MTA1 Flashcards
¿Qué es un péptido antimicrobiano?
Péptidos pequeños, hidrófobos, compartidos entre muchas especies, función antimicrobiana, “host defense peptides”
Se encuentran en cualquier sitio de entrada (tracto respiratorio, bucal, urinario, etc)
-infecciones (unión y neutralización de endotoxinas), comunicación (secreción de citocinas para control de microambiente tisular), reclutas y puente.
Todos los péptidos antimicrobiano→hacen poros y modifican las act intracelulares
¿Cuáles son los péptidos antimicrobianos?
Defensinas α y β, catelicidinas (LL-37), histatina, lactoferrina, lisozima, pentraxina.
Defensinas
Ubicación–> Piel, epitelios mucosos .
Células que las producen–> Células epiteliales de las superficies mucosas y leucocitos que contienen gránulos (neutrófilos linfocitos citolíticos naturales y T citotóxicos).
Mecanismo de acción y funciones–> Deteriora las membranas de las bacterias, hongos, parásitos protozoarios y virus; efectos tóxicos adicionales intracelulares; matan células y desactiva virus.
Atracción y activación de células implicadas en la respuesta inflamatoria frente a los microbios. Hace poros.
Catelicidinas
Ubicación –> Celulas epiteliales varias: testiculo, piel, TGI y respiratorio.
Cél que las producen–> guardadas en los granulos de NT y macrófagos, células epiteliales de barrera en la piel, tubo digestivo y aparato respiratorio.
Mecanismo de acción y funciones–> Deteriora las membranas de las bacterias; efectos tóxicos intracelulares adicionales; mata las células.
Bloqueo de la síntesis de DNA y de proteínas bacterianas. Hace poros.
Humanos: 1 - LL37 (propéptido 39 AA)
Histatina
Ubicación–> saliva
Son fungicidas–> Lectinas que se unen a las paredes celulares de los hongos. Hace poros y disminuye la cantidad de ATP.
Lactoferrina
Hacen poros y evitan que se haga el biofilm de las bacterias. Protecting neonates via breast milk. Tmb se encuentra en la mucosa cervicovaginal y en dif sitios de entrada.
Defensinas α y β
Alfa defensinas–> 29-35 AA, 4 grupos:
-HNP-1, HNP-2, HNP-3
-HNP-4
-HD-5
-HD-6
Beta defensinas–> Más largos
-hBD1, hBD2, hBD3, hBD4.
Defensinas: Espectro de actividad
HNP1–> Staphylococcus aureus y mycobacteria
HNP1-HNP4 y HD5–> Staphylococcus aureus, Enterobacteria (aerogenes) y E.coli.
HNP1-HNP3–> Bacillus anthracis
HD5–> E.coli, Listeria monocytogenes, Salmonella typhimurium, candida albicans
hBD1-hBD3–> E.coli, Staphylococcus aureus
hBD3–> S.aureus, enterococcus faeciun, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Burkholderia cepacia, Candida glabrata.
hBD4–> Pseudomonas aeruginosa
Catelicidinas: Espectro de actividad
Bacterias G(+) y G (-), con mejor capacidad que las defensinas. MENOR actividad contra candida y virus herpes que las defensinas—> SI
Burkholderia cepacia—> NO
Legionella pneumophila—> SI
Sinergia con Alfa-defensina vs E.coli y S. aureus
MRSA y P. aeruginosa MDR / Sinergia con Colistina e Imperem—>SI
Acinetobacter baumaii - inhibe formación de biofilm—> SI
Mycobacterium smegmatis, boris, BCG y MTB—> SI
Histatinas: Espectro de actividad
*Fungicida
HIS5—> C.albicans, C.glabrata, C.Krusei. Inhibición de conversión de levadura a hifa en C. albicans. Cryptococcus neoformans, Apergillus fumigatus y HIV-1.
Bactericida—> S.mutans, Porphyromonas gingivalis, P. aeruginosa, E.coli, S.aureus.
Pentrixinas
-Proteínas pentaméricas
-Proteína C reactiva –> PCR
-Amiloide sérico P
-PTX3
PCR, SAP y PTX–> Todas activan a C1q al unirse a ellas (vía clásica)
PCR–> Unión a fosforilcolina y fosfatidiletanolamina -membranas apoptóticas como bacterias. Sintesis hepática por IL-1, IL-6, TNF-a, CD y fagocitos.
SAP–> síntesis hepática por las mismas citocinas “Reactantes de fase aguda”.
PTX–> producida por CD, macrófagos, endotelio—> en respuesta a activación de TLR y citocinas con TNF-a. Reconce hongos, bacterias, virus, células apoptóticas y también activa la vía clásica.
Lisozima
está en granulos de NT, macrofagos, suero, saliva, leche, miel y huevo
Anticuerpos
Glucoproteina producida por LB y celulas plasmaticas en respuesta a un antigeno. Pieza clave en la inmunidad humoral. Produccion adulta: 2-3gr/día.
●Increíblemente diversos y específicos
●Son los mediadores de la inmunidad humoral vs. microbios
●Otro nombre frecuente → inmunoglobulina (Ig)
●Todos los anticuerpos son inmunoglobulinas pero no todas las inmunoglobulinas son anticuerpos
●Los anticuerpos se refiere a la inmunoglobulina secretada que sirve para la protección contra los microbios y hay inmunoglobulinas unidas a la membrana que funcionan como receptores de antígenos y también de complejos mayores de histocompatibilidad I y II.
Funciones efectoras mediadas por los anticuerpos:
●Neutralización de microbios o productos microbianos tóxicos
●Activación del sistema del complemento → VÍA CLÁSICA
●Opsonización de microorganismos patógenos
●Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
●Activación del mastocito para expulsar parásitos helmintos
Estructura del anticuerpo:
●TODOS los anticuerpos comparten características estructurales básicas, PERO varían en las regiones que se unen a los antígenos
●Compuestos por 2 cadenas ligeras idénticas y 2 cadenas pesadas idénticas
●Se unen de forma covalente por enlaces disulfuro
●Las cadenas contienen una serie de unidades de aminoácidos que se pliegan independientemente en una estructura globular llamada dominio de Ig
*Cada molécula de anticuerpo tiene al menos 2 zonas de unión al antígeno (V)
Determina el tipo de anticuerpo que será
La cadena pesada
Regiones V y C
●V → Regiones amino terminales variables. Participan en el reconocimiento del antígeno
●C → Regiones carboxilo terminales constantes. Las regiones C de las cadenas pesadas median las funciones efectoras
●Cadenas pesadas (H → Heavy chain):
V x 1 dominio de Ig
C x 3-4 dominios de Ig
●Cadenas ligeras (L → Light chain):
V x 1 dominio de Ig
C x 1 dominio de Ig → NO participan en funciones efectoras ni se unen directamente a membranas celulares
Fab y Fc
●Fab → Fragmento de unión al antígeno / Región variable.
Fragmentos que conservan la capacidad de unirse al antígeno.
Cada uno contiene los dominios VL y VH
●Fc → Fragmento cristalizable / Región constante
Compuesta de péptidos que contienen los dominios de cadena pesada CH2 y CH3. Tiene tendencia a cristalizar en un enrejado.
Región bisagra:
●Localizada entre CH1 y CH2 en ciertos isotipos
●Confiere flexibilidad → permitiendo unirse a diferentes series de antígenos
Inmunoglobulinas
●Las moléculas de anticuerpo pueden dividirse en distintas clases y subclases en función de diferencias en la estructura de las regiones C de su cadena pesada:
●Las clases de moléculas de anticuerpo se llaman isotipos
CDR3–>Tiene mayor variabilidad.
IgA
ES LA MAS ABUNDANTE, MIENTRAS LA IgG ESTA EN TODAS PARTES. Mantiene el equilibrio en microbiota. Neutralización de toxinas, prevención de infecciones por exclusión de microorganismos en los puntos de entrada. NO fija complemento ni opsoniza. Receptor Fc-alfa-RI (CD89)
Única inmunoglobulina madura que no opsoniza→ IgA
Vida media–> 6
Subtipos–>IgA1 y 2
Secreciones–> leche materna, saliva, lagrimas, moco.
IgM
PRIMERA inmunoglobulina que aparece en la respuesta humoral (proceso infeccioso). Avidez alta, afinidad baja, aglutinación sí, neutralización sí, activación de complemento sí.
IgM positiva–> INFECCIÓN EN CURSO
TIENE LA MAYOR CAPACIDAD DE ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO. Factor reumatoide→ factor dirigido contra IgG.
Vida media–> 5 días
IgG
IgG→ 75-80% en suero, 4 isotipos. Neutralizacion: muy eficientes; fijacion de complemento: IgG3>IgG1>IgG2; opsonización si: reciclaje si, citotoxicidad (los opsoninza) si; regulación e inhibición si. FcRN→ permite mayor vida media de la IgG. Nacemos con los anticuerpo IgG de la mamá.
FcyR1→ fraccion cristalizable gamma R1.
ÚNICO ANTICUERPO QUE PUEDE ATRAVESAR LA PLACENTA → provides protection in first months of life.
Vida media–> 23 días
IgE
Ayuda a la inmunidad contra parásitos y alergias.
TIENE LA MAYOR AFINIDAD DE TODAS.
Receptor FcERI- ALTA afinidad -mastocitos, basófilos y eosinófilos → degranulacion→ hipersensibilidad.
FcERII-BAJA afinidad. MAstocitos, LB y CD, EVITAN QUE LA IgE se una a FCERI para que no se aloque.
Vida media–> 2 días
Antígeno
Cualquier sustancia (proteína, carbohidrato, lípido o ácido nucleico) que es reconocida por el sistema inmunológico.
Anticuerpo
Glucoproteína producida por linfocitos B y células plasmáticas con múltiples funciones de acuerdo a su estructura. Se da por exposición a inmunógenos.
Inmunógeno
Molécula que puede ser reconocida e inducir una respuesta inmune. En ocasiones utilizada de manera intercambiable con antígeno.
Hapteno
Molécula pequeña que al ser ANCLADA a un acarreador (como una proteína) es capaz de ser reconocida y ocasionar la producción de una respuesta, sobre todo producción de anticuerpo.
Acarreador
Sustancia macromolecular a la cual se une hapteno para producir una respuesta contra el hapteno.
Parátopo
Porción específica del anticuerpo que se une al antígeno para el cual es específico. Corresponde a las regiones vaiables que identifican a los patógenos o a los epítopos.
Epítopo
Chaz.
Intercambiable con determinante antigénico.
Lineales, conformacionales, etc.
Determinante antigénico
Porción específica del antígeno captada por un anticuerpo único.
-1 antígeno puede tener varios.
-Pueden ser proteínas, carbohidratos, ácidos nucleicos, lípidos, etc.
Valencia
Número de epítopos que contiene un antígeno
●Presencia de múltiples determinantes idénticos en un antígeno → Polivalencia / Multivalencia
Afinidad
Fuerza de unión entre una sola zona combinatoria de un anticuerpo y un epítopo de un antígeno
Avidez
●Intensidad de la unión entre los componentes de una reacción antígeno-anticuerpo.
●Está determinada por las afinidades entre los distintos epítopos y paratopos.
IgD
Marcador de linfocitos b inmaduros, union a proteinas en Moraxella catarrhalis y H. influenzae. Liberacion de LL37 y BAFF.
Región variable del anticuerpo
La diversidad de secuencias se limita a 3 segmentos llamados HIPERVARIABLES o regiones determinantes de complementariedad (CDR): CDR1, CDR2 y CDR3.
El contacto más extenso se produce con CDR3, que es la que tiene mas variabilidad.
Región constante del anticuerpo
Las moléculas del anticuerpo pueden dividirse en distintas clases o isotipos en función de diferencias en la estructura de las regiones C de su cadena pesada. Estos incluyen:
-IgA (IgA1 e IgA2)
-IgD
-IgE
-IgG (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4)
-IgM
Características relacionadas con el reconocimiento del antígeno:
Especificidad: Necesario para que anticuerpos generados en respuesta a antígenos de un microbio no reaccionen habitualmente con moléculas propias, con estructura parecida, ni con antígenos de otros microbios. Algunos anticuerpos pueden unirse a un antígeno diferente, pero con estructura relacionada → Reacción cruzada
Diversidad: Capacidad de los anticuerpos en cualquier sujeto de unirse de forma específica a un gran número de antígenos diferentes. Repertorio → Grupo total de anticuerpos con diferentes especificidades. Generada por recombinación aleatoria de un grupo limitado y heredado de secuencias de ADN de línea germinal.
Maduración de la afinidad: Producción de cambios sutiles en la estructura de las regiones V de los anticuerpos durante las respuestas inmunitarias humorales frente a los antígenos proteínicos dependientes de linfocitos T.
Vía clásica (sistema de complemento)
Solo ANTICUERPOS unidos a antígenos pueden iniciarla–> IgM o IgG pueden activarla
Ig(G/M) + microorganismo + C1 (unión a CH2 -IgG- o al CH3 -IgM- que se han unido al antígeno.
↓
Cada molécula de C1q debe unirse por lo menos a 2 cadenas pesadas de Ig para activarse. 2 o más regiones Fc deben ser accesibles al C1 con el fin de iniciar la activación de la vía clásica.
↓
Esto lleva a una activación enzimática del C1r, que escinde y activa el C1s.
↓
Convertasa de C3 de la vía clásica: C4b2a
*amplificación
↓
Convertasa de C5: C4b2a3b
↓
Complejo de ataque de membrana (MAC): C5b678 poliC9
*inmunidad humoral adaptativa
Vía alternativa
Célula sana produce Factor I + proteínas inhibitorias (Reguladores→ Factor I: Inactiva C3b. Factor H: Remueve proteína Bb de la vía)
C3b
↓
Activación de Factor B
↓
Escindido por el Factor D: Ba y Bb
↓
Convertasa de C3: C3bBb +properdina
↓
Convertasa de C5: C3bBbC3b
↓
Complejo de ataque a la Membrana (MAC): C5b678 poliCq
*vía innata
La vía clásica puede activar a la vía alternativa
Vía de las lectinas
Lectina de unión a manosa (MBL) + microorganismo
↓
Activación de MASP1 y MASP2 (Serín proteasa asociada a MBL)
↓
Convertasa de C3: C4b2a ó C4b2b
↓
Convertasa de C5: idénticos a la vía clásica
Sistema del complemento
Hay 3 vías—> clásica, alternativa y de las lectinas
-Uno de los principales mecanismos efectores de la inmunidad humoral e importante efector de la inmunidad innata.
-35 proteínas del suero y superficie celular
-Las proteínas son normalmente inactivas—> cimógeno.
-Interacción—> cascada enzimática amplificadora
-Objetivo—> Respuesta inflamatoria humoral
-Muchas son moléculas reconocedoras de patrones (PRM)—> reconocen a los microorganismos por sus PAMPs.
-Forman parte de las proteínas de fase aguda que se producen en el hígado, también se producen en macrófagos y neutrófilos.
Valencia de los anticuerpos
IgA→ secretada en forma de dímero. Tiene 4 sitios de unión.
IgE, IgD e IgG→ secretadas en forma de monómeros tienen 2 sitios de unión
IgM→ secretada en forma de pentámero y tiene 10 sitios de unión.
Población celular más inmadura que produce anticuerpos:
Linfocitos pre-B
Cadenas y regiones del anticuerpo
5 clases/isotipos de cadenas pesadas: α, γ, δ, ε, μ (A, G, D, E, M) con cualquiera de las 2 ligeras κ, λ
¿dónde se une el antígeno?
Entre las regiones VARIABLES de las cadenas ligeras y pesadas.
FcRN
-Evita la degradación de IgG al unirse a lisosomas
-Permite tránsito entre epitelios
-Aumenta vida media de IgG a 30 días
Región de bisagra
da movilidad o flexibilidad a los anticuerpos. region rica en prolina
Ligando de la proteína C reactiva (PCR)
Fosforilcolina
Funciones del complemento
Deposición de C3b—> OPSONIZACIÓN
Activación de respuesta inflamatoria (liberación de reespuesta inflamatoria): Liberación de péptidos (C3a y C5a)—> ANFILOTOXINAS
-Aclaramiento de inmunocomplejos, células apoptóticas
-Angiogénesis
-Regeneración tisular
-Movilización de progenitores de células madre
Anafilotoxinas
C3a y C5a
Receptores específicos diversos: mastocitos, basófilos, monocitos, macrófagos.
Vasodilatación, edema, inflamación (TNF-alfa, IL-6, IL-1-beta)
Opsonización
-Cobertura por C3b
-Fagocitosis por células con receptor para C3b
-Activación de sistema adaptativo
-Presentación de antígeno
-Retención - memoria inmunológica
-Coestimulación de LB a través del BCR
-C3b unido covalentemente - degradación a iC3b y C3d - se unen a otros receptores
¿Cómo entender las vías del complemento?
3 conceptos principales:
-Trigger / inicio /anclaje
-Activación y amplificación (formación de convertasas)
-Daño a la membrana (activación del MAC)
Meta común: depósito de productos de C3 en las membranas. Formación del MAC. Porque C3 es una MEGA opsonina.
Inhiben MAC
Proteína S y CD59
Reguladores de la vía alternativa
Factor I: Inactiva C3b
Factor H: Remueve proteína Bb de la vía
Otras vías
Beta-amiloide—> Interacción directa con C1q - sin requerir de anticuerpo.
PCR—> Estructura y función similar a lectinas - Activa la vía clásica uniéndose a C1
Proteasas similares a tripsina—> Escinde directamente a C3 para liberar C3a y C3b para la vía alternativa. Escinde directamente a C5 para liberar C5a y C5b u formación de MAC.
Properdina—> Liberación desde los gránulos del NT pueden unirse a C3b y formar una C3 convertasa -Vía alternativa.
Aclaramiento
Apoptosis - cambios en arquitectura - exposición de partes captadas por lectinas.
Inmunocomplejos
Deposición de C4b y C3b en los IC - tomados por células hematopoyéticas y macrófagos
Inflamación
Anafilotoxinas
C3a, C4a, C5a**
Quimiotaxis, inflamacion y liberación de mediadores vasoactivos
Angiogénesis
Anafilotoxinas - Liberación de citocinas proinflamatorias y VEGFR1
Hematopoyesis
Activación granulopoyesis
Resumen del complemento
Receptor CR1–>Major ligands: C3b/C4b, C1q, MBL, ficolins–>Functions: Immune adherence, immune complex clearance, regulation of C3b/C4b.
CR2–>Functions: B cell corereceptor, immune complex localization, EBV receptor, presents complement-opsonized antigens to T cells.
Comparison of Complement Pathways
CLASSICAL→ humoral, IgM>IgG. Initiating event: C1 binding to Ag-Ab complexes. C3 convertase: C4b2b (C4b2a). C5: C4b2bC3b (C4b2aC3b).
LECTIN→ innate, NO antibody. Initiating event: MBL binding to mannose residues on microbial polysaccharides. C3: C4b2b. C5: C4b2bC3b.
ALTERNATIVE→ innate, NO antibody. Initiating event: C3b binding to microbial surfaces “C3 tick over”. C3: C3bBb. C5: C3bBbC3b.
Complement component deficiency
C1q, C1r, C1s, C4 and C2→ Associated Disease: Lupus eritematoso sistémico (SLE) y Membranoproliferative glomerulonephritis (MPGN)→Empeora con: Streptococcus pneumonia y Haemophilus influenzae type b.
C3→MPGN/C3 glomerulonephritis (C3GN)→Empeora con: infecciones pirogénicas shorthly after birth.
Mannose-binding lectin (MBL)→SLE→ pyogenic infections.
C5-C9→Neisseria
Factor D, B y properdina→Organismos encapsulados (S. pneumoniae; Neisseria)
Factor H→ Hemolytic Uremic Syndrome (HUS), MPGN and Age-related macular degeneration (ARMD)
Factor I→ MPGN
C1 inhibitor→ Hereditary Angioedema (HAE)
CD59 (MAC) and CD55 (DAF)→ Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH)
C5, C6, and C8 deficiency are the most common
Impaired formation of the membrane attack complex due to deficiencies in terminal complement factors (C5–C9).
Increased risk of recurrent Neisseria spp. infections (A genus of gram-negative diplococci. Includes N. gonorrhoeae (which causes gonorrhea), and N. meningitidis (which causes meningitis and meningococcemia).
C3 deficiency
Primary or secondary due to impairment in the regulatory proteins factor I or factor H
Decreased C3b → impaired opsonization of pathogens and ↓ clearance of C3b-bound immune complexes
Recurrent, severe childhood infections (e.g., upper respiratory tract infections, pneumonia, meningitis) with encapsulated bacteria (e.g., N. meningitidis, H. influenzae, S. pneumoniae)
Associated with SLE and type III hypersensitivity reactions
TLR, los NLR y los RLR, emiten señales que activan el factor de transcripción NF-κB, que estimula:
La expresión de citocinas, coestimuladores y otras moléculas implicadas en la inflamación, y los factores de transcripción factor regulador del interferón (IRF), que estimulan la expresión de genes de interferones (IFN) antivíricos tipo I.
Complejo enzimático especializado que contiene la caspasa 1 y que se forma en respuesta a los PAMP y los DAMP, contiene estructuras de reconocimiento, que son a menudo proteínas de la familia NLR, un adaptador y la enzima caspasa 1, cuya principal función es producir formas activas de las citocinas
inflamatorias interleucina (IL) 1 e IL-18.
Inflamasoma
El procesado proteolítico mediado por el inflamosoma de la proteína citosólica gasdermina genera:
poros en la membrana, que son un conducto para la salida de IL-1 desde la célula y también causan muerte celular osmótica, denominada piroptosis.
Linfocitos NK
Los linfocitos NK tienen funciones citotóxicas y secre- tan interferón γ (IFN-γ),
