Mutações Cromossômicas e Cromatina Sexual

Question 1

MUTAÇÕES CROMOSSÔMICAS

Conceito de mutação

Mutação é uma modificação do material genético. Qualquer alteração na organização molecular do DNA ou no número e na estrutura dos cromossomos produz novo genótipo e, consequentemente, novo caráter que poderá ser transmissível. Tais alterações genotípicas e transmissíveis são chamadas de mutações.

As mutações constituem o principal fator responsável pelas modificações que ocorrem nas espécie, pois é a única maneira de surgirem novos genes nas populações. Pode-se dizer que a mutação é a base da evolução.

Tipos de mutações

As mutações podem ser classificadas em gênicas e cromossômicas. As mutações gênicas são alterações na estrutura do gene. As cromossômicas relacionam-se com o número ou estrutura dos cromossomos.

Fatores mutagênicos

As mutações são espontâneas, ocorrem naturalmente e suas causas são desconhecidas. Contudo, os geneticistas desenvolvem e conhecem vários fatores mutagênicos, capazes de provocarem mutações.
• Agentes Químicos – Porflavina; Ácido nitroso.
• Radiações – Raios X. radiação Alfa, Beta, Gama.

Mutações cromossômicas

Também designadas de aberrações cromossômicas podem ser divididas em numéricas e estruturais.

Alterações numéricas

As alterações numéricas que ocorrem nas células somáticas são classificadas em dois grupos: euploidias e aneuploidias.

Euploidias

Como vimos, cada espécie tem um certo número característico de cromossomos em suas células somáticas. Na grande maioria das espécies, as células somáticas são diplóides (2n). Existem casos, no entanto, em que pode ocorrer diminuição ou aumento do número de genomas. Lembre-se de que um genoma tem um jogo completo de cromossomos, ou seja, tem um cromossomo de cada tipo.

Os principais casos são:

• Monoploidia (n): quando há apenas um genoma. Corresponde ao número haplóide. O exemplo clássico é o do zangão, macho das abelhas, que resulta de uma partenogênese (desenvolvimento de indivíduo a partir de um óvulo haplóide não fecundado).
• Triploidia (3n):. quando há três genomas. Raramente existe um organismo totalmente triplóide. Podem ocorrer em indivíduos que possuam algumas células triplóides no corpo, inclusive na espécie humana, sem causar qualquer prejuízo. Exemplo clássico é o endosperma das sementes que é triplóide.
• Poliploidia (4n, 5n, etc.): quando há quatro ou mais genomas. Muitas plantas cultivadas são poliplóides. Existem variedades de café que são tetraplóides (4n), de trigo que são hexaplóides (6n) etc.
• Aneuploidias (somias) São alterações que abrangem apenas uma parte do genoma, envolvendo diminuição ou acréscimo de um ou mais cromossomos no cariótipo normal. A aneuploidia pode ser dividida em:
• TRISSOMIA (2n + 1): Quando possui um cromossomo a mais no jogo diplóide. Os principais casos na espécie humana são:

a) SÍNDROME DE KLINEFELTER: são indivíduos do sexo masculino com cariótipo 47,XXY ou 44A + XXY = 47, com cromatina sexual positiva. Portanto, uma trissomia dos cromossomos sexuais. As principais deficiências manifestadas são: testículos pequenos, esterilidade, infantilismo dos órgãos genitais, mamas desenvolvidas, estatura elevada, deficiência mental etc. Existem casos de Klinefelter com cariótipos 48, XXXY e 49, XXXXY, que são casos de polissomia.

• NULISSOMIA – representa a perda de l par de cromossomos homólogos (2n – 2). O resultado, geralmente é letal para os diplóides (2n – 2). Porém alguns poliplóides podem perder dois homólogos de um grupo e ainda sobreviver. MONOSSOMIA (2n – 1): quando falta um dos cromossomos do jogo diplóide. Na espécie humana temos o caso da Síndrome de Turner. São indivíduos do sexo feminino com cariótipo 45, XO ou 44A + XO = 45. Os principais sintomas são: ovários atrofiados e por consequência deficiência hormonal ovariana, ausência de menstruação, esterilidade, mamas pequenas, órgãos genitais, pescoço alado (pregas de pele nas laterais do pescoço), estatura baixa, deficiência cardíaca etc. Raramente apresenta deficiência mental. Cromatina sexual negativa. Abaixo temos o cariótipo de uma mulher portadora da síndrome de Turner.

HERANÇA COM EFEITO LIMITADO AO SEXO

Esses casos envolvem genes que ocorrem nos dois sexos, mas que só se manifestam em um deles. O efeito desses genes está, portanto, limitado ao sexo do indivíduo, em função principalmente da ação de hormônios sexuais. Um exemplo é a manifestação dos caracteres sexuais secundários no homem e na mulher. Outro exemplo é a produção de leite em gado leiteiro. No touro, existem genes destinados à produção de leite que são transmitidos aos seus descendentes, mas esses genes manifestam-se apenas nas fêmeas.

SÍNDROME DE DOWN (TRISSOMIA DO PAR 21): os indivíduos do sexo masculino têm cariótipo 47, XY + 21 ou 45A + XY = 47 ou sendo do
sexo feminino têm cariótipo 47, XX + 21 ou 45A + XX = 47, portanto, com um cromossomo autossômico 21 a mais. Apresentam os seguintes principais características: deficiência mental, fendas palpebrais mongolóide, língua grande e grossa, boca entreaberta, pescoço curto e grosso, genitália pouco desenvolvida, cardiopatias, uma única linha transversal da palma da mão, grande flexibilidade das articulações, grande distância entre o hálux e o segundo artelho. O tempo de vida dos portadores da síndrome é bem menor do que uma pessoa normal, principalmente devido as complicações cardíacas. São filhos de pais normais. A idade materna tem grande importância na incidência da anomalia. Quanto maior a idade, principalmente acima de 35 anos, maior o risco. Não se tem conhecimento de que um homem, com Síndrome de Down tenha gerado um filho, o mesmo, entretanto, não ocorre com as mulheres, uma vez que são conhecidos casos de mães com Síndrome de Down que geraram filhos normais e filhos Down em uma proporção de l : 1.

CAUSAS DAS ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS

Como sabemos, durante a meiose, por ocasião da gametogênese, ocorre a separação (disjunção) dos cromossomos homólogos para formar os gametas haplóides. Acontece, no entanto, que essa separação, nem sempre ocorre de maneira normal. Pode acontecer que dois cromossomos do mesmo par não se separem, indo ambos para o mesmo gameta, ficando um gameta com excesso de cromossomos e o outro com falta. Esse fenômeno é chamado não disjunção cromossômica e é a principal causa no aparecimento das aneuploidias.

A Síndrome de Turner e a Síndrome de K/inefelter são decorrentes de uma não-disjunção dos cromossomos sexuais (XY) que pode ocorrer durante a gametogênese paterna ou materna ou ainda em ambas, simultaneamente. A Síndrome de Down é decorrente da não-disjunção do cromossomo 21, geralmente durante a gametogênese materna. Portadores da Síndrome de Down podem surgir pela não-disjunção cromossômica (do cromossomo 21) na meiose. A não-disjunção pode ocorrer na primeira divisão meiótica, situação em A, ou na segunda divisão meiótica, situação ilustrada em B. Os demais cromossomos das células estão em quantidades correias e não foram representados.

MUTAÇÕES CROMOSSÔMICAS ESTRUTURAIS

Durante a prófase I da meiose ocorrem fraturas cromossômicas e, normalmente, as partes fraturadas são novamente soldadas ou então permutadas. Às vezes, porém, os segmentos fraturados se perdem ou se soldam erradamente, resultando mutações cromossômicas estruturais. Tais deficiências podem ser classificadas em: deficiência (ou deleção), duplicação, translocação e inversão.

DEFICIÊNCIA (DELEÇÃO)

Trata-se da perda de um segmento do cromossomo por quebra. Deficiências muito acentuadas podem ser letais, pois implicam a perda de muitos genes. Durante a prófase I da meiose, uma deficiência pode ser percebida através do pareamento anómalo dos cromossomos. É a presença de uma parte em duplicata no cromossomo, de maneira que uma sequência de genes repete-se 2 vezes. A duplicação resulta da inclusão, em um cromossomo, de um pedaço extra, proveniente do seu homólogo, o qual fica portanto com um deficiência.

TRANSLOCAÇÃO

Ocasionalmente, dois cromossomos não homólogos podem sofrer quebras e trocar seus segmentos quebrados. A translocação recíproca é fenômeno distinto do crossing-over, em que a permuta ocorre entre cromátides homólogas. Um indivíduo heterozigoto para uma translocação recíproca, ou seja, no qual a translocação envolveu apenas um cromossomodo par homólogo, formará na meiose (prófase I) uma figura semelhante a uma cruz, na qual os cromossomos translocados e os homólogos normais ficam pareados. Pode ocorrer ainda a quebra de cromossomos junto ao centrômero, normalmente nos cromossomos acrocêntricos, e ocorrer a junção dos cromossomos, formando cromossomos maiores, este processo é chamado de translocação robertsoniana.

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CROMATINA SEXUAL

A cromatina sexual é uma estrutura formada no núcleo das células de fêmeas de mamíferos que representa um cromossomo X inativado. Também conhecida como Corpúsculo de Barr, esta massa densa aparece como uma forma de compensação de dose da dupla carga genética do cromossomo X nas fêmeas. O corpúsculo de Barr pode ser mais facilmente identificado na região peri-nucleolar nas células somáticas durante a intérfase, quando os outros cromossomos não estão condensados.

Os primeiros pesquisadores que observaram a estrutura da cromatina sexual foram Barr e Bertram, em 1949. Eles relataram um dimorfismo sexual entre os neurônios de gatos, uma vez que nas células das fêmeas era possível notar um pequeno corpo consistente de coloração escura perto do envelope nuclear, enquanto as células dos machos não mostravam tal estrutura. Então em 1961, a geneticista Mary Lyon propôs que os cromossomos X em células somáticas de fêmeas maduras podem ser de dois tipos. Um deles permanece ativo e expressa suas informações genética de forma plena; o outro é inativado não servindo como fonte de informação genética.

O significado biológico do silenciamento da atividade funcional de um dos cromossomos X em fêmeas é a compensação de dose, que torna a quantidade dos produtos gênicos das duas cópias do cromossomo X nas fêmeas equivalente à dose única do cromossomo X nos machos.

Em mamíferos, é importante que a inativação do cromossomo X ocorra em estágio inicial da vida embrionária (do 13º ao 16º dia) e de forma aleatória nas células, podendo ser inativado tanto o cromossomo X de origem paterna quanto o de origem materna. Assim, em algumas células os genes ligados ao X herdado da mãe são expressos, enquanto que em outras células, os genes ligados ao X herdado do pai estão ativos. Por essa condição, os tecidos somáticos das fêmeas são referidos como sendo de mosaico, porque eles representam a contribuição dos genes de cromossomos X diferentes.

A inativação do cromossomo X é organizada pelo gene XIST (X inactivation specific transcript). Ele é expresso nas células onde o X é inativo e sua expressão determina o silenciamento dos outros genes deste cromossomo.

Alguns genes escapam da inativação do X como é o caso daqueles que estão na região pseudoautossômica (homóloga ao cromossomo Y), a região pericentromérica e cerca de 30% dos genes do braço curto do X. Já as falhas neste processo podem ser letais, como ocorre quando não há a inativação do X em células embrionárias após o 13º-16º dia de desenvolvimento.

Existem casos em que a inativação do X não ocorre de forma aleatória. No processo denominado Lyonização seletiva a inativação do cromossomo X acontece sobre aquele apresenta uma mutação. A Lyonização negativa, por sua vez, inativa o X que não tem uma mutação, mantendo ativo o cromossomo X mutado. E em casos de células de tecido extraembrionário, somente cromossomos X herdados do pai são inativados.

O número de cromossomos X está diretamente relacionado ao número de corpúsculos de Barr presentes no núcleo. Este número é importante, pois através dele não só podem-se diferenciar as células masculinas das femininas, mas também se pode identificar a ocorrência de síndromes ou anomalias cromossômicas sexuais. Assim, o número de corpúsculos de Barr = número de cromossomos X por célula – 1. Na tabela a seguir, veremos exemplos.

Condição	Cromossomos Sexuais	Número de Cromatina sexual (Corpúsculos de Barr)
Fêmea normal	XX	1
Macho normal	XY	nenhum
Trissomia do X	XXX	2
Síndrome de Turner	X	nenhum
Síndrome de Klinefelter	XXY	1