Module 6: La validation

Question 1

Pourquoi chaque nouveau médicament doit-il être soumis à des analyses?

Answer 1

Pour vérifier son identité, sa performance, sa qualité, sa pureté ainsi que son efficacité

Question 2

Vrai ou faux? Toutes méthodes d’analyse utilisées pendant la fabrication ou le contrôle de qualité doivent rencontrer des standards d’efficacité et de fiabilité.

Answer 2

Vrai

Question 3

Qu’est-ce qu’une méthode d’analyse?

Answer 3

Une méthode d’analyse est la manière dont une analyse est réalisée. Chaque étape doit être décrite en détail, notamment:
- La préparation de l’échantillon à analyser
- La préparation de l’étalon de référence et des réactifs
- L’utilisation des appareils
- La production de la courbe standard d’étalonnage
- L’interprétation des résultats

Question 4

Quel est le principe fondamentale de la validation de la méthode d’analyse?

Answer 4

C’est de démontrer que la méthode détecte ou quantifie bien la substance devant être détectée, avec le minimum d’erreurs, et que les variables qui peuvent affecter l’efficacité de la méthode soient connues et analysées.

Question 5

Quelle type de méthode sont reconnue par les autorités réglementaires?

Answer 5

Les procédures analytiques de l’U.S. Pharmacopeia (USP compendial procedures)

Question 6

Décrit ce qu’une méthode d’analyse alternative?

Answer 6

Ce sont des méthodes d’analyse proposées par le fabricant. Elles doivent être validées et être aussi bien, sinon plus performantes que les méthodes réglementaires

Question 7

De quel facteur dépendent les exigences minimales des méthodes d’analyse? (2)

Answer 7

Ils incluent le stade de développement du produit à tester et surtout l’objectif de l’analyse ou encore le comment et pourquoi la méthode va être utilisée.

Question 8

Vrai ou faux? Bien que certaines règles de base soient définies, il n’y a pas de règles clairement établies pour définir le niveau de validation requis

Answer 8

Vrai

Question 9

Quel organisme est responsable de diviser les méthodes d’analyse selon leur type et de proposer des tests de performance qui devraient être inclus dans la validation?

Answer 9

Le conseil international d’harmonisation des exigences techniques pour l’enregistrement des médicaments à usage humain (CIH)

Question 10

Quels sont les quatre types de méthodes d’analyse à valider? En quoi consiste chacune d’entre elle?

Answer 10

1. Test d’identification: Pour vérifier l’identité de la substance analysée dans un échantillon
2. Dosage quantitatif des impuretés: Pour évaluer avec exactitude la pureté de l’échantillon
3. Vérification d’une teneur limite des impuretés: Pour évaluer avec exactitude la pureté de l’échantillon (la validation d’une méthode de dosage diffère d’une méthode de vérification d’une teneur limite).
4. Dosage de la partie active ou d’une ou plusieurs composantes de la substance médicamenteuse ou du produit fini.

Question 11

Quels sont les tests de performance pour l’identification? (3)

Answer 11

1. Spécificité
2. Robustesse
3. Limite de détection

Question 12

Quels sont les tests de performance pour le test des impuretés (quantitatif)? (8)

Answer 12

1. Exactitude
2. Précision
3. Spécificité
4. Limite de détection
5. Limite de dosage
6. Robustesse
7. Linéarité et intervalle de mesure
8. Écart d’utilisation

Question 13

Quels sont les tests de performance pour le test des impuretés (teneur limite)? (3)

Answer 13

1. Spécificité
2. Robustesse
3. Limite de détection

Question 14

Quels sont les tests de performance de dosage de la partie active? (7)

Answer 14

1. Exactitude
2. Précision
3. Spécificité
4. Linéarité
5. Robustesse
6. Intervalle de mesure
7. Écart d’utilisation

Question 15

Qui suis-je? Ce type de méthode d’analyse est reconnu comme étant exactes et reproductibles. Ces critères d’acceptation sont donc plus sévère.

Answer 15

Les méthodes d’analyse physico-chimiques (HPLC, spectrométrie de masse)

Question 16

Qui suis-je? Ce type de méthode d’analyse représentent un défi particulier à cause de la grande variabilité des résultats.

Answer 16

Les méthodes biologiques (essais avec des cellules, essaies immunologiques)

Question 17

Qui suis-je? Ce type de méthode d’analyse sert spécifiquement à quantifier des substances dans une matrice biologique telles que le sang, le sérum, le plasma et l’urine. Ce type de méthode est évaluées de façon plus poussée pour en vérifier la stabilité des échantillons.

Answer 17

Les méthodes bioanalytiques.

Question 18

Pourquoi est-il important d’évaluer la stabilité des échantillons dans les méthodes bioanalytiques?

Answer 18

Les fluides biologiques sont affectés par les conditions d’entreposages, la stabilité de la substance à analyser doit être évaluée sous différentes conditions d’entreposage (après plusieurs cycles de gel/dégel, à différentes températures ou à différents degrés d’humidité).

Question 19

Quelles sont les mesures à considérées avant d’effectuer une validation d’une méthode d’analyse? (5)

Answer 19

1. S’assurer que nos équipements sont tout d’abord bien qualifiés
2. Les méthodes doivent contenir, entre autres, les informations concernant le prélèvement et la préparation de l’échantillon soumis à l’analyse
3. Les méthodes doivent contenir toutes les conditions instrumentales nécessaires et le mode de préparation des réactifs et autres standards de référence. Il faut utiliser des étalons de référence bien caractérisés et de pureté connue durant toutes les étapes de la validation
4. Le personnel doit être formé adéquatement pour exécuter la méthode
5. Le matériel et les produits utilisés doivent respecter le degré de qualité minimal requis défini dans la méthode. Ce matériel doit être stable, entreposé adéquatement et ne doit pas être périmé au moment de l’utilisation.

Question 20

Décris le test de performance de la robustesse. Quelle question doit-on se poser? Quand est-il appliqué et que permet ce test de performance? En quoi consiste-t-il?

Answer 20

Question: Qu’est-ce qui se passe si on varie certains paramètres?
C’est la capacité de la méthode à ne pas être affectée par des variations de paramètres contrôlables. La robustesse doit être vérifiée pendant l’étape de développement de la méthode.
La robustesse permet de déterminer les paramètres et les intervalles critiques de la méthode.
Elle consiste en:
- La phase de mise au point de la méthode
- Variation volontaire d’un ou plusieurs paramètres (températures, temps d’incubation, humidité, luminosité, concentrations et quantités, volumes des réactions, etc.).

Question 21

Décris le test de performance de la spécificité. Quelle question doit-on se poser? En quoi consiste-t-il?

Answer 21

Question: Est-ce que la méthode détecte toujours la substance?
La méthode doit permettre de mesurer ou de détecter uniquement la substance à analyser en présence de tous les composants pouvant être retrouvés dans les échantillons. La substance doit pouvoir être mesurée de façon précise même sous l’effet de la matrice (sang hémolysé ou lipidique) ou l’effet des produits de dégradation.
Elle consiste en:
- Identification de la substance à tester (et la capacité à distinguer des composés ayant une structure très similaire).
- Teneur et dosage des impuretés.

Question 22

Décris le test de performance de la linéarité. En quoi consiste-t-il?

Answer 22

C’est l’habileté de la méthode à obtenir des résultats directement proportionnels à la concentration de la substance contenue dans l’échantillon.
Pour démontrer la linéarité:
- Il est recommandé de tester un minimum de cinq concentrations
- Il faut déterminer le coefficient de corrélation, le point d’interception sur l’axe des ordonnées (y) et la pente de la courbe de régression

Question 23

Qu’est-ce que la limite de détection (LDM)?

Answer 23

C’est la quantité minimale qui peut être détectée par la méthode, sans nécessairement fournir la valeur exacte.

Question 24

Qu’est-ce que la limite de quantification ou la limite de dosage (LQM)?

Answer 24

C’est la quantité minimale qui peut être mesurée avec précision et exactitude.

Question 25

Les tests de performance de la LDM et la LQM peuvent être mesurée par différentes approches. Quels sont-elles? (3)

Answer 25

1. Examen visuel
2. Signal versus bruit de fond
3. Déviation standard et pente

Question 26

Qu’est-ce que l’examen visuel?

Answer 26

Les LDM et LQM des méthodes ne faisant pas intervenir d’instruments peuvent être évaluées par examen visuel. On analyse des échantillons contenant des concentrations connues et on détermine la concentration minimale à laquelle la substance peut être détectée de façon fiable (LDM) ou avec exactitude et précision (LQM)

Question 27

Qu’est-ce que la méthode du signal versus bruit de fond?

Answer 27

Ne convient qu’aux méthodes d’analyse avec un bruit de fond. On compare le signal obtenu avec des échantillons de faibles concentrations connues avec le signal obtenu avec des blancs. On détermine la concentration la plus faible à laquelle la substance peut être détectée de façon fiable. Pour la LDM, un rapport signal/bruit de 2 ou 3 pour 1 est jugé acceptable. Pour la LQM le rapport de signal/bruit est de 10 pour 1.

Question 28

Qu’est-ce que la méthode de déviation standard et pente?

Answer 28

C’est une méthode calculés mathématiquement selon les formules suivantes:
LDM = 3,3 SD/m
LQM = 10X SD/m
où
m = pente de la courbe d’étalonnage
SD = Écart type de la réponse

Question 29

Décris le test de performance de l’intervalle de mesure (range) ou écart d’utilisation.

Answer 29

L’intervalle de mesure ou l’écart d’utilisation correspond à l’intervalle entre la concentration la plus élevée et la concentration la plus faible de la substance analysée pouvant être déterminé avec un degré acceptable de précision et d’exactitude. Cet intervalle est habituellement établi d’après la linéarité

Question 30

Réviser le schéma de la page 11 du module 6

Answer 30

Ok

Question 31

Décris le test de performance de l’exactitude. Quelle question doit-on se poser? En quoi consiste-t-il?

Answer 31

Question: Est-ce que les résultats correspondent à la valeur cible?
L’exactitude correspond au degré de variation des résultats par rapport à la vraie valeur. Il s’exprime par l’erreur relative ou le % d’écart.
Il consiste en:
- Il doit être vérifiée dans l’écart d’utilisation de la méthode d’analyse
- Peut être mesuré avec un matériel de référence (concentration connue)
- Peut être mesuré par comparaison des résultats obtenus avec la méthode à valider avec ceux obtenus avec une autre méthode bien caractérisée.
- Fortification (spiking) d’échantillons avec au moins 3 doses dans l’écart d’utilisation de la méthode, chaque dose étant répétée au moins 3 fois.
- Peut être mesuré par déduction après avoir établi la précision, la linéarité et la spécificité de la méthode en question

Question 32

Décris le test de performance de la précision. Quelle question doit-on se poser?

Answer 32

Question: Est-ce que les essais varient?
La précision correspond au degré de variabilité entre les résultats des essais. Elle s’exprime par l’écart-type ou par le coefficient de variation (%CV).

Question 33

La précision peut s’évaluer en trois niveaux. Quels sont-ils?

Answer 33

1. Répétabilité ou intra-analyse
2. Précision intermédiaire
3. Reproductibilité

Question 34

Qu’est-ce que la précision intra-analyse ou répétabilité?

Answer 34

Elle correspond aux variations entre les essais effectués sur un même échantillon, dans les mêmes conditions de réalisation et après un court intervalle de temps. Plusieurs dosages du même échantillon doivent être effectués dans un même essai (au moins 9 mesures englobant l’écart d’utilisation de la méthode) ou 6 mesures d’une concentration à la teneur escomptée.

Question 35

Qu’est-ce que la précision intermédiaire?

Answer 35

Elle correspond aux variations entre les essais effectués dans un même laboratoire (par différents individus [inter-individus], avec différents lots [inter-lots], à différents jours [inter-jours] ou avec différents appareils [inter-appareil]

Question 36

Qu’est-ce que la reproductibilité?

Answer 36

Elle correspond aux variations entre les essais effectués dans différents laboratoires [inter-laboratoire].

Question 37

Réviser les schémas de la page 13 du module 6

Answer 37

Ok

Question 38

Quand doit-on faire une revalidation de la méthode d’analyse? (3)

Answer 38

1. S’il y a un changement dans le procédé de synthèse de la substance médicamenteuse
2. S’il y a un changement dans la composition du produit fini
3. S’il y a un changement dans la méthode d’analyse

Question 39

Qu’est-ce que le plant directeur de validation?

Answer 39

On l’utilise lorsqu’un nouveau projet de fabrication d’un produit est planifié ou lorsque de nouvelles installations sont prévues. Toutes les validations, ainsi que les moment auquel chaque validation doit être effectuée, sont rassemblées dans ce document.
Ce document résume la validation des installations, des systèmes, des procédés, des équipements, des systèmes informatiques et des méthodes. Il sert de plan de travail et de calendrier et permet de visualiser les interactions entre les différents procédés et systèmes. Il sera alors plus facile de mesurer la charge de travail et d’établir les priorités.

Question 40

Réviser le schéma de la page 15 du module 6

Answer 40

Ok

Question 41

Que contient le plan directeur de validation? (5)

Answer 41

1. Une description du matériel, des systèmes, des méthodes et des procédés à valider, ainsi que leur moment de validation
2. Fournir des modèles requis pour chaque document de validation et indiquer les renseignements fournir pour chacun d’eux
3. Indiquer les raisons et le moment auquel il faut effectuer des revalidations
4. Indiquer l’ordre dans lequel chaque élément de l’établissement est validé
5. Inclure toute autre information nécessaire

Question 42

Qu’est-ce que la validation d’un procédé?

Answer 42

Ce terme désigne qu’un procédé a été rigoureusement examiné afin de démontrer qu’il est pratiquement garanti.

Question 43

Quel est le but de la validation d’un procédé?

Answer 43

Le but est de qualifier le procédé de manière à s’assurer que les spécifications du résultat final seront uniformément respectées. Pour y parvenir, une série d’actions et d’opérations seront effectuées afin d’obtenir un résultat particulier.

Question 44

Qu’est-ce qu’un procédé?

Answer 44

Un procédé est une série d’activités interdépendantes faisant intervenir des actions spécifiques, des équipements et du matériel pour produire un résultat défini.

Question 45

Que valide-t-on lors de la validation d’un procédé?

Answer 45

Pour valider la reproductibilité et l’uniformité d’un procédé.
Ainsi pour valider cela, on l’effectue au moins trois fois. Pour être dits valides, les résultats obtenus, dans les trois cas, doivent respecter les critères d’acceptation

Question 46

Réviser le modèle suggéré par L’International Medical Device Regulators Forum (IMDRF) afin de déterminé la validité d’un procédé de la page 17 du module 6

Answer 46

Ok

Question 47

Quand n’est-il pas requis de valider le procédé?

Answer 47

Si le résultat du procédé est vérifiable et mesurable et que cette vérification est suffisante pour garantir que le procédé a été bien exécuté

Question 48

Vrai ou faux? Si une vérification du procédé n’est pas possible avec ces résultats, le procédé doit être validé

Answer 48

Vrai

Question 49

Quels sont les trois types de validation reconnus par les autorités réglementaires?

Answer 49

1. La validation prospective
2. La validation concomitante
3. La validation rétrospective

Question 50

Qu’est-ce que la validation prospective?

Answer 50

C’est le type de validation le plus courant et le plus réputé. La validation est effectuée avant la mise en application du procédé. Si les résultats de la validation ne sont pas satisfaits, le procédé peut être rejeté ou modifié avant d’être implémenté dans les opérations routinières de production.

Question 51

Qu’est-ce que la validation concomitante?

Answer 51

Cette validation est effectuée au cours des opérations régulières de production. Au moins trois productions doivent être effectuées et les données recueillies pendant l’exécution du procédé sont analysées pour valider le procédé. Ce type de validation est acceptable si le procédé est très bien connu et contrôlé.

Question 52

Qu’est-ce que la validation rétrospective?

Answer 52

Ce type de validation est reconnu dans des circonstances spéciales, par exemple lorsque le produit est fabriqué depuis longtemps, mais que le procédé n’a jamais été validé. il consiste à l’examen des lots de production déjà terminés. Cette validation implique que la fabrication des lots soit très bien documentée et fiable et que le procédé n’ait pas été modifié au cours des années

Question 53

Qu’est-ce que la validation au laboratoire d’essai ou validation pilote?

Answer 53

Cela peut être nécessaire lorsqu’il n’est pas possible de valider un procédé sur le site même de production. Par exemple, pour la validation de l’élimination des impuretés, l’ajout de fortes doses d’impuretés à un produit afin de vérifier le procédé d’élimination ou d’inactivation de ces impuretés, peut être vérifié à plus petite échelle dans un autre laboratoire. Le procédé à petite échelle doit être représentatif du procédé à grande échelle.

Question 54

Quel est la première étape de validation?

Answer 54

L’élaboration d’un protocole décrivant en détail les étapes à suivre

Question 55

Qu’est-ce qu’un protocole de validation?

Answer 55

Un plan écrit expliquant comment la validation sera faite et qui inclut les paramètres à tester, les caractéristiques du produit final, l’équipement utilisé et les critères d’acceptabilité aux points critiques

Question 56

Un protocole de validation de procédés se divise en trois parties. Quelles sont-elles?

Answer 56

1. La qualification d’installation (QI)
2. La qualification opérationnelle (QO)
3. La qualification de performance (QP)

Question 57

Qu’est-ce que la qualification d’installation?

Answer 57

Démontrer que le ou les équipements et les systèmes de soutien requis pour le procédé sont bien installés et au bon endroit, et fonctionnent dans les limites requises selon les recommandations du manufacturier et les besoins du procédé.

Question 58

Qu’est-ce que la qualification opérationnelle?

Answer 58

Démonter que le procédé, lorsque répété dans des conditions préétablies, fabrique u produit répondant à des critères prédéterminés. Afin de déterminer la robustesse du procédé, il est effectué dans les conditions extr^mes simulant le pire cas. Le paramètres critiques du procédé sont établis.

Question 59

Qu’est-ce que la qualification de performance?

Answer 59

Démontrer que le procédé est constant dans les conditions normales d’opération. Les paramètres établis lors de la qualification opérationnelle doivent être respectés. Cette étape permet de mesurer les variations normales du procédé et d’éliminer au besoin les causes contrôlables de variation.

Question 60

Quand doit-on faire une revalidation d’un procédé?

Answer 60

Une revalidation de procédé doit être réalisée si tout changement pouvant affecter l’intégrité du produit est introduit. Il peut s’agir d’une matière première, d’une relocalisation des activités, d’un nouvel équipement, etc.