Måltavlor och läkemedelsdesign; Enzymer och enzymhämmare

Question 1

Måltavlor för läkemedel

Answer 1

Måltavlor för läkemedel

Makromolekylära måltavlor för läkemedel:

• Lipider: I cellmembran
• Kolhydrater: Kopplat till celler. LM som har kolhydrater som mål växer just nu.
• Proteiner: Stora måltavla mot LM som finns idag
   Receptorer
   Enzymer
• Nukleinsyror (cytostatika, antibakteriella och antivirala läkemedel): LM som är kraftfulla på DNA nivå

Question 2

Receptorer

Answer 2

Receptorer: Protein i cellmembran som aktiveras av transmittorsubstanser /hormoner, vilket leder till en cellulär respons

Efter konformationsändringen kan responsen vara: transport av joner/molekyler, enzymaktivering/deaktivering, proteinsyntes, utsöndring av hormoner/transmittorsubstanser

Konformationsändring!

Vad aktiverar receptorn och startar en kaskad?
När en ligand binder till RC ändrar receptorn sin konformation och signalen sätts igång

Molekylen som vi ska designa måste utföra denna konformationsändring speciellt om den är en agonist.

Question 3

Receptorer

Design av agonister

Answer 3

Receptorer

Design av agonister
* Agonister mimikerar receptorns endogena ligand och är därför ofta strukturellt lik den naturliga liganden
* Agonister binder reversibelt till bindningsfickan och genererar samma “induced fit” som den naturliga liganden, vilket leder till att receptorn aktiveras
* Agonister har liknande intermolekylära interaktioner som den naturliga liganden

Inducerad passning möjliggör starkare bindning

Adrenalin binder till en adrenarg RC:

Aromaten i adrenalinet har hydrofoba interaktion med bindningssitet i den adrenarga RC. Hydrofoba interaktioner uppstår när icke-polära delar av molekyler dras mot varandra

OH i adrenalinet binder till annan OH i bindningssitet.

Laddade aminen vill hitta den laddade karboxylsyra.

Men på grund av att den ligger borta, därför måste den delen närma sig aminen man får inducerad passning vilket möjliggör starkare bindning.

Inducerad passning: Den laddade aminen i adrenalin måste närma sig den laddade karboxylsyran i bindningsstället för att skapa en starkare bindning. När liganden binder till receptorn kan det orsaka en konformationsändring i receptorn som gör att den bättre passar till ligandens form, och detta kan leda till en starkare bindning.

Agonisten ska mimikerar den naturliga liganden.

Question 4

Receptorer

Design av agonister, krav:

Answer 4

Receptorer

Design av agonister, krav:

• Agonisten måste ha de rätta bindningsgrupperna för att få bindningen med RC
• Bindningsgrupperna måste positioneras korrekt för att kunna interagera med de komplementära bindningsregionerna
• Agonisten måste ha rätt storlek och form för att passa i bindningsfickan och rätt farmakofor

Question 5

Receptorer

Två enantiomer

Answer 5

Receptorer

Två enantiomer, men endast den ena passar och kan binda till RC, då den har rätt stereokemi.

Vi vill ha en rätt stereokemi på en agonist.

Om en enantiomer passar bättre och utlöser den önskade responsen medan den andra enantiomeren inte gör det, är målet att isolera och använda den enantiomer som är aktiv och effektiv.

Question 6

Receptorer

Design av antagonister

Answer 6

Receptorer

Design av antagonister (reversibel bindning): Som ska blockera RC

Trial & Error

1. Antagonister ska ha perfekt passform för bindningsfickan: —> ingen konformationsändring —> ingen respons. För att blockera bindningssitet, där andra agonister inte kan binda dit och aktivera RC.

Man bör tänka att agonister binder bäst, men det är faktiskt antagonister som bör ha den perfekt passform. Då agonister skulle kunna få den inducerade passning.

2. Allosterisk antagonist: En allosterisk antagonist är en typ av molekyl som binder till en specifik plats på en receptor som inte är själva bindningsstället för liganden (t.ex. agonister). Denna plats kallas en allosteriskt ställe. När en allosterisk antagonist binder till denna plats, påverkar den receptorns aktivitet och förmåga att binda till sin naturliga ligand (agonist).
3. Extra bindningsgrupper:
   - ”Umbrella”-effekt. Skymmer bindningsfickan. Där antagonisten binder i närheten men kan skymma bindningssitet i RC. En antagonist binder till en receptor och täcker över (som en paraply) bindningsfickan där den naturliga liganden (agonisten) normalt skulle binda. Denna antagonistiska bindning skymmer effektivt bindningssitet och förhindrar ligandens interaktion med receptorn.
   - Inducera en annan passning jämfört med endogena liganden. Kan dra till sig annan grupp. Vissa antagonistiska interaktioner kan involvera att antagonisten har en kemisk struktur som kan attrahera eller interagera med andra molekylära grupper i bindningsstället eller receptorn. Detta kan ytterligare försvåra eller hindra agonistens bindning.

Question 7

Receptorer

Design av antagonister (reversibel bindning)

Answer 7

Receptorer

Design av antagonister (reversibel bindning)

Antagonist: Längre kedja för att nå det laddade karboxyl för perfekt passning jämfört med agonisten

När en antagonist har en längre molekylkedja, kan denna kedja sträcka sig och nå olika delar av bindningsstället i receptorn, inklusive laddade funktionella grupper som karboxylsyror. Om bindningsstället innehåller en laddad karboxylgrupp, kan antagonistens längre kedja vara optimerad för att interagera med denna grupp på ett sätt som inducerar en stabil och stark bindning.

En antagonist, genom att ha en längre kedja, kan nå en specifik laddad karboxylgrupp (COO-) i receptorn för att uppnå en perfekt passning.

Perfekt passning = (Ingen konformationsändring)

Question 8

Receptorer

Design av antagonister (reversibel bindning)
Antagonister kan interagera

Answer 8

Receptorer

Design av antagonister (reversibel bindning)
Antagonister kan interagera med bindningsregioner i bindningsfickan som inte används av den naturliga liganden vilket inducerar en annan passning genom de extra bindningsinteraktionerna.

Question 9

Agonsiter vs. Antagonister

Answer 9

Agonsiter vs. Antagonister

Om vi ska jämföra:
Antagonister är mycket större än agonister

Question 10

Receptorer

Design av agonister vs. Antagonister

Answer 10

Receptorer

Design av agonister vs. Antagonister
Adrenlian agonister är lika adrenalin (En endogen ligand) i strukturer och funktionella grupper, de är även av samma storlek.

Adrenalin antagonister är mycket större, man har längre kedja mellan bindningskedjan. Antagonistiska läkemedel som verkar på adrenoreceptorer, kan en längre kedja mellan bindningsställena vara en strategi för att skapa en antagonist som har en större fysisk närvaro i bindningsstället.

Syret och CH2 mellan aromat och resten av strukturen kännetecknar beta blockare. Karaktäristiska kemiska grupper och strukturella element i en molekyl kan identifieras och kopplas till vissa läkemedelsklasser. När det gäller beta-blockerare, som är en typ av läkemedel som används för att minska hjärtfrekvensen och blodtrycket, finns det några specifika strukturella drag som är vanliga för många beta-blockerare. Ett av dessa är förekomsten av en syreatom (O) och en metylengrupp (CH2) som ligger mellan en aromatisk ring och resten av molekylen.

Question 11

Receptorer

Design av agonister vs. Antagonister
Histamin

Answer 11

Receptorer

Design av agonister vs. Antagonister
Histamin agonister liknar den endogena liganden (Histamin)

Histamin antagoniser är större molekyler med längre kedja.

För att en agonist ska binda, behöver en RC fälla ihop sig för att krama agonisten. “Inducerad passning möjliggör starkare bindning”

Question 12

Enzymer och enzymhämmare

Enzymklassificering

Answer 12

Enzymer och enzymhämmare

Enzymklassificering

Transferaser: som flyttar på funktionella grupper. Transferaser är en klass av enzymer som är ansvariga för att katalysera överföringen av funktionella grupper, som exempelvis en fosfatgrupp, en metylgrupp eller en aminogrupp, från en molekyl till en annan.

– Aminotransferaser
– Transacetylaser
– Fosforylaser

Oxidoreduktaser: Oxidoreduktaser är en stor klass av enzymer som katalyserar reaktioner som involverar oxidation och reduktion av molekyler.
– Oxidaser
– Dehydrogenaser
– Reduktaser

Ligaser: Ligaser är en typ av enzymer som är ansvariga för att katalysera reaktioner som binder samman två molekyler genom att skapa en ny kemisk bindning.
– Syntaser
– Karboxylaser

Hydrolaser: Som hydrolyserar bindningar. Dessa enzymer är ansvariga för att bryta ner stora molekyler genom att introducera en vattenmolekyl i bindningen mellan två atomer.
– Esteraser
– Glykosidaser
– Peptidaser/Proteaser

Lyaser: Lyaser är en typ av enzymer som katalyserar reaktioner där en molekyl bryts isär genom att en specifik funktionell grupp tas bort.
– Dekarboxylaser
– Aldolaser
– Hydrataser

Isomeraser
– Racemaser
– cis-trans-Isomeraser

Question 13

Enzymer och enzymhämmare

Kännetecken för enzymkatalys

Answer 13

Enzymer och enzymhämmare

Kännetecken för enzymkatalys

• Enzymer höjer en reaktions hastighet genom att sänka reaktionens aktiveringsenergi
• Enzymer katalyserar inte termodynamiskt ogynnsamma reaktioner
• Enzymer ändrar inte en reaktions riktning
• Enzymer påverkar inte en reaktions jämviktsläge
• Enzymer förbrukas inte under en reaktion

Enzymer är katalysatorer som höjer en reaktions hastighet genom att sänka reaktionens aktiveringsenergi. De lossnar men förbrukas inte.

Question 14

Enzymer och enzymhämmare

Kännetecken för enzymkatalys

• Enzymer sänker

Answer 14

Enzymer och enzymhämmare

Kännetecken för enzymkatalys

• Enzymer sänker aktiveringsenergin för en reaktion genom att bilda ett enzym-substratkomplex (ES)
• Sänkningen av aktiveringsenergin åstadkommes genom att det bundna substratets struktur tvingas i riktning mot övergångstillståndets struktur.
• Enzym-substratkomplexet bildas i enzymets aktiva centrum, som har både katalytisk och bindande funktion.

Substrat binder till det aktiva centrum i ett enzym, där det bildas ett enzym-substratkomplex.

Ett substrat ska omvandlas till produkt kräver hög aktiveringsenergi, men med ett enzym krävs lägre energi för att bilda produkten.

Enzymer sänker aktiveringsenergin som krävs för att starta och slutföra en kemisk reaktion. Detta gör reaktionen snabbare genom att minska energibarriären som substratet måste övervinna för att omvandlas till produkt.

En enzymkatalyseras reaktion kräver lägre energi än en icke-enzymatisk reaktion

Vid produkt har man låg energi

Efter en enzymkatalyserad reaktion har inträffat, är produkterna ofta i en mer stabil och lägre energitillstånd jämfört med det aktiverade substratet.

Question 15

Enzymer och enzymhämmare

Aminosyror i aktiva sätet

Answer 15

Enzymer och enzymhämmare

Aminosyror i aktiva sätet kan antigen vara involverade i bindning (Hydrofob interaktion eller vätebindning) eller delta i mekanismen (Nukleofil attack)

Substrat binder till den stora enzymet. Det aktiva centrumet kan ha sidokedjor som aminosyror. Det aktiva centrumet består ofta av aminosyror med olika sidokedjor som interagerar med substratet. Dessa interaktioner är mycket specifika och noga arrangerade för att underlätta och påskynda den kemiska reaktionen som enzymet katalyserar.

Question 16

Enzymer och enzymhämmare

Exempel på enzym:
Proteas och hydrolys

Answer 16

Enzymer och enzymhämmare

Exempel på enzym:
Ett proteas är ett enzym som katalyserar klyvning (hydrolys) av peptider/protein

Hydrolys: Man tillsätter vatten och delar upp molekyl

En proteas är ett enzym som katalyserar hydrolys av peptidbindningar i proteiner eller peptider.

Hydrolys är en reaktion där en kemisk bindning bryts genom att en vattenmolekyl adderas, vilket resulterar i att molekylen bryts ner i sina beståndsdelar. När det gäller proteaser sker hydrolysen av peptidbindningar i proteiner, vilket leder till nedbrytning av proteinkedjor i mindre peptider eller aminosyror

Proteaser klyver specifika peptidbindningar vid särskilda platser i en proteinsekvens.

Question 17

Kompetitiv hämning

Answer 17

Kompetitiv hämning: Där hämmare och substratet tävlar om samma bindningssitet. Där båda hämmare och substrat binder till samma aktiva säte.

När det endogena substratet binder till enzymet bildas produkter.

Men när hämmare binder finns det lägre antal aktiva site som substrat kan binda till, vilket slutar med att hämmare blockerar aktivt säte för substrat.

Om hämmaren binder till enzymet, finns det färre tillgängliga aktiva siter för substratet att binda till. Detta kan resultera i en minskad reaktionshastighet, eftersom mindre substrat kan interagera med enzymet.

Question 18

Icke-kompetitiv hämning (allosterisk hämning)

Answer 18

Icke-kompetitiv hämning (allosterisk hämning): Om hämmaren binder till den allosterisk sitet (Där hämmaren kan binda) uppstår konformationsändring i det aktiva sitet (Där substratet kan binda), vilket gör att (Två scenario):
1.Hämmare och substrat kan binda samtidigt till varsitt site, men i närvaro av en hämmare sker bildning av produkt långsammare

2.Alternativ att substratet kan ej binda efter att hämmare bundit.

Question 19

Enzymer och enzymhämmare

Typer av enzymhämmare:

Answer 19

Enzymer och enzymhämmare

Typer av enzymhämmare:
1.Reversilbla: Binder till aktiva sitet och kan lossna. Delas in i:
Icke-kompetitiv (Allosterisk hämmare): Binder till allosterisk säte

Kompetativ: I kompetitiv hämning binder en hämmare till det aktiva sätet på enzymet, vilket är det ställe där substratet normalt binder. Delas in i tre olika grupper, dessa tre är designade på olika sätt:
Substratanaloger: Är liknande med substratet, kan likna produkterna också. Enzymhämmare kan likna produkter för att produkterna kan också binda bra till enzymet. En substratanalog som fungerar som en enzymhämmare kan vara utformad för att likna produkterna av den normala enzymkatalyserade reaktionen. Detta är eftersom en substratanalog som liknar produkterna också kan ha en affinitet för enzymet och binda till det aktiva sätet.

Övergångstillståndsanaloger (Transition state analoger):

Substrat har ett mål att omvandlas till produkt

Övergångstillståndsanaloger är enzymhämmare som liknar det tillståndet. Denna typ av enzymhämmare är effektiva för att enzymet binder till övergångstillståndet och för att energi går ner. De är alltså kemiska föreningar som är utformade för att strukturellt likna det övergångstillstånd som enzymet och substratet bildar under reaktionen. Övergångstillståndet är det högenergitillstånd som molekylerna går igenom när de omvandlas från substrat till produkt. Övergångstillståndsanaloger eftersträvar att efterlikna detta övergångstillstånd. Genom att efterlikna övergångstillståndet och sänka aktiveringsenergin kan övergångstillståndsanaloger göra reaktionen mer spontan och kan drivas lättare.

En peptidkedja består av en följd av aminosyror. Varje aminosyra har en aminogrupp (-NH2) och en karboxylgrupp (-COOH).

Proteaser är enzymer som har förmågan att klyva peptidbindningar mellan aminosyror i en peptidkedja.

Vid hydrolys av en peptidbindning tillsätts en vattenmolekyl (H2O). Vatten deltar i reaktionen genom vatten attackerar karbonylkolet.

Resultatet av hydrolysreaktionen är att peptidbindningen bryts, och det bildas två separata aminosyror. Detta är en nedbrytningsprocess som ofta sker med hjälp av proteaser.

Under reaktionen bildas ett intermediärt tillstånd där aminogruppen på en aminosyra och karboxylgruppen på en annan aminosyra är bundna till väte och hydroxylgruppen från vatten. Detta intermediära tillstånd är högenergi och liknar övergångstillståndet för reaktionen.

Övergångstillståndsanaloger kan designas för att efterlikna det övergångstillstånd som krävs för att klyva peptidbindningen. Genom att efterlikna detta övergångstillstånd kan övergångstillståndsanalogerna effektivt binda till enzymer som katalyserar peptidbindningsklyvning, till exempel proteaser. Denna bindning kan då leda till hämning av enzymet genom att störa dess normala funktion.

Kvasisubstrat: Halvsubstrat, fungerar som substrat men fastnar halvvägs.

2.Irreversibla: Enzymhämmare som binda in och bli kvar tills enzymet bryts ner. Irreversibla enzymhämmare kräver kovalent bindning mellan enzymet och LM. Med endast intermolekylära krafter och inte kovalenta kan bindningen vara stark men reversibel. Delas in i:

Alkylerande/Acylerande substrat analoger: Liknar substrat men leder till Alkylering/Acyleraning

Vi ska göra en alkylerare enzymhämmare:

I ett enzyms aktiva säte finns det serin som är en aminosyra. För att alkylera serinet behöver vi sätta kol kedja på serin och får alkylkedja. Alkylerare som enzym hämmare designas genom att:
Bild ovan:

Ett enzym med serin som sticker ut från aktiva sätet, särskilt en OH-grupp från serin molekylen.
Alkyleraren Cl-CH3 fungerar genom att den syret i OH attackerar C i CH3 och Cl- som är en bra lämnande grupp lämnar. OH är nukleofil och vill attackera den elektrofila CH3.
Detta resulterar en -O-CH3 som sticker ut från aktiva sätet i enzymet + HCl
Detta Cl-CH3 är inte bra att ha i kroppen för att den är oselektiv och en liten molekyl som skulle kunna binda till olika RC i kroppen.

Ovan är en SN2 reaktion

Acylerande substrat analoger:

Ett enzym med serin som sticker ut från aktiva sätet, särskilt en OH-grupp från serin molekylen.

Acyleraren (Acetylklorid - Acetylklorid, som är en elektrofil förening som innehåller en karbonylgrupp (C=O)) fungerar genom att syret i OH attackerar C i karbonylkolet.
Detta skulle resultera en ester + HCl

Acetylklorid är inte heller bra att ha i kroppen för att den är oselektiv och en liten molekyl som skulle kunna binda till olika RC i kroppen.

Mekanism-baserade (kcat-hämmare, suicide substrate): Enzymhämmare som reagerar med enzymet så att enzymet pågår självmord. Dessa LM binder alltså till enzymet och leder till att enzymet pågår självmord. Mekanism-baserade substrat är mer selektiva än Alkylerande/Acylerande substrat analoger, om man skulle välja skapa ett enzymhämmare, skulle man välja den över Alkylerande/Acylerande substrat analoger.

3.Pseudoirreversibla: Irreversibla men på långsikt kan den lossna

T.ex Ester i (Acylerande substrat analog exempel) binder kovalent till enzymet men kan hydroleseras och lossna.

Question 20

-

Answer 20

-

Question 21

Enzymer och enzymhämmare

Exempel på läkemedel som är reversibla enzymhämmare

Answer 21

Enzymer och enzymhämmare

Exempel på läkemedel som är reversibla enzymhämmare
HIV-proteas

HMG-CoA-reduktas

Många LM är enzymhämmare

Question 22

Enzymer och enzymhämmare

Reversibla enzymhämmare

Answer 22

Enzymer och enzymhämmare

Reversibla enzymhämmare är vanligast. De är ofta substratanaloger och övergångstillståndsanaloger.
Exempel: indinavir, som hämmar HIV-proteas

Indinavir är en proteashämmare, som är en typ av läkemedel som används vid behandling av HIV-infektion. Proteas i detta sammanhang refererar till HIV-proteasen, ett enzym som är involverat i processen att klippa isär proteinkedjor och producera nya proteiner som är viktiga för virusets replikation.

Indinavir har likheter till ett protein. OH grupp och en amin med avstånd mellan.

Indinavir är en övergångstillståndsanaloger och peptidhärmade LM. Indinavir anses vara en peptidhärmande förening. Det har funktionella grupper som en hydroxylgrupp (OH) och en aminogrupp (amin) samt en avstånd mellan dessa funktionella grupper. Denna struktur gör att indinavir kan interagera med proteasets aktiva plats och hämma dess aktivitet.

Question 23

Enzymer och enzymhämmare

Exempel på läkemedel som är irreversibla enzymhämmare

Answer 23

Enzymer och enzymhämmare

Exempel på läkemedel som är irreversibla enzymhämmare

Protonpumpshämmare (H+, K+-ATPas)

Acetylkolinesteras hämmare

Question 24

Enzymer och enzymhämmare
Acetylkolinesteras (AchE)

Answer 24

Enzymer och enzymhämmare
Acetylkolinesteras (AchE)

Acetylkolinesteras ska bryta ner acetylkolin i våra synapser. När Ach bryts ner, får vi ättiksyra och kolin.

Acetylkolinesteras enzymet har OH-grupper och serin i sitt bindningsficka. Acetylkolinesteras med serin i bindningsfickan attackerar karbonylen i Ach och den hydrolysers, detta leder till snabb hydrolys och därmed kovalent bindning

Acetylkolinesteras innehåller aktiva platser med funktionella grupper, inklusive hydroxylgrupper och en serinaminosyra i sin bindningsficka. När acetylkolin binder till enzymet, attackerar serinaminosyran i bindningsfickan karbonylen (C=O) i acetylkolin. Denna kemiska reaktion leder till hydrolys av acetylkolinmolekylen, där kolin och ättiksyra bildas som resultat.

Reaktionen med acetylkolinesteras accelererar hydrolysen (spjälkningen med vatten) av acetylkolin, vilket resulterar i snabb nedbrytning av acetylkolinmolekylen i dess komponenter, ättiksyra och kolin.

Under denna process bildas en kovalent bindning mellan acetylkolinesteraset och acetylkolin. Denna bindning är stark och varaktig och resulterar i att acetylkolinesteras inaktiveras temporärt tills bindningen bryts eller enzymet regenereras.

Question 25

Enzymer och enzymhämmare
Pseudoirreversibel hämning av acetylkolinesteras med synstigmin

Answer 25

Enzymer och enzymhämmare
Pseudoirreversibel hämning av acetylkolinesteras med synstigmin

Synstigmin är en substans som används för att hämma aktiviteten av acetylkolinesteras, enzymet som bryter ner acetylkolin. Genom att hämma acetylkolinesteras förhindras nedbrytningen av acetylkolin

Synstigmin tillhör gruppen karbamat. Karbamatbindningar är generellt sett mer stabila än esterbindningar. Detta innebär att karbamatbaserade hämmare, som Synstigmin, är mindre benägna att hydrolyseras och brytas ner jämfört med esterbaserade föreningar.

En viktig egenskap hos Synstigmin är dess förmåga att genomgå långsam hydrolys i närvaro av vatten. Denna långsamma hydrolys leder till att Synstigmin gradvis bryts ner, och under denna process hämmas acetylkolinesteras aktiviteten. Långsam hämning är önskvärd eftersom det ger en mer kontrollerad och gradvis förändring i enzymaktivitet.

Synstigmin en så kallad pseudosubstrat eller kovalent hämmare som initialt binder kovalent till acetylkolinesteras. Trots att bindningen är kovalent, hydrolyseras physostigmin långsamt

Pseudosubstrat som är kovalent men hydrolysers så småningom.

Estrar är hydrolys känsliga.

Question 26

Enzymer och enzymhämmare

Vigabatrin

Answer 26

Enzymer och enzymhämmare

Vigabatrin (antiepileptikum)
Irreversibel K kat-hämmare (självmordhämmare) av GABA-transaminas

k kat -hämmare genomgår samma inledande katalytiska process som det naturliga substratet, varvid en ny reaktiv intermediär bildas. Den reaktiva intermediären reagerar sedan kovalent med enzymet som blir irreversibelt blockerat.

”Enzymet begår självmord genom att själv bidra till bildandet av hämmaren”

Vigabatrin är en självmordhämmare, den liknar GABA, för att den ska hämma GABA-transaminas. En viktig egenskap hos vigabatrin är att dess kemiska struktur liknar GABA. GABA är en viktig neurotransmittor som har en hämmande effekt i hjärnan. Genom att ha en liknande struktur till GABA kan vigabatrin binda till och interagera med GABA-transaminas på ett sätt som förhindrar dess normala funktion.

Question 27

En pil riktad fram

Answer 27

En pil riktad fram = irreversibel reaktion

GABA-transaminas sitter kovalent till Vigabatrin och Vigabatrin binder kovalent även till co-faktor.

Vigabatrin har en amin-grupp som agerar som nukleufil och utför en attack på aldehyden i Co-faktor, vilket leder till att vatten försvinner —> vi får dubbelbindningen och Vigabatrin binder till Co-faktor.

Kvävet vill bli laddat

Alfa och beta mättad imin som är elektrofila som är farlig

Alfa och beta mättad imin är allltså den aktiva formen av Vigabatrin.

Vigabatrin hade ingen elektrofil grupp från början, den aktiveras därför av enzymet (GABA-transaminas) och dödas enzymet

Vigabatrin är självmordhämmare

LM som har RC som mål kan vara agonister eller antagonister
LM som har enzymer som mål är enzymhämmmare

Question 28

Nukleinsyror

Answer 28

Nukleinsyror
DNA har socker och fosfatgrupp och kvävebaser som är aromatiska platta strukturer

Det bildas:
2 vätebindningar mellan Tymin och Adenin

3 vätebindningar mellan Guanin och Cytosin

Alfa helixar, där är vätebindningar viktiga för att få helix-form på DNA.

Question 29

DNA som måltavla för läkemedel

Answer 29

DNA som måltavla för läkemedel
1. Interkalerare/DNA-komplexbindare
2. Alkylerare
3. ”Chain Cutters”
4. Nukleosidanaloger
5. Antisens: Antisense-läkemedel är terapeutiska föreningar som är komplementära till specifika sekvenser i DNA eller RNA och används för att blockera replikation och transkription av gener.

Question 30

Interkalerare

Answer 30

Interkalerare

-De tränger sig in mellan basparen i DNA och förhindrar replikation och transkription
- Är platta aromatiska, heteroaromatiska föreningar (ofta tricykliska)
-Användningsområde: Antibiotika, cytostatika, som är kraftfull och dödar celler

Proflavine lägger sig mellan kvävebaser och förstör ordning. Kvävebaser är platta, därför Proflavine kan komma igenom dem.

Proflavine är en interkalerande förening som kan glida in mellan kvävebaserna i DNA-molekylen och därmed störa den ordnade strukturen hos DNA. Proflavine har en plan och aromatisk struktur som gör att den kan passa in mellan de platta kvävebaserna i DNA.

När proflavine interkalerar i DNA, bryter det den ordnade strukturen hos DNA-helixen och kan störa DNA-replikation och transkription.

Question 31

Interkalerare: Aktinomycinerna

Answer 31

Interkalerare: Aktinomycinerna var ibland de först upptäckta antibiotiska ämnena

Används idag som förstahandsmedel mot en viss form av njurcancer

Interkalerare har en polär del har funktionella grupper som kan bilda vätebindningar eller andra intermolekylära interaktioner med fosfatgrupperna och sockret i DNA-molekylen. Denna interaktion möjliggör att föreningen kan “fastna” på DNA: s yta.

Opolär del: Å andra sidan är den opolära delen av föreningen vanligtvis hydrofob (vattenavvisande) och består av aromatiska ringstrukturer eller liknande grupper. Denna opolära del har förmågan att tränga in mellan de platta kvävebaserna i DNA, som normalt är staplade ovanpå varandra i en DNA-dubbelhelix.

Mitoxantron är en platt substans.

Question 32

Alkylerare

Answer 32

Alkylerare kan reagera med nukleinsyror
-Är elektrofila föreningar som reagerar med nukleofiler, t.ex. guaninkväve i DNA som är väldigt nukleofilt
-Har dåligt selektivitet, fast snabbt delande cancer celler drabbas hårdast.
Ex. Senapsgasanaloger

Question 33

Senpasgasanlonger

Answer 33

Senpasgasanlonger är alkylerare som har struktur som innehåller:
Nukleofilt kväve: Denna nukleofila egenskap gör att senapsgasanaloger kan reagera med andra molekyler, såsom DNA. Det nukleofila kvävet i senapsgasanalogen kan bilda en sådan bindning med exempelvis en kvävebas i DNA. Detta kan leda till kemiska förändringar i DNA-strukturen och kan ha potentiellt skadliga effekter.

Tvärbryggor över DNA-strängen: När senapsgasanaloger reagerar med DNA kan de skapa tvärbindningar mellan de två komplementära DNA-strängarna. Dessa tvärbindningar kan förhindra att DNA-strängarna separerar och replikeras korrekt, vilket kan leda till skadliga effekter, inklusive mutationer.

Klor (Cl): Vissa senapsgasanaloger innehåller kloratomer (Cl) och är därför klorerade föreningar. Klor är en elektronegativ atom som kan delta i kemiska reaktioner och påverka molekylens egenskaper.

Question 34

Nukleosidanaloger

Answer 34

Nukleosidanaloger: Stor grupp LM

Ex. AZT, första läkemedlet mot HIV/AIDS
- Är analog till tymidin. Hämmar enzymet omvänt transkriptas.
Byggs också in i DNA och stoppar därför fortsatt DNA-syntes

AZT är ett antiretroviralt läkemedel som används för att behandla HIV-infektion.

AZT innehåller ribos, vilket är en sockermolekyl som liknar den som finns i RNA.

AZT innehåller en kvävebas som är mycket lik adenin, en av de fyra naturliga kvävebaserna som finns i DNA.

Skillnaden är att AZT har en azidotyminkvävebas, där en av kväveatomerna ersatts av en azidgrupp (N3).

AZT har rätt kvävebas och socker, men har N3 istället för en kväveatom.

Nukleosid en enhet bestående av socker och en kvävebas, medan en nukleotid är en enhet som inkluderar socker, kvävebas och en eller flera fosfatgrupper.

N3 (azidotyminkvävebasen) som finns i AZT inte kan fosforyleras på samma sätt som de naturliga nukleosiderna som används för DNA-syntes. Denna brist på fosforylering och inkorporering i DNA-kedjan är en av de viktigaste sätten som AZT fungerar som ett hämmande medel mot HIV-infektion. När AZT administreras och tas upp av cellerna, kan det försöka införlivas i den växande HIV-DNA-kedjan, men det saknar 3’-hydroxylgruppen på sockret som behövs för att fortsätta DNA-syntesen. Som ett resultat stannar replikationen av HIV-DNA av och hindras från att fortsätta, vilket minskar reproduktionen av viruset.

Omvänd transskriptas hämmas alltså irreversibelt och kompetativt hämning.

Nukleosidanaloger är båda enzymhämmare och analoger

Question 35

LM som har RC som mål

Answer 35

LM som har RC som mål är mest förkomlig, därefter kommer enzymer medan LM mot DNA är 2%