede medikamenter/immunterapi
Strålebehandling:
- Alene eller i kombinasjon med annen behandling
Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte eller allogen benmargstransplantasjon
Multimodal = Flere behandlingsmåter gis for best mulig effekt
Hvordan inndeles Hodgkin lymfom hhv. histologisk og behandlingsmessig?
Histologisk:
- Nodulær lymfocyttrik Hodkgin (CD20 +) = 5%
- Klassisk Hodgkin lymfom (CD30 +) = 95%
Behandlingsmessig:
- Begrenset sykdom v/st. IA-IIA
- Avansert sykdom IIB-IVB
Hvordan ser insidensen ut av Hodgkin?
Stabil insidens
3/4 av pasientene er i yngre aldersgrupper
Flere menn enn kvinner som diagnostiseres
Hva avhenger kurasjonen ved Hodgkin lymfom av?
Avhengig av stadium og risikofaktorer:
- Begrenset sykdom uten risikofaktorer; 90-95% (st. IA-IIA)
- Begrenset sykdom med risikofaktorer 85-90% (st. I-IIA)
- Avansert sykdom ≈ 70% (st. IIB-IV)
Hvordan er det kliniske bildet ved Hodgkin lymfom?
Typisk forstørret, uøm lymfeknute:
- Collum; 60%
- Mediastinum; 20%
- Lyske; 7%
- Aksille; 5%
- Andre; 8%
Ekstranodal affeksjon i ca. 1/4 av tilfellene:
- Vanligst i skjelett eller benmarg. Deretter lunge, lever, muskulatur. Sjelden CNS og hud.
B-symptomer har innflytelse på prognose og behandlingsvalg
Andre symptomer:
- Hudkløe
- Fatigue
- Alkoholindusert smerte
- Ledsagende autoimmune sykdommer
Hvordan foregår behandlingen ved Hodgkin lymfom?
Primært fokus er:
- Bedre resultatene
- Minimere seneffekter
PET CT etter 2 kurer er viktigste prognostikum og “styrer” behandlingen:
- Responstilpasset behandling
De-eskalere behandlingen ved lav risk/god respons
Intensivere ved høy risk/utilstrekkelig respons
Alder, komorbiditet, fare for bivirkninger, viktighet av å unngå strålebehandling mtp. seneffekter osv. har betydning når det kommer til valg av behandligsopplegg.
Hvilke seneffekter ønsker man å unngå ved behandling av Hodgkin lymfom?
Sekundære myelodysplatiske lidelser (MDL)/Akutt myelogen leukemi (AML)
Solide tumores fra “extended field radiation”
Pulmonal fibrose p.g.a. bleomycin
Hjerte-karsykdommer p.g.a. mediastinal bestråling og doxorubicin
Infertilitet p.g.a. alkylatorer
Hvilke 2 hovedtyper behandling har man ved Hodgkin som 1. linjebehandling?
ABVD regimet; moderat intensivt, god toleranse, bevart fertilitet:
- Adriamycin (doxorubicin)
- Bleomycin
- Vinblastin
- Dacarbazin
BEACOPP i ulike varianter; høy intensivt, mye toksisitet (både akutt og senere), mange blir infertile:
- Bleomycin
- Etoposid
- Adriamycin
- Cyklofosfamid
- Vincristin (Oncovin)
- Procarbazin
- Prednisolon
https://www.legemiddelhandboka.no/T2.2.11/Maligne_lymfomer
Hvilke type behandling gir man ved begrenset sykdom av Hodgkin (st. I-IIA)?
Hvilken behandling gir man til avansert sykdom av Hodgkin (st. IIB-IV)?
Begrenset sykdom st. I-IIA:
- ABVD + strålebehandling- 2-4 kurer; 20-30 Gy
- Hvis PET + etter 2 kurer, evt. eskalere til BEACOPP + 2 x 30 Gy
- Hvis viktig å utelate strålebehandling og PET neg; 6 AVBD totalt evt. 2. Kan eskalere til BEACOPP + 2 ABVD (PET neg.)
- Litt kjemo og litt strålebehandling
Avansert sykdom st. IIB-IV:
- Starter med esc BEACOPP eller ABVD, litt avhengig av IPS. Kan deeskaleres eller intensiveres.
- Strålebehandling evt. ved PET pos. etter avsluttet kjemoterapi
- Mye kjemo og mindre strålebehandling
Hvilke andre behandlingsregimer har ved Hodgkin lymfom?
Brentuximab vedotin (BV)(antiCD30 + MMAE):
- Tillegg til kjemo v/residiv
- Vedlikehold etter Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) hos høyrisiko pasienter
- Residiv/refraktær HL etter minst 2 tidligere regimer
PD1 hemmer:
- Pembrolizumab/Mivolumab
- Relapsed/Refractory klassisk Hodgkin lymfom etter BV
HMAS
Er det fortsatt mulig å behandle hvis Hodgkin lymfom residiverer?
Helbredelse er mulig etter første residiv, i noen tilfeller også ved senere residiv med behandling med HMAS
Prognosen er bedre desto lengre tid etter primærbehandling residivet oppstår
Ca. 50-70% kureres med HMAS
Ved hvilke indikasjoner gir man høydosebehandling med støtte av egne benmargsstamceller?
Tilbakefall av:
- Hodgkins lymfom
- Enkelte typer NHL:- DLBCL- FL- Svært aggressive lymfomer
Primærbehandling ved:
- Mantelcellelymfom
- Aggressive T-cellelymfomer
Hva karakteriserer Non-Hodgkin lymfomer (NHL)?
NHL er en heterogen gruppe sykdommer:
- Ulike, biologiske entiteter og behandling varierer fra observasjon eller cellegift tabletter til intesiv kjemoterapi som inkluderer HMAS eller allogen benmargstransplantasjon
Hvordan er insidensen for NHL?
Økende insidens
- Er nå foreløpig stabil
Øker med alder
Hvordan er prognosen ved NHL?
Ca. 75% av pasientene er i live etter 5 år
Bedret overlevelse:
- P.g.a. bedret diagnostikk → bedre behandling
- CD20 antistoff
- Intensivert behandling til de med aggressive NHL-typer
Hvordan klassifiseres aggressive, modne B-celle lymfomer av WHO?
Hvilken type lymfom er vanligst?
Diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL)
- 30-35% av alle NHL
- Biologisk og klinisk svært heterogent
- Andel ekstranodale NHL (40%)
DLBCL består av (minst) 2 genetiske ulike typer som har forskjellig prognose:
- Germinalsenter (GC) derivert
- Aktivert B-celle type
Hva er medianalder for debut av DLBCL?
Hva er viktig når det kommer til prognosen?
Medianalder v/debut; 65 år
- Kvinner = menn
Prognostisering er viktig, men vanskelig
- IPI viktigst, men informasjon fra molekylærpatologien er økende viktig f.eks. MYC, BCL2, BCL6 translokasjoner og proteinuttrykk
Hvilke B-celler uttrykker CD20?
Pre-B-celle
B-celle
Aktivert B-celle
Hvilke medisin har vært det største gjennombruddet (siste 20 år) når det kommer til lymfombehandling?
Rituximab
- Kom i bruk i Norge fra 1998
- Antistoff som stimulerer immunapparatet til å drepe lymfomceller (B-celler)
- Flere pasienter med aggressive B-celle NHL blir kurert og pasienter med andre B-celle lymfomer lever lengre
- Svært lite/ingen bivirkninger
- Man må være obs på:- Infeksjoner- Hypogammaglobulinemi
Hvilken type behandlingsregime er basis ved DLBCL?
R-CHOP:
- Rituximab 375 mg/m2 iv. dag 1
- Cyklofosfamid 750 mg/m2 iv. dag 1
- Doxorubicin 50 mg/m2 iv. dag 1
- Vincristin 2 mg iv. dag 1
- Prednisolon 50 mg x 2 po dag 1-5
Kur gjentas hver 2-3. uke, vanligvis x 6
Etoposid legges til ved spes. agg. sykdom < 60 år
CNS profylakse (H-Mtc+ H- ARA C) ved økt risiko for CNS residiv
Hvordan behandles de eldste med DLBCL?
Komorbiditet har sentral betydning for siktemålet med behandlingen:
- De har en kurabel sykdom
- Det er mulig å gi R-CHOP regimet til spreke 80 åringer
Hvilke nye typer medikamenter får man når det kommer til behandlingen av DLBCL?
Polatzumab vedotin (ADC)
Tafasitamab (antiCD19)
Bispesifikke antistoff
- AntiCD30xCD20
CAR T
Hvilken annen NHL er vanlig?
Folikulært Non-Hodgkins lymfom
- Utgjør ca. 20-25% av alle NHL- Vanligste av de indolente NHL
- Det naturlige forløpet er langsom vekst, respons på initial behandling fulgt av tilbakefall som responderer på ny behandling
- Median overlevelse er ca. 15-18 år
Assosiert med transformasjon (30-70% livstidsrisiko) til DLBCL
Hva er behandligsregimet ved Folikulært Non-Hodgkins lymfom?
Ved hvilke indikasjoner vil man behandle det?
St. IA/II1A; strålebehandling 2 Gy x 12 til 24 Gy IF som er kurativt i ca. (50) -70% av tilfellene
St II2-IV: individualisert behandling:
- Observasjon uten behandling
- Behandling
Indikasjoner for behandling v/st. II2-IV:
- Symptomgivende sykdom inkl. B symptomer og plager fra lymfeknuter p.g.a. størrelse
- Påvirkning eller nær/truende påvirkning på organfunksjon- Hydronefrose- Karkompresjon- Luftveier
Median overlevelse økt fra ca. 10 år i 1995 til nå 18-20 år
Hva er spesielt med T-cellelymfomer?
Ekstremt heterogene
- Systemiske vs. kutane
- Nodale vs. ekstranodale
Systemiske T-celle lymfomer:
- Debuterer ofte med symptomer som ligner på infeksjonssykdommer (cytokinmediert):- Feber- Andre B symptomer- Utslett
Gi en oppsummering når det kommer til lymfombehandling.
Histologi, stadiebestemmelse og prognostiske faktorer styrer behandlingsvalg og betyr mye for prognose
Hodgkin og aggressive lymfomer behandles vanligvis intensivt med (immuno-) kjemoterapi og evt. tillegg av strålebehandling:
- Doxorubicin sentralt medikament- er kardiotoksisk, obs på lang sikt
- Typisk mere intensiv behandling jo mer avansert sykdom og jo mer ugunstige prognostiske faktorer
B-celle lymfomer får oftest Rituximab i tillegg, bedrer overlevelse, lite toksisitet, men obs; hypogammaglobulinemi
Indolente lymfomer observeres uten behandling så lenge ikke behandlingsindikasjon, -når indikasjon for behandling vil valg tilpasses pasientens histologi/stadium, alder, komorbiditet
- Individualiseres i større grad; obs på transformasjon
