MTB1 Flashcards
Sistema inmunitario innato
primera línea de defensa del hospedador contra los microbios
Componentes del sistema inmune INNATO
Barreras epiteliales, leucocitos (neutrófilos, macrófagos, linfocitos NK, linfocitos y mastocitos.
Las dos principales respuestas protectoras del sistema inmune INNATO:
-La inflamación
-Defensa antivírica
Receptores del sistema inmune innato presentes en el plasma, membranas endosómicas y el citosol, para reconocer patrones moleculares asociados a microorganismos patógenos:
PAMP
Los PAMP reconocen moléculas producidas por el hospedador, pero cuya expresión o localización indica un daño celular:
DAMP (patrones moleculares asociados a la lesión)
Receptores presentes en la superficie celular y en los endosomas, reconocen componentes como la pared bacteriana y ácidos nucleicos.
Receptores tipo Toll (TLR)
Los receptores TLR
reconoce ligando. Desencadenan vias de transduccion de señal “cascada abajo”, que activan la expresion de genes proinflamatorios que tienen funciones importantes en la inmunidad. Activan NFkB→ activan IL-6, TNF-a, IFN.
ligando→ es la sustancia específica que reconoce.
Emiten señales que activan el factor de transcripción NF-KB, que estimula la expresión de citocinas, coestimuladores y otras moléculas implicadas en la inflamación y los factores de transcripción factor regulador del interferón (IRF), que estimulan la expresión de genes de IFN antivíricos tipo I:
TLR, NLR y RLR
Complejo enzimático especializado que contiene la caspasa 1 y se forma en respuesta a los PAMP y los DAMP, cuya principal función es producir formas activas de IL-1 e IL-18:
Inflamosoma
Inmunidad adaptativa
Surge como respuesta a la infección y se adapta a ella.
Especificidad—> capacidad de distinguir diferentes sustancias
Memoria —> capacidad de responder de forma más vigorosa a exposiciones repetidas al mismo microbio.
Componentes—> linfocitos y sus productos de secreción (anticuerpos). Antígenos: sustancias ajenas que suscitan respuestas inmunitarias específicas o son reconocidas por linfocitos o anticuerpos.
Tipos de respuestas inmunitarias adaptativas
Inmunidad humoral–> anticuerpos producidos por linfocitos B. Es el principal mecanismo de defensa contra los microbios extracelulares y sus toxinas.
Inmunidad celular–> A cargo de linfocitos T. Fomenta la destrucción de los microorganismos residentes en los fagocitos o la eliminación de las células infectadas para suprimir los reservorios de la infección. Linfocitos T también contribuyen a erradicar microbios extracelulares reclutando leucocitos que destruyen estos microorganismos patógenos y ayudan a los linfocitos B a producir anticuerpos eficaces.
Componentes fagocitarios innatos
Fagocitos→ ingieren y destruyen microbios, se deshacen de los tejidos dañados. Se comunican con citocinas. Macrofagos, dendriticas y neutrofilos.
Neutrófilos→leucocitos polimorfonucleares, los más abundantes de los leucocitos. Viven de 1-2 días. Azurófilos: defensinas y catelicidinas. Específicos: lisozima, colagenasa, elastasa. Nacen de los G-CSF.
Monocitos y macrófagos: circulantes–> monocitos, residente en los tejidos–> macrófagos. Nacen de los M-CSF. Ingerir y matar, promueven reparación de los tejidos dañados tras una infeccion o lesion tisular a traves de la angiogénesis, la sintesis de colageno; secretan distintas citocinas que amplifican la respuesta inmunitaria, sirven de células presentadoras de antígeno a los linfocitos T para activarlos.
Células presentadoras de antígenos (CPA): células dendríticas. estan en tejidos y organos linfoides, asi como circulantes en linfa y sangre. Tienen pseudopodos que extienden entre las estrechas uniones de las celulas epiteliales para capturar antígenos para presentarlos a los linfocitos y activarlos. producen citocinas que estimulan la proliferacion y diferenciacion de los linfocitos (Th1, Th2 o Th17). El principal tipo de CPA son las celulas dendriticas (clasicas y plasmocitoides y foliculares).
Receptores de reconocimiento de patrones (PRR) del sistema inmune innato
Reconocen PAMPs & DAMPs:
PAMP→patrones moleculares asociados a patogenos (exogenos).
DAMP→ patrones moleculares asociados a daño (endógenos).
Son expresados por:
●Fagocitos (neutrófilos y macrófagos)**
●Células dendríticas**
●Células epiteliales
→ ** expresan la mayor variedad y cantidad
●Cuando se unen, activan la transducción de señales que promueven las funciones antimicrobianas y proinflamatorias de las células en las que se expresan.
●Codificados por genes heredados → la inmunidad innata puede distinguir solo clases de microbios o solo células dañadas de células sanas, pero NINGUNA especie en particular de microbios ni tipos celulares
Moléculas de Adhesión (CAM)
Familias de receptor/ligando. Integrinas: son proteinas sobre los leucocitos que se unen a CAM (ej. selectinas).
Selectinas→ moleculas de adhesion celular que son expresadas sobre células endoteliales en respuesta a citocinas
El neutrofilo tiene integrinas y esas integrinas se anclan a las selectinas que expresan el endotelio.
Opsonización
El reconocimiento por receptores de los fagocitos, de proteínas en sangre (opsoninas) o sobre la membrana celular de microorganismos. “hacer agradable al gusto”, hacerlo como mas apetecible o gustoso.
Receptores tipo TOLL (TLR)
Reconocen ligando. Desencadenan vias de transduccion de señal “cascada abajo”, que activan la expresion de genes proinflamatorios que tienen funciones importantes en la inmunidad. Activan NFkB→ activan IL-6, TNF-a, IFN.
Ligando→ es la sustancia específica que reconoce.
Estructura:
●Glucoproteínas integrales de membrana del tipo 1
●Hacia afuera (extracelular): Repeticiones ricas en leucina flanqueadas por estructuras características ricas en cisteína: UNIÓN al ligando
●Hacia adentro (intracelular): Dominio de homología a TLT para la IL-1 (TIR) en sus colas citoplasmáticas: PRODUCCIÓN de señales
Tipos (10):
●Extracelulares: 1, 2, 4, 5 y 6 → Reconocen bacterias
●Intracelulares: 3, 7, 8 y 9 → Reconocen virus
Mecanismos microbicidas más importantes
ROS, especies reactivas de nitrogeno (RNS), enzimas proteolíticas (elastasa, catepsina G), trampas extracelulares de neutrofilos.
Estallido respiratorio
Es la liberación rápida de ROS por los fagocitos. ROS: O2, OH, H2O2, HCIO.
Fagocitos mononucleares
Monocitos (circulantes) + macrófagos (residentes).
Dirigida por M-CSF (factor estimulante de colonias de monocitos)
Precursor – maduran→ Monocito → Entra a circulación → Migran a tejidos → Macrófago.
Monocitos
●Diámetro de 10-15 μm
●Núcleo con forma de riñón
●Citoplasma finamente granular
●Marcadores → CD14
●Nula expresión de CD16 (CD14++CD16-)
Funciones:
●Ayudan a reparar tejidos después de lesión
●Se arrastran por las superficies endoteliales
Macrófagos tisulares:
Funciones:
●Ingerir y matar microbios
●Ingerir células muertas del anfitrión → Proceso de “limpieza” tras infección o lesión tisular
●Secreción de citocinas para potenciar el reclutamiento de más monocitos y leucocitos hacia infección y promover la reparación de tejidos dañados
●Amplificación de respuesta protectora vs. microbios
●APC → presentación de antígenos a linfocitos T
Activación:
●Clásica → Por citocinas (linfocitos T), para matar a microbios
●Alternativa → Por citocinas (linfocitos T), para promover la reestructuración y reparación tisulares
●Activados pueden tomar diferentes formas morfológicas pueden fusionarse y formar células gigantes multinucleadas
●Responden a microbios casi con tanta rapidez que neutrófilos, pero sobreviven más en zonas de inflamación
●No están diferenciados en su forma terminal y pueden sufrir divisiones celulares en una zona inflamatoria → Células efectoras dominantes en los estadíos FINALES de la respuesta inmunitaria innata.
Células dendríticas:
●Además de ser las APC (antigen presenting cell) más importantes, también tienen capacidad fagocítica
●Proyecciones membranarias largas
Distribuidas ampliamente en:
● Tejidos linfáticos
● Epitelio mucoso
● Parénquima de los órganos
Maduración depende de Flt3
●Expresan receptores que reconocen moléculas producidas por microbios y no por células anfitrionas
●Responden a los microbios secretando citocinas
Mastocitos:
Mastocitos:
●Presentes en: Piel y epitelios mucosos
●Los maduros se encuentran en los tejidos
●Actúan como centinelas: Reconocen productos microbianos, Responden produciendo citocinas y mediadores que inducen la inflamación.
●Citoplasma con gránulos llenos de proteoglucanos ácidos e histamina
●Expresan receptores para IgE: Unión al antígeno → Transmisiones de señales → Liberación del contenido del gránulo hacia el espacio extracelular → Cambios en vasos sanguíneos que producen inflamación
●Defensa vs. helmintos y responsables de alergias
Basófilos
●Granulocitos sanguíneos
●Menos del 1% de leucocitos sanguíneos
●No presentes en tejidos, pueden ser reclutados en algunas zonas inflamatorias
●Contienen gránulos que se unen a pigmentos básicos
●Expresan receptores para IgE
Eosinófilos
●Granulocitos sanguíneos
●Gránulos con proteínas básicas que ligan pigmentos ácidos como la eosina.
●GM-CSF, IL-3 e IL-5 promueven su maduración
●Presentes en tejidos periféricos, especialmente en recubrimientos mucosos de las vías respiratoria, digestiva y genitourinaria
●Su cantidad puede aumentar por reclutamiento de la sangre en el marco de la inflamación.
Patrones moleculares asociados a microorganismos patógenos (PAMP):
Diferentes tipos de microbios expresan diferentes PAMP:
●Ácidos nucleicos exclusivos de los microbios
●Características de las proteínas encontradas en los microbios
●Lípidos y glúcidos complejos que sintetizan los microbios
Patrones moleculares asociados a la lesión (DAMP):
Moléculas endógenas que producen o liberan células dañadas o que se están muriendo:
●Pueden producirse como resultado del daño celular causado por infecciones
●Pueden indicar una lesión estéril causada por alguna otra razón (quemaduras, toxinas químicas, traumatismos, etc.)
●Células que mueren por apoptosis no suelen liberar DAMP
Ejemplos de DAMP
-Glucoproteínas o fosfolipidos de membrana alterados,
-Ácidos nucleicos celulares
-ATP,
-Fibronectina ,
-Ácido hialuronico.
Ejemplos de PAMPs:
-LPS de bacterias gram (-),
-Peptidoglucanos,
-Ácidos lipoteicoicos,
-Flagelina,
-Ácidos nucleicos.
TLR de membrana celular
TLR-2 —> péptido glucano bacteriano
TLR-5 —> flagelina
TLR-4 —> Lipopolisacarido (LPS). TLR-4 necesita de proteínas accesorias para poder reconocer al LPS que son MD2 y CD14.
Receptores heterodímeros
TLR-1: TLR-2 —> lipopéptidos bacterianos
TLR-2: TLR-6 —> péptidoglucano, lipopéptidos bacterianos
TLR de membrana endosomal
TLR-3 —>ARNbc
TLR-7 —>ARNmc
TLR-8 —>ARNmc
TLR-9 —> ADN CpG
Su deficiencia aumenta la susceptibilidad a infecciones VÍRICAS por el virus del herpes simple.
¿Qué ocurre cuando el TLR ya se unió al patrón (DAMP o PAMP?
Se activa el dominio TIR (dominio para IL-1)
↓
Se activa el factor de transcripción más importante: FN-KB, AP-1 y FRF 3,7
↓
Secreción de Interferon (IFN) tipo 1 (alfa o beta)
Receptores citosólicos para PAMP y DAMP →
Receptores del tipo NOD
●NOD1: Reconoce el ácido diaminopimélico (DAP) derivado de peptidoglucanos de bacterias gramNEGATIVAS.
●NOD2: Reconoce el dipéptido muramilo procedente de peptidoglucanos de microorganismos gramNEGATIVOS Y gramPOSITIVOS. Se expresa en cantidades altas en células de Paneth intestinales: Estimula la expresión de defensinas en respuesta a moo patógenos.
Receptores del tipo RIG
●Detectan virus y causan activación antiviral con IFN-1
Sensores de ADN citosólicos
●Detectan las dobles cadenas de ADN en el citosol e inician una actividad antimicrobiana dando IFN-1 y autofagia
Macrófagos tisulares
Funciones:
-ingerir y matar microbios, -ingerir células muertas del anfitrión –> procesos de “limpieza” tras infección o lesión tisular
-secreción de citocinas
-APC–> presentación de antígenos a linfocitos T
Activación:
-clásica–> por citocinas (linfocitos T), para matar microbios
-alternativa–> por citocinas (linfocitos T), para promover la reestructuración y reparación tisulares
Células dendríticas
-APC más importantes
-Capacidad fagocítica
-Proyecciones membranarias largas
-Distribuidas en: tejidos linfáticos, epitelio mucoso, parénquima de los órganos
-Maduración de Flt3
-Secretan citocinas
Receptores celulares para el reconocimiento
TLR—> En MP y M endosomales de CD, Fagos, cél endoteliales—>TLR 1-9 —> LPS, peptidoglucanos, ác nucleicos víricos
tipo NOD (NLR)—> En citosol de fagos, cél epiteliales—> Familia NLRP (inflamasomas) NOD1 y NOD2—> Peptidoglucanos, cambios en ATP, concentracione iónicas, daño lisosómico.
Receptores del tipo RIG (RLR)—> Citosol de fagocitos—> RIG-1, MDA-5—> ARN vírico
Detectores de ADN citosólico (CDS)—> citosol–> AI M2; CDS asociados a STING—> ADN vírico y bacteriano
Receptores similares a la lectina del tipo C—>MP de fagos—> Receptor de manosa—> glucidos de superficie microbiana con manosa y fructosa terminales glucanos presentes en paredes de cél de hongos.
Orden de migración de los leucocitos
Marginación —> rodamiento —> adhesión —> diapedesis
*Rodamiento por E-selectinas y P-selectinas.
*Atracción al foco inflamatorio por quimiocinas, aumenta afinidad de integrinas.
*Adhesión firme por integrinas.
*Diapédesis CD31 y complejo de VE-cadherina.
Generalidades de la migración del leucocito
Alojamiento—>Migración de un leucocito desde la sangre hacia un tejido particular, o hacia una zona de infección o lesión.
Migración/reclutamiento—> proceso general de movimiento del leucocito desde la sangre a los tejidos
Recirculación—> capacidad de los linfocitos de alojarse de forma repetida en los órganos linfáticos secundarios
Inflamación—> Reclutamiento de leucos y proteínas plasmáticas desde la sangre a lugares de infección y lesión tisular
Moléculas de adhesión en leucos y cél endoteliales implicadas en el reclutamiento de leucos:
Selectinas:
●P-selectina (CD62P)—> Endotelial activadas por histamina o trombina → Plaquetas y epitelio
●E-selectina (CD62E) —> Endotelio activado por citocinas (TNF, IL-1) → Epitelio
●L-selectina (CD62L) —> Neutrófilos, monocitos, linfocitos T (vírgenes y memoria central), linfocitos B (vírgenes)→ Leucocitos
*interacciones entre selectina-ligando tienen una baja afinidad
Integrinas
●LFA-1 (DC11aCD18)—> Neutrófilos, monocitos, linfocitos T (vírgenes, efectores, memoria), linfocitos B (vírgenes)—> Ligando: ICAM-1 (CD54)
●MAC-1 (CD11bCD18)—>Neutrófilos, monocitos, células dendríticas—> ICAM-1 (CD54)
●VLA-4 (CD49aCD29)—> Monocitos, linfocitos T (vírgenes, efectores, memoria)—> VCAM-1 (CD106)
●α4β7 (CD49dCD29)—>Monocitos, linfocitos T (alojamiento intestinal, vírgenes, efectores, memoria), linfocitos B (alojamiento intestinal)—>VCAM-1 (CD106)
3 clases de moléculas microbicidas más importantes:
Especies reactivas de oxígeno→ Estallido respiratorio
Óxido nítrico→especies reactivas del nitrógeno iNOS
Enzimas proteolíticas→ elastasa y catepsina G
Citocinas
Definición: Gran grupo de proteínas secretadas con estructuras y funciones diversas, que regulan y coordinan muchas actividades de las células de las inmunidades innata y adaptativa.
Funciones:
●Crecimiento y diferenciación de todas las células inmunitarias
●Activación de las funciones efectoras de los linfocitos y los fagocitos
●Movimiento dirigido
Nomenclatura: Inconsistente
●Algunas se llaman interleucina seguida de un número
●Otras reciben nombres relacionados con su actividad biológica, como el factor de necrosis tumoral (TNF) o el interferón
Receptores: TODAS las células del sistema inmunitario expresan receptores específicos generadores de señales para varias citocinas
Quimiocinas
●Definición y función: Gran familia de citocinas con estructura homóloga que estimulan el movimiento del leucocito y regulan la migración de los leucocitos desde la sangre a los tejidos (citocinas quimiotácticas).
Receptores: Se expresan diferentes combinaciones de receptores para las quimiocinas en diferentes tipos de leucocitos, lo que da lugar a diferentes patrones de migración de los leucocitos:
●Quimiocinas CC → 10 receptores → CCR1-CCR10
●Quimiocinas CXC → 6 receptores → CXCR1-CXCR6
●Quimiocinas C → 2 receptores → XCR1 y XCL1
●Quimiocina CX3CL1 → 1 receptor → CX3CR1
Citocinas proinflamatorias
IL-1:
Fuente→ Macrófagos, cél endoteliales, cél epiteliales
Función→ Células endoteliales: activación (inflamación, coagulación); hipotálamo: fiebre; hígado: síntesis de reactantes de fase aguda (proteínas); linfocitos T: diferenciación de Th17.
IL-6:
Fuente→Macrófagos, células endoteliales, linfocitos T
Función→ Hígado: síntesis de proteínas reactantes de fase aguda (proteínas); linfocitos B: proliferación de células productoras de anticuerpos; Linfocitos T: diferenciación Th17.
IL-12:
Fuente→Macrófagos y CD
Función→linfocitos T: diferenciación Th1; linfocitos NK y T: síntesis de IFN-γ, aumento de actividad citotóxica.
TNF-a:
Fuente→ Macrófagos y linfocitos T
Función→ Células endoteliales: activación (inflamación, coagulación); Neutrófilos: activación; Hipotálamo: fiebre; Músculo, grasa: catabolismo (caquexia); Muchos tipos celulares: apoptosis.
IFN-α, IFN-β:
Fuente→ IFN-α: macrófagos, CD plasmocitoides, IFN-β: fibroblastos.
Función→ Todas las cél: estado antivírico–> inhiben replicación de proteínas esenciales para los virus, aumento de expresión de clase I del MHC; linfocitos NK: activación.
IFN-γ:
Fuente→Linfocitos Th1 y NK
Función→Macrófagos y linfocitos NK: activación; todas las cél: aumento de expresión de clase II del MHC; linfocitos T: suprime respuesta Th12.
Citocinas antiinflamatorias
IL-4:
Fuente→Linfocitos Th2, mastocitos
Función→Diferenciación Th2, activación linfocitos B y T, proliferación de mastocitos y basófilos, cambio de clase de IgE a IgG.
IL-10:
Fuente→Macrófagos, linfocitos T (Treg), CD
Funciones→bloquea a Th1 e IFN a través de la inhibición de producción de IL-12 y expresión de coestimuladores y moléculas de la clase II del MHC.
TGF-β:
Fuente→M2, Treg
Funciones→Inhibe enzimas proinflamatorias, induce la reparación y remodelación de diferentes tejidos, crecimiento y diferenciación de células de tejido embrionario y células madre en el período posnatal, cambio de clase de anticuerpos a IgA
Proteínas de fase aguda
Positive inflammatory markers include C-reactive protein (CRP), leukocytes, and the erythrocyte sedimentation rate (ESR). Negative inflammatory markers include transferrin, albumin, and antithrombin.
MHC I
los receptores inhibidores reconocen moléculas clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), motivo por el que los linfocitos NK no matan células normales del hospedador,
Fagocitosis
1) la bacteria queda fija a evaginaciones de la membrana llamadas seudopodos
2) la bacteria es ingerida, lo que forma el fagosoma
3) el fagosoma se fusiona con el lisozima
Ligandos de CLR (Receptores similares a la lectina tipo C)
manosa
N-acetilglucosamina
B-glucanos
Receptor de superficie celular transmembranal tipo II producido por las células de Langerhans, las cuales son células dendríticas inmaduras de la epidermis y la mucosa
Langerina (CD207)
Proteína del complemento que funciona como opsonina
C3b
