Maligne lymfomer: Diagnostikk, klassifikasjon og behandling

Question 1

Hvor stor andel av nye kreftilfeller er maligne lymfomer?

Answer 1

Utgjør ca. 5% av alle krefttilfeller

Question 2

Hva er indsidensen og prevalensen av maligne lymformer i Norge?
Hva er viktig å vite om disse pasientene?

Answer 2

Insidens per år i Norge:
- Hodgkin (HL): 140
- Non-Hodgkin: 1100
- Ca. 100 ulike subenheter

Prevalens i Norge:
- > 8500 lever i Norge i dag etter behandling for NHL
- > 2500 lever i Norge i dag etter behandling for HL

Seneffekter etter kreftbehandling er viktig hos mange av disse pasientene

Question 3

Hvordan inndeler man lymfoid-malign sykdom i lymfoid vev?

Answer 3

Inndeles:
- Hodgin; ca. 10%
- Non-Hodgin; ca. 90%

B-celle lymfomer; 90%
T-celle lymfomer; 10%

NK celle lymfomer; < 1%
Histocytt og dendrittiske neoplasmer < < 1%

Question 4

I hvilke 5 hovedgrupper kan man inndele lymfoide neoplasmer?
Gjennomgå litt av grunnen til dette.

En måte å dele inn.. WHO 2016

Answer 4

Akutt lymfatisk leukemi

Kronisk lymfatisk leukemi/småcellet lymfocytært lymfom

Myelomatose

Hodgkins lymfom

Non-Hodgins lymfom

Historisk har de lymfoide neoplasmer som presenterer seg med affeksjon av benmarg og blod blitt kalt leukemier

Lymfoide neoplasmer som presenterer seg med en tumormasse kalles lymfom
- Lymfomer kan utvikle et leukemisk bilde

Leukemi kan i noen tilfeller “lage” en tumormasse

Question 5

Hva skiller man på innenfor lymfoide neoplasmer?

Tempo

Answer 5

Man skiller mellom
- Akutte og høygradig maligne
- Kronisk og lavgradig maligne

Question 6

Hva skiller man Non-Hodgkin lymfomer i?

Answer 6

Indolente, lavgradig

Aggressive, høygradig

Question 7

Hva kjennetegner en indolent, lavgradig Non-Hodgkins lymfom?

Answer 7

Langsomtvoksende

Debut ofte tilfeldig påvist

Ubehandlet; ofte flere års levetid

Kurativ behandling kun ved stadium IA, IIIA
- Lokalisert sykdom

Ved utbredt sykdom (“kronisk kreftsykdom”) gis behandling ved symptomgivende og/eller organtruende sykdom.
- Ofte langvarige remisjoner
- Kan rebehandles flere ganger
- Lang forventet levetid

Kan transformeres til aggresiv sykdom

Question 8

Hva kjennetegner en aggresiv, høygradig Non-Hodgkins lymfom?

Answer 8

Rasktvoksende

Debut er symptomrelatert

Ubehandlet; bare ukers levetid

Må utredes raskt og starte behandling raskt

Kurativ intensjon for det fleste uavhengig av utbredelse, men svært ulik mulighet

Intensiv kjemoterapi
- Kompliserende forhold som komorbiditet er viktig

Question 9

Hvilke undergrupper av indolente lymfom finner man?

Answer 9

Folikulært NHL (grad 1-3A)

Småcellet lymfocytært lymfom/kronisk lymfatisk leukemi

Lymfoplasmacyttisk lymfom
- IgM; Waldenstrøms makroglobulinemi

Marginalsonelymfomer

Leukemisk non-Nodal Mantelcellelymfom (MCL) (10-20%)

Question 10

Hvilke typer aggresive lymfomer finner vi?

Answer 10

Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL)

Burkitt lymfom

Høygradig Non-Hodgkin lymfom
- Dobbelt hit, NOS

Folikulært NHL grad 3 B

Mantelcellelymfom

De fleste T-cellelymfomer
- Nodale
- Extranodale

Question 11

Hvilke hovedgrupper av maligne lymfomer sier man det finnes?

Answer 11

Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL)

Folikulært NHL

Hodgkin lymfom

Disse utgjør samlet ca 70% av alle lymfomer

Question 12

Hva mener man med transformasjon med tanke på NHL?

Answer 12

Et indolent NHL endrer seg til et aggresivt NHL
- Vanligst at et folikulært NHL transformeres til Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL)

Alvorlig situasjon:
- Behandles for den aggresive komponenten

Livstidsrisiko 30-70%
- Ca. 3% risiko for transformasjon per år

Question 13

Hvilke klinikk gir mistanke om at en tranformasjon har skjedd ved NHL?
Hvilket prinsipp er viktig å huske på?

Answer 13

Klinisk rask vekst

Allmennpåvirkning

Stigende/høy LD

Progresjon/tilkomst av extranodal affeksjon

Det er lav terskel for å biopsere indolente lymfomer ved mistanke om tranformasjon

Question 14

Hvor er typiske steder man finner lymfoid vev?

Answer 14

Benmarg

Thymus

Lymfeknuter

Milt

Tonsiller

Tarm

m.fl.

Question 15

Hvor finner man maligne lymfomer?

Answer 15

Der det er lymfoid vev
- Og enda flere/alle(?) steder

Question 16

Hvorfor bruker man begreper som nodale/extranodale når det gjelder lymfomer?

Answer 16

Lymfomer som oppstår i lymfeknuter kaller man for nodale

Lymfomer som oppstår utenfor lymfeknuter kaller man for extranodale

Question 17

Hvilken etiologi har maligne lymfomer?

Answer 17

Ukjent årsak i langt de fleste tilfeller
- Typisk vet man mest om de spesielle, sjeldne entiteter og mindre om de vanligste

Viktigst er:

Svekket immunforsvar
- HIV infeksjon
- Behandling med immunsuppresiva
- Iatrogen immunsviktassosiert lymfoproliferative sykdommer; Methotrexate
- Organtransplanterte (posttransplantasjonslymfomer) - immunsuppresjon + EBV

Autoimmune sykdommer
- Spesielt reumatoid artritt (RA), Sjøgren, SLE, cøliaki
- Kronisk B-celle aktivering og bruk av immunsuppresiva (Methotrexate?)

Andre
- Helicobacter pylori, Hepatitt C, EBV, genetisk disposisjon, løsemidler, pepticider mm.

Question 18

Hvilke symptomer/funn kan gi mistanke om blodkreft?

Alene eller i kombinasjon

Answer 18

Økt infeksjonstendens

Vedvarende feber av ukjent årsak

Blødningstendens

Blodpropper i armer/bein eller lunger

Utilsiktet vekttap

Nattesvette

Forstørrede lymfeknuter

Førstørret milt

Question 19

Hva er det viktig at en fastlege gjør ved funn av f.eks. forstørrede lymfeknuter?

Answer 19

Fungerer som filterfunksjon
- Lett forstørrede lymfeknuter er en vanlig problemstilling i primærhelsetjenesten, og i de fleste tilfeller er ikke lymfom årsaken
- Vanligste diff. diagnose; infeksjoner av ulike slag, inflammasjon, autoimmune sykdommer/granulomatøse betennelser, annen malignitet, cyster

Gjør andre undersøkelser, følg opp med kontroller og evt. utvikling

Risikogrupper for lymfomutvikling:
- Immunsupprimerte og pasienter med autoimmune sykdommer

Question 20

Hvilke symptomer/funn gir en begrunnet mistanke om lymfom?

Answer 20

Klinikk:
- “Frisk” eller syk pasient

En eller flere forstørrede lymfeknuter ≥2 cm uten annen forklaring

Påvirket allmenntilstand i tillegg til forstørrede lymfeknuter

Pasienter som har vært undersøkt radiologisk p.g.a. uklare symptomer og der disse undersøkelsene gir mistanke om lymfom

Biopsi av tumor eller lymeknute viser lymfom

Question 21

Hva er kliniske symptomer og funn ved maligne lymfomer?

Answer 21

Ulike lokale symptomer og/eller systemiske (inkl. B) symptomer
- Lokalisasjon gir aktuelle symptomer

De vanligste tidligste tegnene på malignt lymfom er smertefri hevelse av lymfeknuter noen ganger med spontan variasjon i størrelse eller jevnt økende
- Vanligst på hals, axille eller lyske

Question 22

Hva menes med B-symptomer?

Answer 22

Vekttap
- > 10% siste 6 mnd.

Residiverende feber
- Persisterende eller residiverende > 38℃ siste mnd. uten kjent årsak

Gjentatt nattesvette
- Kraftig siste mndr.

B-symptomer; dårlig prognostikum

Question 23

Hvilket materiale sender man til patologen ved mistanke om lymfom?
Hva kan svaret si oss?

Answer 23

Biopsimateriale:
- Hel eller del av lymfeknute eller vevsbit fra organ, evt. beinmargsbiopsi.
- Sier noen om sykdommens arkitektur

Lymfomdiagnose kan ikke stilles vha cytologi:
- Cytologi, flowcytometri og PCR kan bidra til kartlegging av utbredelse av sykdommen
- Cytologi og immunfenotyping av lymfeknute, pleuravæske, benmarg, spinalvæske, blod, ascitesvæske

Question 24

Hvordan klassifiseres maligne lymfomer (WHO)?

Answer 24

Diagnose bygger på:
- Morfologi
- Immunhistokjemi
- Molykulærgenetikk
- Klinisk bilde

Question 25

Hvordan vil en utredning av lymfom (i tillegg til biopsering) foregå?

Answer 25

Anamnese og klinisk undersøkelse:
- Veksthastighet
- Allmennsymptomer
- Forstørrede lymfeknuter og splenomegali
- Komorbiditet
- Funksjonsstatus; PS-ECOG/WHO

Biokjemi og benmargs (BM) undersøkelse:
- Bredt panel inkl. virusprøver
- EBV
- SR (og ALP) => typisk forhøyet ved Hodkin lymfom
- LD uttrykk for cellehenfall og typisk høy ved aggressive lymfomer
- BM biopsi/aspirat til ved alle lymfomer unntatt Hodgkin

Bildediagnostikk:
- CT collum/thx/bekken til alle
- PET CT standard ved Hodgkin og aggressiv NHL + mistanke om transformasjon og spesielle indikasjoner
- MR av CNS, skjelett hos unge
- Skopier og punksjoner

https://stolav.no/Documents/Kreftklinikken/Skjema/Karnofsky_WHO.pdf

Question 26

Hva er PET CT?
I hvilke tilfeller bruker man dette?

Answer 26

PET CT er funksjonell billeddiagnostikk; måler glukoseopptak i vev

Høyere sensitivitet og spesifisitet enn CT/MR ved Hodgkin og de fleste NHL

Brukes i:
- Staging
- Responsevaluering underveis i behandlingen (iPET CT) v/Hodgkin
- Sluttevaluering

Question 27

Hvordan bestemmer man stadiebestemmelse når det kommer til lymfom?

Answer 27

https://lymphoma-action.org.uk/about-lymphoma-tests-diagnosis-and-staging/stages-lymphoma

Question 28

Hvordan prognostiserer man pasienter med lymfomer?

Answer 28

Generelt:
- Både for HL og NHL er høy alder, B symptomer, redusert AT forbundet med redusert overlevelse
- Komorbiditet ofte en uavhengig negativ prognostisk faktor, spesielt der man trenger å gi intesiv behandling

Ellers “sykdoms- og alderspesifikke” prognostiske faktorer dvs. flere av de ulike typene lymfomer har egne prognostiske scores - også flere innenfor samme type e.g. ved Hodgkin:
- Prognostiske faktorer ved begrenset sykdom (st. I-IIA)
- Prognostiske faktorer ved utbredt sykdom (st. IIB-IV)

E.g. Non-Hodgkin:
- IPI (spes. v/aggresive; DLBCL)
- FLIPI (spes. v/folikulære)
- MIPI v/Mantelsykdom

Question 29

Hva mener man med IPI?

Answer 29

IPI = International prognostisk index
- En større internasjonal studie på prognostiske faktorer ved aggresive lymfomer har vist følgende fem faktorer å være uavhengige negative prognostiske faktorer mht. overlevelse:
- st. III eller IV
- Alder > 60 år
- Mer enn 1 ekstranodal manifestasjon
- Forhøyet LD
- Nedsatt AT (ECOG status ≥2/WHO status 2)

Ett eks. på risikotilpasset prognostisering ved DLBCL

https://www.mdcalc.com/calc/3936/international-prognostic-index-diffuse-large-b-cell-lymphoma-ipi-r-ipi#why-use

Question 30

Hva består multimodal lymfombehandling av?

Answer 30

Cytostatika
- Ulike kurer

Antistoff og andre målrettede medikamenter/immunterapi

Strålebehandling:
- Alene eller i kombinasjon med annen behandling

Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte eller allogen benmargstransplantasjon

Multimodal = Flere behandlingsmåter gis for best mulig effekt

Question 31

Hvordan inndeles Hodgkin lymfom hhv. histologisk og behandlingsmessig?

Answer 31

Histologisk:
- Nodulær lymfocyttrik Hodkgin (CD20 +) = 5%
- Klassisk Hodgkin lymfom (CD30 +) = 95%

Behandlingsmessig:
- Begrenset sykdom v/st. IA-IIA
- Avansert sykdom IIB-IVB

Question 32

Hvordan ser insidensen ut av Hodgkin?

Answer 32

Stabil insidens

3/4 av pasientene er i yngre aldersgrupper

Flere menn enn kvinner som diagnostiseres

Question 33

Hva avhenger kurasjonen ved Hodgkin lymfom av?

Answer 33

Avhengig av stadium og risikofaktorer:
- Begrenset sykdom uten risikofaktorer; 90-95% (st. IA-IIA)
- Begrenset sykdom med risikofaktorer 85-90% (st. I-IIA)
- Avansert sykdom ≈ 70% (st. IIB-IV)

Question 34

Hvordan er det kliniske bildet ved Hodgkin lymfom?

Answer 34

Typisk forstørret, uøm lymfeknute:
- Collum; 60%
- Mediastinum; 20%
- Lyske; 7%
- Aksille; 5%
- Andre; 8%

Ekstranodal affeksjon i ca. 1/4 av tilfellene:
- Vanligst i skjelett eller benmarg. Deretter lunge, lever, muskulatur. Sjelden CNS og hud.

B-symptomer har innflytelse på prognose og behandlingsvalg

Andre symptomer:
- Hudkløe
- Fatigue
- Alkoholindusert smerte
- Ledsagende autoimmune sykdommer

Question 35

Hvordan foregår behandlingen ved Hodgkin lymfom?

Answer 35

Primært fokus er:
- Bedre resultatene
- Minimere seneffekter

PET CT etter 2 kurer er viktigste prognostikum og “styrer” behandlingen:
- Responstilpasset behandling

De-eskalere behandlingen ved lav risk/god respons

Intensivere ved høy risk/utilstrekkelig respons

Alder, komorbiditet, fare for bivirkninger, viktighet av å unngå strålebehandling mtp. seneffekter osv. har betydning når det kommer til valg av behandligsopplegg.

Question 36

Hvilke seneffekter ønsker man å unngå ved behandling av Hodgkin lymfom?

Answer 36

Sekundære myelodysplatiske lidelser (MDL)/Akutt myelogen leukemi (AML)

Solide tumores fra “extended field radiation”

Pulmonal fibrose p.g.a. bleomycin

Hjerte-karsykdommer p.g.a. mediastinal bestråling og doxorubicin

Infertilitet p.g.a. alkylatorer

Question 37

Hvilke 2 hovedtyper behandling har man ved Hodgkin som 1. linjebehandling?

Answer 37

ABVD regimet; moderat intensivt, god toleranse, bevart fertilitet:
- Adriamycin (doxorubicin)
- Bleomycin
- Vinblastin
- Dacarbazin

BEACOPP i ulike varianter; høy intensivt, mye toksisitet (både akutt og senere), mange blir infertile:
- Bleomycin
- Etoposid
- Adriamycin
- Cyklofosfamid
- Vincristin (Oncovin)
- Procarbazin
- Prednisolon

https://www.legemiddelhandboka.no/T2.2.11/Maligne_lymfomer

Question 38

Hvilke type behandling gir man ved begrenset sykdom av Hodgkin (st. I-IIA)?
Hvilken behandling gir man til avansert sykdom av Hodgkin (st. IIB-IV)?

Answer 38

Begrenset sykdom st. I-IIA:
- ABVD + strålebehandling
- 2-4 kurer; 20-30 Gy
- Hvis PET + etter 2 kurer, evt. eskalere til BEACOPP + 2 x 30 Gy
- Hvis viktig å utelate strålebehandling og PET neg; 6 AVBD totalt evt. 2. Kan eskalere til BEACOPP + 2 ABVD (PET neg.)
- Litt kjemo og litt strålebehandling

Avansert sykdom st. IIB-IV:
- Starter med esc BEACOPP eller ABVD, litt avhengig av IPS. Kan deeskaleres eller intensiveres.
- Strålebehandling evt. ved PET pos. etter avsluttet kjemoterapi
- Mye kjemo og mindre strålebehandling

Question 39

Hvilke andre behandlingsregimer har ved Hodgkin lymfom?

Answer 39

Brentuximab vedotin (BV)(antiCD30 + MMAE):
- Tillegg til kjemo v/residiv
- Vedlikehold etter Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) hos høyrisiko pasienter
- Residiv/refraktær HL etter minst 2 tidligere regimer

PD1 hemmer:
- Pembrolizumab/Mivolumab
- Relapsed/Refractory klassisk Hodgkin lymfom etter BV

HMAS

Question 40

Er det fortsatt mulig å behandle hvis Hodgkin lymfom residiverer?

Answer 40

Helbredelse er mulig etter første residiv, i noen tilfeller også ved senere residiv med behandling med HMAS

Prognosen er bedre desto lengre tid etter primærbehandling residivet oppstår

Ca. 50-70% kureres med HMAS

Question 41

Ved hvilke indikasjoner gir man høydosebehandling med støtte av egne benmargsstamceller?

Answer 41

Tilbakefall av:
- Hodgkins lymfom
- Enkelte typer NHL:
- DLBCL
- FL
- Svært aggressive lymfomer

Primærbehandling ved:
- Mantelcellelymfom
- Aggressive T-cellelymfomer

Question 42

Hva karakteriserer Non-Hodgkin lymfomer (NHL)?

Answer 42

NHL er en heterogen gruppe sykdommer:
- Ulike, biologiske entiteter og behandling varierer fra observasjon eller cellegift tabletter til intesiv kjemoterapi som inkluderer HMAS eller allogen benmargstransplantasjon

Question 43

Hvordan er insidensen for NHL?

Answer 43

Økende insidens
- Er nå foreløpig stabil

Øker med alder

Question 44

Hvordan er prognosen ved NHL?

Answer 44

Ca. 75% av pasientene er i live etter 5 år

Bedret overlevelse:
- P.g.a. bedret diagnostikk → bedre behandling
- CD20 antistoff
- Intensivert behandling til de med aggressive NHL-typer

Question 45

Hvordan klassifiseres aggressive, modne B-celle lymfomer av WHO?

Answer 45

Question 46

Hvilken type lymfom er vanligst?

Answer 46

Diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL)
- 30-35% av alle NHL
- Biologisk og klinisk svært heterogent
- Andel ekstranodale NHL (40%)

DLBCL består av (minst) 2 genetiske ulike typer som har forskjellig prognose:
- Germinalsenter (GC) derivert
- Aktivert B-celle type

Question 47

Hva er medianalder for debut av DLBCL?
Hva er viktig når det kommer til prognosen?

Answer 47

Medianalder v/debut; 65 år
- Kvinner = menn

Prognostisering er viktig, men vanskelig
- IPI viktigst, men informasjon fra molekylærpatologien er økende viktig f.eks. MYC, BCL2, BCL6 translokasjoner og proteinuttrykk

Question 48

Hvilke B-celler uttrykker CD20?

Answer 48

Pre-B-celle

B-celle

Aktivert B-celle

Question 49

Hvilke medisin har vært det største gjennombruddet (siste 20 år) når det kommer til lymfombehandling?

Answer 49

Rituximab
- Kom i bruk i Norge fra 1998
- Antistoff som stimulerer immunapparatet til å drepe lymfomceller (B-celler)
- Flere pasienter med aggressive B-celle NHL blir kurert og pasienter med andre B-celle lymfomer lever lengre
- Svært lite/ingen bivirkninger
- Man må være obs på:
- Infeksjoner
- Hypogammaglobulinemi

Question 50

Hvilken type behandlingsregime er basis ved DLBCL?

Answer 50

R-CHOP:
- Rituximab 375 mg/m2 iv. dag 1
- Cyklofosfamid 750 mg/m2 iv. dag 1
- Doxorubicin 50 mg/m2 iv. dag 1
- Vincristin 2 mg iv. dag 1
- Prednisolon 50 mg x 2 po dag 1-5

Kur gjentas hver 2-3. uke, vanligvis x 6

Etoposid legges til ved spes. agg. sykdom < 60 år

CNS profylakse (H-Mtc+ H- ARA C) ved økt risiko for CNS residiv

Question 51

Hvordan behandles de eldste med DLBCL?

Answer 51

Komorbiditet har sentral betydning for siktemålet med behandlingen:
- De har en kurabel sykdom
- Det er mulig å gi R-CHOP regimet til spreke 80 åringer

Question 52

Hvilke nye typer medikamenter får man når det kommer til behandlingen av DLBCL?

Answer 52

Polatzumab vedotin (ADC)

Tafasitamab (antiCD19)

Bispesifikke antistoff
- AntiCD30xCD20

CAR T

Question 53

Hvilken annen NHL er vanlig?

Answer 53

Folikulært Non-Hodgkins lymfom
- Utgjør ca. 20-25% av alle NHL
- Vanligste av de indolente NHL
- Det naturlige forløpet er langsom vekst, respons på initial behandling fulgt av tilbakefall som responderer på ny behandling
- Median overlevelse er ca. 15-18 år

Assosiert med transformasjon (30-70% livstidsrisiko) til DLBCL

Question 54

Hva er behandligsregimet ved Folikulært Non-Hodgkins lymfom?
Ved hvilke indikasjoner vil man behandle det?

Answer 54

St. IA/II1A; strålebehandling 2 Gy x 12 til 24 Gy IF som er kurativt i ca. (50) -70% av tilfellene

St II2-IV: individualisert behandling:
- Observasjon uten behandling
- Behandling

Indikasjoner for behandling v/st. II2-IV:
- Symptomgivende sykdom inkl. B symptomer og plager fra lymfeknuter p.g.a. størrelse
- Påvirkning eller nær/truende påvirkning på organfunksjon
- Hydronefrose
- Karkompresjon
- Luftveier

Median overlevelse økt fra ca. 10 år i 1995 til nå 18-20 år

Question 55

Hva er spesielt med T-cellelymfomer?

Answer 55

Ekstremt heterogene
- Systemiske vs. kutane
- Nodale vs. ekstranodale

Systemiske T-celle lymfomer:
- Debuterer ofte med symptomer som ligner på infeksjonssykdommer (cytokinmediert):
- Feber
- Andre B symptomer
- Utslett

Question 56

Gi en oppsummering når det kommer til lymfombehandling.

Answer 56

Histologi, stadiebestemmelse og prognostiske faktorer styrer behandlingsvalg og betyr mye for prognose

Hodgkin og aggressive lymfomer behandles vanligvis intensivt med (immuno-) kjemoterapi og evt. tillegg av strålebehandling:
- Doxorubicin sentralt medikament- er kardiotoksisk, obs på lang sikt
- Typisk mere intensiv behandling jo mer avansert sykdom og jo mer ugunstige prognostiske faktorer

B-celle lymfomer får oftest Rituximab i tillegg, bedrer overlevelse, lite toksisitet, men obs; hypogammaglobulinemi

Indolente lymfomer observeres uten behandling så lenge ikke behandlingsindikasjon, -når indikasjon for behandling vil valg tilpasses pasientens histologi/stadium, alder, komorbiditet
- Individualiseres i større grad; obs på transformasjon