MTB2 Flashcards
Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC):
Familia de genes en el cromosoma 6, que codifican glicoproteínas (antígenos leucocitarios humanos (HLA)), para la presentación de antígenos a los linfocitos T, permitiendo su activación y el reconocimiento de lo propio y extraño.
Los linfocitos T CD4+ reconocen …. y los T CD8+ reconocen ….
MHC-I→ α + microglobulina β2 (presentan antígenos ENDOGENOS a los LINF T CD8) todas las cel nucleadas las tienen.
MHC-II→ alfa + beta (presentan antígenos exógenos a los linfocitos, a los linf T CD4) solo en el sistema inmune.
Presentación cruzada
Las DC, pueden ingerir células infectadas por virus o células tumorales y transportar sus antígenos hasta el citosol para su presentación por moléculas del MHC I. Permite que las DC inicien respuestas de linfocitos T CD8+ contra los antígenos de las células ingeridas.
Estadio de maduración de los linfocitos:
célula troncal–> pro-linfocito–> pre-linfocito–> Linfocito inmaduro–> Linfocito maduro
órganos linfoides primarios
Médula osea y timo
Timo
●Principal lugar de maduración de los linfocitos T
●Involuciona con la edad y es prácticamente indetectable en los seres humanos después de la pubertad
●Timocitos → linfocitos T en desarrollo en el timo
●Ambiente tímico proporciona estímulos necesarios para la proliferación y maduración de los timocitos
Estadios de maduración del linfocito T
Prolinfocito T → Timocitos con doble negatividad:
●Timocitos corticales más inmaduros → acaban de llegar desde la médula ósea
●No expresan TCR, CD3, cadenas theta, CD4/CD8
●De los que sobreviven:
90% → se convierten en linfocitos T CD4/CD8 restringidos a MHC clase I o II, expresando TCR alfa-beta
10% → se convierten en linfocitos gamma-delta
●Se expresan por primera vez las proteínas Rag-1 y Rag-2 (gen activador de la recombinación 1 y 2) → Necesarias para el reordenamiento de los genes del TCR
Prelinfocito T:
●Si se reordena satisfactoriamente el gen de la cadena B del TCR, esta se expresará en la superficie celular y se asociará a Pre-Ta (alfa), CD3 y proteínas theta ϑ para formar el complejo del prelinfocito T (pre-TCR)
●El complejo pre-TCR media la supervivencia de los prelinfocitos T que reordenaron satisfactoriamente el gen de la cadena B del TCR y contribuyen a la mayor expansión proliferativa del linfocito T durante el desarrollo
●Las señales del pre-TCR también inician la recombinación en el locus de la cadena a del TCR
→Dirigen la transición desde el estadio de doble negatividad a doble positividad
Selección (+) y (-) de los linfocitos T:
corteza→ selección POSITIVA
Médula→ selección NEGATIVA
Inmunidad T CD4+ (helpers):
Reconocen Ag unidos a moléculas MHC II y secretan citocinas para reclutar y activar a los fagocitos para que destruyan a los microbios y activan los linf B para que produzcan anticuerpos.
Linf T CD8+ (citotóxicos):
lisan células que les presentaron un Ag a través del MHC I, HABITUALMENTE VIRUS, que infectan y se replican dentro de todas las cel, incluidas las cel no fagociticas.
Subgrupos principales de linfocitos T
Th1→ IFN-y e IL-12. antiviral
Th2→ IL-4, IL-5, IL-13. helmintos y alérgenos
Th17→ IL-17, IL-22→ neutrofilos
Th1
Receptores para quimiocinas: CXCR3 y CCR5
→ Tienden a abundar en lugares de infección
Ligandos para Selectina E y P: Ayudan en migración a lugares con inflamación
Marcadores de superficie:
● CD40L
● CD4
Estímulo inductor:
IL-12 → Más potente
IFN-y → Amplificación
En respuesta a microbios
Factores de transcripción que expresa:
STAT1 (IFN-y) → T-bet
STAT4 (IL-12)
Citocinas que produce:
IFN-y
Funciones:
Activar a los macrófagos (forma clásica) para que ingieran y destruyan a los microbios
IFN-y:
-Activa a los macrófagos
-Cambio de clase→ IgG
-Promueve diferenciación hacia TH1
-Estimula expresión de proteínas que contribuyen a aumentar la presentación del antígeno asociada al MHC
Th2
Marcadores de superficie e intracelulares: Receptores para quimiocinas: CCR3, CCR4 y CCR8
Reconocimiento de lugares de infección helmíntica y reacciones alérgicas
●Estimulación crónica de linfocitos T (persistente/repetida)
Marcadores de superficie:
●CD40L
●CD4
Estimulo inductor: IL-4
En respuesta a helmintos y alérgenos
Factores de transcripción que expresa:
STAT6 (IL-4)+ señales del TCR → expresión de GATA-3 (regulador)
Funciones: Estimulan las reacciones mediadas por las IgE, mastocitos y eosinófilos para erradicar infecciones por helmintos
IL-4:
**Cambio de clase→ IgE
**Estimula desarrollo de TH2
**+ IL-14 → forma alternativa de activación del macrófago → Efectos antiinflamatorios, reparación de herida y fibrosis
**+ IL-13 → estimulan peristaltismo en TGI: IL-13 aumenta secreción de moco en epitelio respiratorio e intestinal
**+ IL-13 → Estimulan el reclutamiento de leucocitos
**Producción de IL-5 para activación de eosinófilos: Vs. parásitos y reacciones alérgicas
Th17
Marcadores de superficie e intracelulares: Receptores para quimiocinas: CCR6 (se une a CCL20) produciendo células tisulares y macrófagos)
Marcadores de superficie:
● CD40L
● CD4
Estímulo inductor: Citocinas proinflamatorias en respuesta a bacterias y hongos
IL-6, IL-1 → Primeros pasos de diferenciación
IL-23 → proliferación y mantenimiento de TH17 diferenciados
TGF-B + IL-6/IL-1
Respuestas TH1 (IFN-y) y TH2 (IL-4) suprimen su desarrollo
Factores de transcripción que expresa: RORyt (citocinas inflamatorias + TGF-B)
STAT3 (citocinas inflamatorias)
Citocinas que produce: IL-17
Funciones: Combaten a los microbios reclutando leucocitos, sobre todo neutrófilos, en las zonas de infección
IL-17:
-Induce inflamación rica en neutrófilos
-Estimula producción de sustancias antimicrobianas (defensinas)
-Destruir bacterias extracelulares y hongos
El papel de los Treg en el control inmunitario
La tolerancia o supresión periférica es un mecanismo por el cual se mantiene regulada la respuesta inmunológica contra los autoantígenos; es decir, esta respuesta existe mientras se requiere, no se amplifica innecesariamente y se cancela cuando el autoantígeno se elimina
Linfocitos T reguladores:
● Timocitos que reconocen a los complejos MHC-péptido propio en el timo pasan por apoptosis O se diferencian en células Treg
● Requieren del CD28 para formarse
Mecanismo de supresión de los Treg
● Contacto dependientes: El mecanismo de supresión por contacto de los Tregs implica la interacción directa entre las células Tregs y las células del sistema inmunológico, así como la liberación de factores (CTLA-4, PD-1 y CD39) inhibidores por parte de los Tregs.
● Contacto independientes: Uno de los principales mecanismos de supresión independiente de contacto de los Tregs es la liberación de factores solubles, como la interleucina-10 (IL-10) y el factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta).
Treg
Marcadores de superficie:
● CD40L (ligando)
● CD4
● CD25
● CTLA-4
● Galectina-1
● TNF-R2
● TGF-BR1
● PD1 (muerte celular programada)
● Neurofilina-1
Infecciones bacterianas
FoxP3
Citocinas que produce: TGF-B, IL-10, IL-35
Funciones–>Limitar y proteger contra una respuesta inmune excesiva,
Promover la auto-tolerancia inmunológica,
Evitar la formación de autoanticuerpos,
Estimular o inhibir CD4 + o CD8 +
Tolerancia
La tolerancia frente a lo propio puede inducirse en linfocitos autorreactivos inmaduros en los órganos linfáticos generadores (tolerancia central) o en linfocitos maduros en zonas periféricas (tolerancia periférica)
Tolerancia central:
Linfocitos B maduros no respondan a antígenos propios expresados en órganos linfáticos generadores (Timo = T, MO = B)
Tolerancia periférica:
Se induce cuando los linfocitos maduros reconocen antígenos propios y mueren por apoptosis, o se hacen incapaces de activarse tras exponerse a ese antígeno.
Generalidades del desarrollo del linfocito:
La maduración de los linfocitos B y T implica una serie de acontecimientos que ocurren en los órganos linfáticos generadores:
● Compromiso de las células progenitoras en la línea de linfocitos B o T
● Proliferación de las células progenitoras y comprometidas inmaduras en estadios tempranos del desarrollo
● Reordenamiento secuencial y ordenado de los genes del receptor para el antígeno y la expresión de los receptores proteínicos para el antígeno
● Acontecimientos enfocados a la selección que conservan las células que han producido un receptor para el antígeno correcto y eliminan las posibles células dañinas → Puntos de control
● Diferenciación de los linfocitos B y T en subpoblaciones con funciones y fenotipos maduros
El proceso de desarrollo de linfocitos T
El desarrollo de los linfocitos T maduros a partir de progenitores comprometidos implica:
● Reordenamiento secuencial y expresión de genes del TCR
● Proliferación celular
● Selección inducida por el antígeno
● Compromiso en subgrupos con un fenotipo y función distintos
Timocitos con doble positividad:
●Expresan CD4 y CD8: Esencial para la selección posterior
●Reordenamiento de los genes de la cadena a del TCR y la expresión de los heterodímeros aB del TCR se producen en esta población
●Los timocitos de la estirpe de linfocitos aB que no realizan un reordenamiento productivo del gen de la cadena a del TCR mueren por apoptosis
●La expresión coordinada de las proteínas CD3 y theta y el ensamblaje de los complejos TCR intactos son necesarios para su expresión en la superficie
●El reordenamiento del gen a del TCR da lugar a la eliminación del locus δ del TCR que se dispone entre los segmentos V y los segmentos Ja
●En este momento, el linfocito se compromete a la línea del linfocito alfa-beta
●Cesa la expresión de genes Rag y la recombinación del gen del TCR
Timocitos de una sola positividad:
●Los linfocitos con doble positividad que superan con éxito los procesos de selección continúan madurando hasta convertirse en linfocitos T CD4 + o CD8 +, que se llaman timocitos de una sola positividad
●Los timocitos maduran a ser linfocitos CD4 y CD8
CD4: Tienen la capacidad de producir citocinas en respuesta al estímulo ejercido por el antígeno y expresar moléculas efectoras que activan linfocitos B, células dendríticas y macrófagos
CD8: producen moléculas que matan a otras células
●En este estadío, los timocitos maduros de una sola positividad entran en la médula tímica y después abandonan el timo para poblar los tejidos linfáticos y periféricos
Procesos de selección en la maduración de los linfocitos T aB restringidos por el MHC
●La selección de linfocitos T en desarrollo depende del reconocimiento del antígeno (complejos péptido-MHC) en el timo y es responsable de la conservación de las células útiles y de la eliminación de las potencialmente dañinas
●El repertorio inmaduro sin seleccionar de linfocitos T consta de células cuyos receptores pueden reconocer cualquier antígeno peptídico mostrado por cualquier molécula del MHC
Los únicos linfocitos T útiles son aquellos específicos frente a péptidos extraños presentados por moléculas del MHC del sujeto, es decir, moléculas propias del MHC
Selección positiva:
●“Control de calidad”
●Proceso por el cual se estimula la supervivencia de los timocitos cuyo TCR se une con avidez baja a los complejos péptido propio-MHC:
En corteza tímica, las células inmaduras se encuentran con células epiteliales que muestran diversos péptidos propios unidos a moléculas de las clases I y II del MHC
Reconocimiento débil de estos complejos → promueve la supervivencia de los linfocitos T
Timocitos cuyos receptores NO reconocen moléculas propias del MHC se les permite morir por una vía de apoptosis por defecto → MUERTE POR DESCUIDO
●ASEGURA que los linfocitos T estén restringidos por el MHC propio
Timocitos con TCR restringido por la clase I del MHC → se convierten en células CD8+CD4-
Timocitos con TCR restringido por la clase II del MHC → se convierten en células CD4+CD8-
→ Los linfocitos T que reconocen antígenos propios con avidez alta son en potencia PERJUDICIALES
Selección negativa:
●Proceso por el cual se eliminan los timocitos cuyos TCR se unen con fuerza a antígenos peptídicos propios asociados a moléculas propias del MHC
Timocitos cuyos receptores reconocen complejos péptidos-MHC en el timo con avidez ALTA sufren apoptosis → Se generan señales activas promotoras de la muerte
●Elimina los linfocitos T autorreactivos en potencia perjudiciales, y es uno de los mecanismos que asegura que el sistema inmunitario no responda a muchos antígenos propios → Tolerancia frente a lo propio
●En la médula, las células epiteliales medulares tímicas expresan AIRE (regulador autoinmunitario)
Induce la expresión de varios genes específicos de tejido en el timo → Estos genes se expresan normalmente solo en órganos periféricos específicos
-Se presentan péptidos específicos de tejido a los linfocitos T en desarrollo, facilitando su eliminación
Resultado neto de los procesos de selección → Repertorio de linfocitos T maduros que abandona el timo está restringido por el MHC propio y tolera muchos antígenos propios, y sólo las células útiles completan su maduración
Diferenciación y mecanismos efectores de los LT CD4+ en LT efectores TH1, TH2, TH17 y Treg.
●Inmunidad celular → proceso de lisis de los microbios mediado por los fagocitos y estimulado por los linfocitos T CD4 +
●Los linfocitos T CD4 + efectores se generan por el reconocimiento del antígeno en los órganos linfáticos secundarios, pero la mayoría de ellos abandonan estos órganos y migran a las zonas periféricas de infección donde eliminan a los microbios
Las funciones de los linfocitos T efectores CD4 + son:
●Reclutar y activar a los fagocitos (macrófagos y neutrófilos) y a otros leucocitos para que destruyan a los microbios intracelulares y a algunos extracelulares.
●Ayudar a los linfocitos B a producir anticuerpos
●Inmunidad Celular: proceso de lisis de los microbios mediado por los fagocitos y estimulado por los LT CD4 +
Estructura del receptor para el antígeno del linfocito B
●IgM e IgD de membrana tienen colas citoplásmicas cortas (3 aminoácidos)
Colas demasiado pequeñas para transmitir las señales → Mediadas por Iga e IgB
-Unidas por enlaces disulfuro entre sí
-Contienen ITAM en sus colas citoplásmicas
-Necesarias para el transporte de moléculas de Ig de membrana a la superficie celular
●Ig de membrana + Iga e IgB = Complejo receptor del linfocito B (BCR)
●Inicio de la señal por los antígenos se produce por el entrecruzamiento del BCR y lo facilita el correceptor para el BCR
Se cree que el entrecruzamiento de Ig de membrana por antígenos multivalentes acerca cinasas de la familia Src y, al promover su interacción física, activa completamente estas enzimas, lo que las capacita para fosforilar las tirosinas de las ITAM de la Iga y la IgB
●La fosforilación de tirosinas de ITAM desencadena todos los acontecimientos transmisores de señales que se producen en sentido 3’ del BCR
●El receptor del complemento del tipo 2 (CR2/CD21) es el correceptor de los linfocitos B
La activación de los linfocitos B se ve aumentada por señales que proporcionan proteínas del complemento y el complejo del correceptor CD21, que vincula la inmunidad innata con la respuesta inmunitaria humoral
●Complemento → C3 → C3b → C3d
C3d permanece unido a la superficie microbiana o al complejo antígeno anticuerpo
Linfocitos B expresan un receptor para C3d → Receptor para el complemento del tipo 2 (CR2 o CD21)
-CR2 se expresa en los linfocitos B maduros en forma de un complejo con otras dos proteínas de membrana, CD19 y CD81 (TAPA-1)
-CR2-CD19-CD81 → Complejo del correceptor del linfocito B
-CR2 se une a los antígenos a través del C3d unido, al mismo tiempo que la Ig de membrana se une directamente al antígeno
Vías de transmisión de señales en sentido 3’ del receptor del linfocito B
●Tras la unión del antígeno al BCR, Syk y otras tirosina cinasas activan numerosas vías de transmisión de señales situadas en sentido 3’ que están reguladas por proteínas adaptadoras
●El entrecruzamiento del BCR o la activación del BCR por un mecanismo dependiente del correceptor dan lugar a:
Fosforilación de la ITAM
Reclutamiento de Syk en la ITAM
Seguido de la activación de esta cinasa dual con un dominio SH2
●A estos acontecimientos les siguen varias cascadas de transmisión de señales, lo que conduce a la activación de varios factores de transcripción
Vía de la cinasa Ras-MAP
Fosfolipasa C específica del fosfatidilinositol
PKC-B
Atenuación de las señales del receptor inmunitario:
●Las señales inhibidoras importantes en los linfocitos B las producen receptores como:
CD22 y FcyRIIB,
●y también por enzimas conocidas como:
E3 ubiquitina ligasas que marcan ciertas moléculas transmisoras de señales para su degradación
