MTA4 Flashcards
Cifras altas de CTL CD8+, linfocitos de memoria y linfocitos Th1 CD4+, se asocian a
Un mejor pronóstico que los tumores con cifras menores de estas células.
Tipo de px que tienen mayor riesgo de sufrir tumores, algunos de los cuales están causados por virus
Px con SIDA o los receptores de trasplantes que reciben fármacos inmunodepresores
Neoantígenos tumorales
Son proteínas codificadas por los genes mutados. Codificados por genes que contienen mutaciones pasajeras, que son mutaciones puntuales o eliminaciones que no se relacionan con la aparición ni con el fenotipo maligno de los tumores.
Proteínas presentadas por MHC1.
Los neoantígenos tumorales pueden ser reconocidos solo si…
los péptidos portadores de la secuencia de aa mutada se puede unir a los alelos del MHC del px.
Antígenos de virus oncógenos
Los productos de virus oncógenos actúan como antígenos tumorales y desencadenan respuestas de linfocitos T específicos que pueden servir para erradicar los tumores inducidos por virus.
Ejemplos de virus de ADN que están implicados en la aparición de varios tumores
Virus de Epstein-Barr (VEB)–> se asocia a los linfomas de linf B y al carcinoma nasofaríngeo. Hodgkin’s lymphoma, Gastric Cancer, Lymphoepithelioma.
Virus del Papiloma Humano (VPH)–> carcinomas en el cuello uterino, en la orofaringe y otros lugares.
¿Cómo actuan los virus de ADN que inducen tumores en el organismo?
El ADN vírico se integra en el ADN del hospedador y los antígenos proteínicos codificados por el virus se encuentran en el núcleo, el citoplasma o la MP de las cél tumorales.
¿En qué tipo de px aparecen con más frecuencia los linfomas asociados al VEB y los cánceres de cuello uterino del VPH?
En individuos inmunodeprimidos, como los receptores de aloinjertos que reciben tx inmunodepresor y los px con SIDA.
Método efectivo para prevenir la infección de los virus oncogénicos:
La vacunación: Vacuna del VPH–> compuesta de proteínas recombinantes de la cápside del VPH procedentes de las cepas oncógenas más frecuentes del VPH.
Vacuna contra la hepatitis B
Antígenos oncofetales
Término que se le dio a proteínas que se creía que se expresaban en cantidades altas en células cancerosas y en los tejidos fetales.
Los dos antígenos oncofetales mejor estudiados son el antígeno carcinoembrionario (CEA, CD66) y la α-fetoproteína (AFP).
Antigeno carcinoembrionario - CEA (CD66)
Molécula de adhesión intercelular. La expresión elevada del CEA se debe a carcinomas del colón, páncreas, estómago y mama. Aunque tmb se puede ver elevado en enfermedades inflamatorias crónicas como del intestino y del hígado.
Alfafetoproteína - AFP
La concentración sérica de AFP puede estar elevada en px con carcinoma hepatocelular, tumores de células germinales y ocasionalmente cánceres gástricos y pancreáticos.
La elevación de la concentración sérica de AFP se suele usar como indicador de tumores hepáticos o de cél germinales avanzados o de su recurrencia después del tx.
Antígenos cáncer-testículo
Proteínas expresadas en los gametos y los trofoblastos y en muchos tipos de canceres, pero no en tejidos somáticos normales.
Se expresan en melanomas. Los primeros antígenos de cáncer-testículo identificados fueron los antígenos asociados al melanoma–> MAGE
MAGE–> silentes en la mayoría de los tejidos normales, excepto en los testículos y el trofoblasto placentario, pero se expresan en varios tumores malignos.
Antígenos de diferenciación
Se encuentran en cél tumorales y en los tipos de células de origen de los tumores, pero no en las cél de otros tejidos.
Dos ejemplos de esos antígenos de diferenciación en los melanomas son la tirosinasa (enzima implicada en la biosíntesis de melanina) y MART-1 (una proteína necesaria para la función del melanosoma.
Principal mecanismo de la protección inmunitario adaptativa frente a los tumores:
Es la muerte de las células tumorales por los CTL CD8+.
Las respuestas de los CD8+ específicos frente a antígenos tumorales pueden exigir la presentación cruzada de los antígenos tumorales por las CD1.
Respuestas antitumorales de los CD8
Para iniciar las respuestas antitumorales de los linfocitos T CD8+, los antígenos tumorales deben ser presentados por las DC, las mejores APC para transportar antígenos tumorales hasta los órganos linfáticos secundarios y para activar los linfocitos T.
Los CD4+ contribuyen a las respuestas antitumorales mediante diversos mecanismos
Las respuestas de los CD4 frente a los antígenos tumorales se encuentran en px con cáncer y la presencia de Th1 se correlaciona con un buen pronóstico.
Efectos antitumorales de los Th1
Papel en la potenciación de las respuestas de CD8+ y la activación de los macrófagos, mediante la secreción de IFN-y.
NK frente a los cánceres
Las células tumorales se hacen proclives a ser eliminadas por los NK cuando reducen la expresión del MHC-I o aumentan la de ligandos que se unen a receptores activadores de los NK.
Muchos tumores expresan ligandos del receptor activador NKG2D situado en los linfocitos NK, como MIC-A, MIC-B y ULB, y las señales producidas por NKG2D pueden superar las señales inhibidoras procedentes de la unión del MHC clase I a sus receptores.
Defectos génicos en la función del NK o la eliminación de ellos con anticuerpos potencian:
El crecimiento tumoral y las metástasis.
Capacidad tumorocida de los NK aumenta con las citocinas:
IL-2, IL-15 y la IL-12.
Macrófagos en cáncer
Los macrófagos pueden inhibir y promover el crecimiento y propagación de los cánceres, dependiendo de su estado de activación.
M1–> pueden matar a muchos tipos de células tumorales.
Los macrófagos presentes en los tumores pueden activarse también para matar cél tumorales por el IFN-y producido por los linfocitos Th1 y CTL específicos frente al tumor y linf NK.
Inflamación crónica
Factor de riesgo para el desarrollo de tumores. Especialmente en aquellos afectados por enfermedades inflamatorias crónicas: como el esófago de Barrett y la colitis ulcerosa.
Algunos cánceres asociados a infecciones
Carcinoma y linfoma gástrico por Helicobacter pylori.
Carcinomas hepatocelulares por el virus de la hepatitis B y C.
Se consideran culpables de la promoción tumoral entre las cél inmunitarias. Pueden contribuir a la transformación maligna de las células al generar radicales libres que dañan el ADN y producen mutaciones en los genes supresores tumorales y los oncogenes:
Células mielocíticas
Factor de transcripción que es un mediador crucial de las respuestas inmune innatas y desempeña una función importante en la progresión del cáncer asociada a la inflamación:
NF-KB
Macrófagos M2 (activados de forma alternativa)
Fuentes de crecimiento endotelial vascular (VEGF)–> un factor de crecimiento que promueve la angiogénesis, y de metaloproteinasas de la matriz, enzimas que modifican el tejido extracelular. Por tanto, la angiogénesis y la reestructuración tisular favorecen el crecimiento tumoral y su propagación.
*Las células supresoras de origen mielocítico (MDSC) tmb pueden promover el crecimiento tumoral de forma indirecta al inhibir una inmunidad antitumoral.
Sistema inmune adaptativo en desarrollo tumoral
Puede aumentar el desarrollo tumoral de varias formas. En respuesta a los tumores, las DC pueden estar condicionadas para dirigir la diferenciación de CD4+ en Th2 o en Treg, en ambos casos suprimen las respuestas del Th1 y de los CTL que destruyen los tumores y aumentan el desarrollo de macrófagos M2 y de otras cel que favorecen el crecimiento de tumores.
Vías inhibidoras de los linf T
CTLA-4 y PD-1
*Bloqueo de estos inhibidores incrementa la inmunidad antitumoral.
PD-1 y CTLA-4 en tumores
Los tumores pueden resistir al ataque inmunitario por los linfocitos T mediante la activación de la expresión de PD-1 y CTLA-4 en linfocitos T específicos frente al tumor.
Los linfocitos T que infiltran los tumores tienen, a menudo, un fenotipo alterado (agotado).
Los linfocitos T agotados se caracterizan por una alteración de las funciones efectoras y mayor expresión de CTLA-4, PD-1 y otras moléculas inhibidoras.
IFN-y en tumores
Producido por linf T, induce la expresión del PD-L1 en las cél tumorales y en las células mielocíticas del microentorno tumoral.
Los tumores pueden unirse a la PD-1 de los linfocitos T que infiltran el tumor e impedir que estos linfocitos T realicen sus funciones destructoras del tumor. Los ligandos del CTLA-4 son B7-1 y B7-2.
Productos secretados de las cél tumorales
Un ej de producto tumoral inmunodepresor es el TGF-B–> que secretan muchos tumores e inhibe la proliferación y funciones efectoras de los linf y los macrófagos.
Treg pueden suprimir las respuestas del linfocito T frente a los tumores
La eliminación de los Treg aumenta la inmunidad antitumoral y reduce el crecimiento tumoral.
MDSC (células supresoras de tumores de origen mielocítico) en tumores
MDSC tmb se acumulan en tejidos de los px con enfermedades inflamatorias crónicas. Suprimen las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas por IL-10 y TGF-B, el estímulo de la diferenciación de los CTL y los Th1.
*La producción de prostaglandina E2 puede incrementar la diferenciación de las MSDC.
Tumores calientes y fríos
Calientes–> T cell inflamed. Have an abudance of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs). Mejor pronóstico, más susceptibles a la inmunoterapia y tienes mas linf que pueden atacar.
Fríos–> T cell noninflamed. Absence of a sufficient population of pre-existing TILs.
Tumor microenvironment (TME)
The TME is a complex network of both malignant and nonmalignant cells, often including immune cells that have acquired immunosuppressive properties.
B cells, production of tumor-reactive antibodies
They promote antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) of tumor cells by immune cells such as macrophages, DCs and NK cells.
T cells can be suppressed by
MDSCs, Tregs, immature DCs, macrophages, and neutrophils
CCR7
Naïve T cells home to lymphoid tissues
CXCL9 and CXCL10, CCL5
immune cell infiltration
High expression of CCL2, CCL22, CXCL12
attract immunosuppressive Tregs and MDSCs.
*osea son pro-tumorales
Under the influence of VEGF
Adhesion molecules like E-selectin, ICAM-1/2, VCAM-1, CD34 are downregulated on endothelial cells—> endothelial cell anergy, and results in the inability of T cells to adhere to the tumor vasculature, which prevents them from reaching the tumor.
¿Qué pasa con las células tumorales que inhiben la expresión del MHC1 que no pueden presentar antígenos tumorales a los linfocitos TCD8+ y muestran una disminución en la síntesis de microglobulina-B, TAP1/2, proteosoma?
Es probable que las células tumorales con estas mutaciones tengan una ventaja de supervivencia selectiva porque pueden escaparse de las respuestas inmunitarias mediadas por los CTL. Los tumores que pierden el MHC-I tienen más probabilidades de ser reconocidos por los linfocitos NK.
Mecanismo de acción de los anticuerpos antitumorales
Muchos antiuerpos monoclonales se utilizan como fármacos para tratar el cáncer.
-Muerte del tumor mediada por el complemento.
-Fagocitosis y muerte del tumor mediadas por el receptor para el Fc.
-ADCC mediada por NK.
-Transporte por el anticuerpo del quimioterápico a la célula cancerosa.
-Bloqueo por el anticuerpo de la función del factor de crecimiento.
-Muerte del tumor por CTL mediada por BiTE.
Anticuerpos monoclonales aprobados para el tratamiento del cáncer
Anti-HER2/NEU → Trastuzumab → Cáncer de mama
Anti-CD19 → Blinatumomab → Leucemia linfoblástica aguda
Anti-CD20 → Rituximab, Ofatumumab → Linfomas y leucemias de linf B y leucemia linfocítica crónica
Anti-CD20 → 90Y-Ibritumomab tiuxetan → linfoma no hodgkiano de linf B de grado bajo o transformado
Anti-CD30 → Brentuximab vedotin → linfoma de célula grande anaplásica de Hodgkin o sistémico.
Anti-CD33 → Gemtuzuman ozogamicin → leucemia mieloide aguda
Anti-CD52 → Alemtuzumab → leucemia linfatica crónica, linfoma de linfocito T cutáneo y linfoma de linf T.
Anti-EGFR → Cetuximab, panitumumab, nimotuzumab → cáncer colorrectal, mama, pulmon, cabeza y cuello.
Anti-VEGFA → Bevacizumab → cancer colorrectal, mama (inhibición de la angiogénesis).
Anti-CD54 → Denosumab → tumor sólido con metástasis óseas
¿En qué consiste el tratamiento celular adoptivo con linf T autólogos específicos frente al tumor?
Pueden obtenerse linfocitos T específicos frente a antígenos tumorales del tejido tumoral o de la sangre de un paciente, expandirlos y activarlos en el laboratorio para volver a infun- dirlos a los pacientes con cáncer.
Tratamiento del linfocito T con receptor quimérico para el antígeno (CAR)
CAR → Receptores unidos a la membrana con lugares de unión para antígenos tumorales que tienen dominios de señalización del complejp del TCR.
Este método evita el problema de restricción por el MHC de los TCR. Los CAR podrán reconocer antígenos tumorales incluso si los tumores dejan de expresar las moléculas del MHC, contienen dominios de transducción de señales que activan linf T. Contienen ITAM de la cadena ζ del TCR y CD28 o el CD137 (4-1BB).
¿Qué es el bloqueo de los puntos de control inmunitarios?
bloqueo de las moléculas inhibidoras del linfocito T, CTLA-4 y PD-1
Anticuerpo monoclonal específico frente a CTLA-4
CTLA-4 se une a B7-1 y B7-2, bloquea la coestimulación de los linfocitos T activados y Treg, especialmente durante el cebado de los linfocitos T en los órganos linfáticos secundarios.
Vía PD-L1/PD-1
Actúa activando una fosfatasa que bloquea la activación de los linf T efectores.
Anti-PD-1 Y Anti-PD-L1
Aumento de la muerte por el linfocito T de los tumores, efectos adversos menos graves.
Se usa en tratamiento de melanoma, carcinomas pulmonares, renales, vesicales, colon, linfoma de hodgkin.
Acontecimientos adversos relacionados con las células inmunitarias
Inflamación del colon, pulmón, hígado y de varios órganos endocrinos.
Se pueden tratar con medicamentos antiinflamatorios como los corticoides.
Bloqueo del punto de control en pacientes con pocas mutaciones
Es improbable que el bloqueo del punto de control actúe en pacientes con tumores que tienen relativamente pocas mutaciones somáticas que codifiquen neoantígenos porque serán pocos los clones de linfocitos T específicos frente al tumor que responderán.
Hay un px con linfocitos T efectores abundantes, pero tienen un fenotipo alterado (agotado), pero hay otro px que presenta infiltrado celular escaso y/o abundantes Treg, ¿cúal de los dos tendrá mejor pronóstico?
En general, los linfocitos T efectores abundantes, aunque tengan un fenotipo alterado (o agotado), predicen una buena respuesta.
Vacunación con antígenos tumorales
-Se utilizan moléculas proinflamatorias para potenciar el # de DC activadas en el lugar de vacunación.
-Estos adyuvantes son ligando del TLR (como CpG ADN, ARNbc) y citocinas como GM-CSF y la IL-12.
vacunas de DC
Podrían ser las mejores formas de inducir respuestas de CTL, porque los antígenos codificados se sintetizan en el citosol de las células, como las DC, y entran eficazmente en la vía de presentación del antígeno del MHC clase I.
Tratamiento con citocinas
A los px con cáncer se les puede tratar con citocinas que estimulan la proliferación y diferenciación de los linfocitos T y de los linfocitos NK.
Tratamiento con citocinas
Dosis ALTAS de IL-2 intravenosa –> inducen una regresión tumoral medible en alrededor de 10% en px con melanoma y carcinoma renal avanzados. No obstante, el uso de dosis altas de IL-2 es limitado, porque estimula cantidades tóxicas como el TNF y el IFN-y.
IFN-a en tx con citocinas
Autorizado para el tx de cánceres como melanoma maligno, linfomas, leucemias, y sarcoma de Kaposi.
Mecanismo de acción →inhibición de la proliferación de la célula tumoral, aumento de la act citotóxica de los NK y aumento del MHC1.
Factores de crecimiento que se usan para acortar periodos de neutropenia y trombocitopenia después de la quimioterapia o el trasplante de médula ósea autógena:
GM-CSF y el G-CSF
Virus oncolíticos
Virus modificados genéticamente que se replican de forma selectiva en las cél cancerosas y causan su muerte lítica, favorecen las respuestas de CTL.
El primer virus oncolítico→ talimogén laherparepvec (TVEC) para tratar el melanoma metastásico. Se ha eliminado un gen que codifica un inhibidor de la TAP. El TVEC se inyecta en focos de tumores sólidos, pero incrementa las repsuestas de los CTL antitumorales.
Efecto de injerto contra leucemia
El efecto de injerto contra leucemia mediado por el linfocito T se dirige contra moléculas presentes en las células hematopoyéticas del receptor, como las células leucémicas, que son reconocidas como extrañas por los linfocitos T administrados.
El reconocimiento del propio MHC1 inhibe normalmente la activación de los NK.
-
VEGF-A, PGE2, and IL-10 induce the expression of
FasL on tumor endothelial cells, wich selectively kills effector T cells.
Inhibition of VEGF and PGE2 results in:
downregulation of FasL and CD8+ T cell influx.
What does PD-1 do?
reduces activation, proliferation, and survival factors of T cells.
Inmunotherapy targeting PD-1/PD-L1 reactives the pre-existing T cell T cell infiltrate within the TME.
IDO (indoleamine-2-3-dioxygenase)
Is associated with advanced disease. Causes immunosupression through depletion of tryptophan and production of kyneurine, which can induce T cel apoptosis. IDO activity also leads to the formation of Tregs and attraction of MDSCs.
TGF-B
Inhibition of cell proliferation and can directly inhibit T cell proliferation and activation, while promoting survival of Tregs.
Myeloid derived suppressor cell (MDSC)
immune cells from the myeloid lineage present in tumors that can suppress the antitumor effects of T cells.
MDSC can directly induce T cell apoptosis by the production of TIM3 (a checkpoint that is expressed by exhausted effector T cells).
Arginasa 1-arginina
this causes depletion of L-arginine in the TME and the production of reactive nitrogen species that hamper T cell proliferation and functioning and decreases expression of the CD3ζ chain of the T cell receptor, cell cycle arrest and decreased metabolic fitness.
Tumor cells can secrete high levels of CCL28 under hypoxic conditions,
a chemokine that can recruit Tregs to the TME. Tregs can survive in hypoxic conditions and as a response, upregulate CD37 and CD39, which convert ADP and ATP into adenosine.
¿Cómo pudiera el tumor evadir al sistema inmunológico?
1-Vía de la inmunoregulación
2-Antígenos
3-Crecimiento
Carga mutacional
número de mutaciones que está contenido en el genoma de un tumor, numero por cada área de codificación
Factores→ defecto en mecanismo de reparación de DNA, exposición a mutágenos ambientales, virus oncogénicos
Cancer/testis antigens
Expresión→ antígenos: espermatogonias, espermatocitos, cel germinales, trofoblasto
Accesibilidad→ durante el desarrollo embrionario o en sitios no accesibles
Anormal→ expresión en tiempo o localizaciones no protegida
Mutados: no
¿Cuáles?: MAGE, BAGE, GAGE, MY-ESO1
¿Cuántos? >200/silenciados por epigenética
*melanoma, vejiga y colon, en estos cánceres se encuentran
HER2/NEU
Antígenos: proteína de membrana - receptor de factores de crecimiento
Función fisiológica: act tirosin-cinasa para crecimiento celular
Anormal: sobre expresión - 30,000 receptores/ celula, 1,000,000 receptores/celula
MART-1: antígenos→ MART-1 / Melan A
Función: tirosinasa - biosíntesis de melanina y función del melanosoma
*presence of CD163+ macrophages and T-reg cells was linked to poor prognosis
Antígenos oncofetales
-Factores expresados en tejidos fetales - No en tejidos adultos
-Adultos→ condiciones inflamatoria crónicas
CEA (antígeno carcinoembrionario) /CD66) → proteína de membrana - proteina de adhesión intercelular. Elevacion en carcinomas de colon, páncreas, estómago y mama. Elevación en condiciones inflamatorias crónicas.
*tabaquismo, pancreatitis,
AFP→ desarrollo de hígado fetal, saco vitelino
Niveles → muy elevados durante el segundo trimestre - disminución 6-12 meses postnatales
valores: <15
Marcador para cáncer de hígado AFP. aunq tmb cáncer testicular
Respuestas→ CTL + Th1 + macrofagos + M1→
Inhibición tumoral
Adenosina
ectoenzimas CD39 y CD37 - conversion ATP-AMP adenosina. Receptor de adenomas A2A en LT efectores y suprime la función. Bloquea la función del linf T.
CD39/CD73
Las expresan MDSC y las CD39/CD73 producen adenosina que inhibe LT.
