Läkemedelsutveckling Flashcards
Läkemedelsutveckling
Läkemedelsutveckling
”An organic chemist knows how to make a molecule, a medicinal chemist also which molecules to make”
Paul Andersson, Research Director, MSD
En läkemedelskemist har kunnighet för hur man tar fram nya substanser som kan vara potentiella läkemedel, men är även kunnig om hur man designer aktiva substanser till LM.
En läkemedelskemist är en expert inom området läkemedelskemi och har kunskap och färdigheter för att både designa och utveckla potentiella läkemedel.
Läkemedelsutveckling
Läkemedelsutveckling från idé till produkt
Läkemedelsutveckling
Läkemedelsutveckling från idé till produkt
Processen av läkemedelsutveckling börjar vid behov, där en sjukdom ska behandlas och behov av att utveckla LM finns mot sjukdomen
—> Därefter letar vi efter en måltavla vi behöver angripa för att påverka sjukdomen
—> Hitta molekyler som integrerar med måltavla
—> Startpunkt för en molekyl är ledtrådsförening “Lead compound”: Det är den förening som hittades under screeningen och som visade någon nivå av biologisk aktivitet mot måltavlan
—> Hit: Är high through man utför screeninng med många molekyler, den första man hittar kallas för Hit (Ledtrådsförening är med avancerat)
—> Utvecklingen går vidare till en läkemedelskandidat, är en förening som har genomgått flera steg av optimering och utvärdering under läkemedelsutvecklingsprocessen. Den bedöms vara tillräckligt lovande och har potential att utvecklas till ett färdigt och godkänt läkemedel
—> Kemisk, farmaceutisk och medicinsk produktutveckling, betyder att man går in på djupet (Där man studerar farmakologi, farmakokinetik, säkerhet/utvädring, formulering, toxicitet och om det går att producera substansen i stor skala (Storskalesyntes))
—> Investigational New Drug (IND), det hänvisar till en ansökan som lämnas in till en regleringsmyndighet
—> Kliniska prövning man tester substansen på människor (Fas 1 Fas 2 Fas 3)
—> Lansering
Processen av läkemedelsutveckling är en svår process, av många substanser endast få antal blir till ett färdigt LM.
“Hit” en förening som uppvisar någon nivå av aktivitet under screening, medan en ledtrådsförening är den mest lovande “hiten” som har valts ut för att genomgå ytterligare optimering och utveckling i riktning mot att bli en potentiell läkemedelskandidat.
Prekliniska och kliniska studier
Prekliniska och kliniska studier
Prekliniska studier: Inte på människor, delas i kemi- och djurstudier. Läkemedelskemi del ligger mest i prekliniska studier. Dessa studier inkluderar både kemi- och djurstudier och är avsedda att utvärdera läkemedelskandidatens säkerhet, effektivitet och farmakologi innan den testas på människor.
Kliniska studier: Kliniska studier är de studier som genomförs på människor och är uppdelade i olika faser. Dessa studier syftar till att bedöma läkemedelskandidatens säkerhet, dosering, effektivitet och eventuella biverkningar när den administreras till människor. Delas in i 4 faser.
LM utveckling tar 10-15 år.
Läkemedelsutveckling
Tidig preklinisk läkemedelsutveckling
Läkemedelsutveckling
Tidig preklinisk läkemedelsutveckling (4 steg):
1. Val av måltavla
2. Val av biologisk analysmetod (Bioassay)
3. Hitta ledtrådsförening
4. Optimera ledtrådsföreningen
Man tar fram:
- Struktur-aktivitetssamband
- Farmakofor: Lär sig molekyler för att binda till måltaval
- Förbättra interaktioner med måltavla <—-> Biologisk utvärdering (Bioassay)
- Förbättra farmakokinetiska egenskaper
Allt som är av vikt för att nå den aktiva substanser ska nå målet/target i kroppen
Många analoger som utvärderas man behöver Bioassay för att studera substanser.
Bioassay är ett kraftfullt verktyg för att mäta hur väl en förening interagerar med en biologisk måltavla och kan vara avgörande för att identifiera potentiella läkemedelskandidater
- Val av måltavla för läkemedel
- Val av måltavla för läkemedel
För att man ska välja måltavla behöver man ha förståelse om uppkomst av en viss sjukdom är absolut nödvändigt för att kunna välja en måltavla!
T.ex: Man ställer sig frågan är det en receptor eller enzym man ska påverka för att behandla sjukdomen.
Om en RC behöver vi Agonist/antagonist?
Förr:
* måltavla identifierades först efter det att man sett att ett viss läkemedel/naturmedel gav en viss biologisk respons (fenotypisk läkemedelsutveckling, man ser att en substans påverkar en fenotyp).
Fenotypisk läkemedelsutveckling är en strategi där man utgår från observationen av en önskad biologisk eller fysiologisk effekt (fenotyp) i en sjukdomsmodell eller biologiskt system, och sedan arbetar bakåt för att identifiera den biologiska måltavlan eller mekanismen som är ansvarig för den observerade effekten.
Idag:
* känner vi till många av kroppens kemiska signalsubstanser → kan välja måltavla om man vill integrera med dem
* kartläggning av gener och protein (genomics, proteomics) → mängder av måltavlor, men vilka sjukdomar?
Vi har kartlagt möjliga måltavlor för LM, men det kan vara svårt att koppla ett protein eller en gen till en sjukdom
* fenotypisk läkemedelsutveckling: Trots att vi vet om biologi, kan vi ibland använda fenotypisk läkemedelsutveckling som en komplement. Det kan vara svårt att utgå från måltavla, vi kan därför screena substanser mot celler och kolla av vilken Target de integrerar med.
- Val av måltavla för läkemedel
När man valt måltavla, tänker man på:
- Val av måltavla för läkemedel
När man valt måltavla, tänker man på:
Viktiga aspekter:
Specificitet och selektivitet!
Ju selektiva ett LM är desto mindre risk att den integrerar med andra target som skulle leda till biverkningar. Selektivitet strävar man därför efter.
Selektivitet – färre biverkningar
I fall olika arter orsakar sjukdomen (människa-mikroorganismer)
* välj en måltavla som är unik för mikroorganismen (Penicillin som angriper cellvägg hos bakterien, människan saknar cellvägg). Människans celler saknar en sådan cellvägg och påverkas därför inte av penicillins verkan. Det här är ett bra exempel på hur man kan utnyttja skillnaderna mellan mikroorganismer och människor för att utveckla läkemedel med hög selektivitet och minimala biverkningar.
Vi har oftast sjukdomar orsakade inte av mikroorganism istället orsakade inom kroppen
* sträva efter selektivitet för ex.vis ett specifikt enzym/receptor inom en grupp liknande enzymer/receptorer (viktigt att ta hänsyn till under optimering av leads)
* välj receptorsubtyp som leder till specificitet för ett visst organ i kroppen
En viss RC typ kan vara mer koncentrat i ett visst organ, därför kan man ha denna RC som mål.
Att välja en specifik receptor (RC) eller molekylär måltavla som är mer koncentrerad eller specifik för ett visst organ i kroppen kan vara en effektiv strategi för att uppnå organspecificitet och minska eventuella oönskade effekter på andra organ.
- Identifiering av bioassays
- Identifiering av bioassays
Biologiska metoder som är relevanta, som är av vikt för att ha en bra LM utveckling.
Bioassays är biologiska metoder som används för att mäta biologisk aktivitet, respons eller effekt av en substans, inklusive läkemedelskandidater.
Bioassays delas in i:
A. In vitro assays: In vitro-assayer refererar till biologiska tester som utförs i provrör eller i en konstgjord laboratoriemiljö utanför en levande organism. Dessa tester använder isolerade celler, vävnader, enzymer eller receptorer för att mäta en specifik biologisk aktivitet.
In vitro-assayer är användbara i de tidiga stadierna av läkemedelsutvecklingen när man har många substanser som behöver screenas.
Isolerade celler, vävnader, enzymer, receptorer
B. In vivo assays: Etisk problematik, inte slösa bort många djur. Minimera djurförsök
Djur. Transgena djur, Human cancer på djur.
In vivo-assayer involverar att testa en substans på hela levande organismer.
Det kan inkludera användning av djurmodeller, inklusive transgena djur som är genetiskt modifierade för att efterlikna mänskliga sjukdomar.
HTS (High throughput screening): Finns i alla LM industrier, man har kemisk bibliotek av substanser, man försöker hitta Hits som kan blir leads.
HTS gör det möjligt att snabbt och effektivt screena tusentals föreningar och identifiera “hits” som kan fungera som utgångspunkter för vidare utveckling (leads).
-Är robotiserad/automatiserad in vitro testning som möjliggör testning av MÅNGA föreningar.
- Hitta ledtrådsförening
Olika sätt att hitta ledtrådsförening:
- Hitta ledtrådsförening
Olika sätt att hitta ledtrådsförening:
Från:
A. Naturprodukter/medicinsk folktradition
B. Kända läkemedelssubstanser
C. Sållning (s.k. screening) av kemiska/kombinatoriska bibliotek (HTS)
D. Naturliga endogena ligander (signalsubstanser etc.)
E. Datorbaserad läkemedelsdesign
F. Matematiska modeller för struktur-effektsamband (Quantitative Structure-Activity Relationships, QSAR) inom serier av snarlika föreningar
G. Slumpen
H. Etc.
- Hitta ledtrådsförening
A. Från naturprodukter/medicinsk folktradition
- Hitta ledtrådsförening
A. Från naturprodukter/medicinsk folktradition
Många av dagens läkemedel kommer antingen direkt från naturen eller har utvecklats från ledtrådsföreningar från naturen
*från växter (Salicylsyra), mikroorganismer (Penicillin), marina källor, djur (ACE-hämmare) och gifter från olika djurslag
- Nackdelen med naturprodukter är att de är ofta komplexa strukturer – svåra att syntetisera
- Måste isoleras – lång och dyr process
EX på LM från naturen:
Taxol/Paklitaxel användas mot cancer. Hittades i en screening kampanj. Man hittade Idegran i en bark. Taxol fanns i en liten kvantitet. Barken ger en dos, Det krävs många träd för att ge en dos av denna LM. Detta var inte praktiskt genomförbart.
Forskare ville utveckla syntesvägar, för att Idegran är en cyklisk struktur, stereocentra och stor molekylvikt.
Men Taxol produceras genom 40 stegs syntes, då kunde man utveckla metoder för att ta fram denna substans.
Total utbyte efter 40 stegs syntes är inte användbart i industri för industriell produktion.
Man hade tur att hitta en del av strukturen från naturen. Den cykliska delen från barren. Taxol framställs därför semisyntetiskt idag.
Kokain är annat exempel. Finns i kokablad.
En kemist isolerade kokain från bladet och hen smakade på sina föreningar, så hen kände att en lokal bedövning på tungan (observerade dess bedövande effekter) och kokain fick användas av bland annat Sigmund Freud kokain mot morfinmissbruk, hysteria och depression.
Ögonläkare fick göra ögonlaboration tack vare användningen av kokain, men man fick beroendeframkallande effekt. Detta ledde till att forskare började utforska sätt att isolera de positiva bedövningsegenskaperna från de negativa beroendeframkallande effekterna.
Man gjorde därför analoger till kokain, för att isolera den bedövande effekt från beroende effekten.
Prokain gav inte upphov till beroende. Lokal effekter från man via aminogrupp-mellankedja-aromatisk grupp. Prokain har liknande lokala bedövningsegenskaper som kokain utan att vara beroendeframkallande.
Kokain är inte komplex i struktur, men har ringstruktur. Prokain är helsyntetisk, är också den första lokal anesthesia.
Lidokain är mycket bättre. Även om kokain och prokain var tidiga exempel på lokalbedövningsmedel, förbättrades senare ämnen som lidokain som visade sig vara mer effektiva och hade mindre risk för biverkningar och beroende.
- Hitta ledtrådsförening
B. Screening av kemiska bibliotek/ kombinatoriska bibliotek
C. Redan tillgängliga läkemedel
- Hitta ledtrådsförening
B. Screening av kemiska bibliotek/ kombinatoriska bibliotek (Man har utvecklat metoder). Det handlar om stor antal substanser på hyllan.
Industrier har sparat många av sina kemiska substanser, som de har syntetiserat själva eller köpt. När man hittat Target kan man screena flera substanser för att hitta en Hit genom HTS.
- Det kemiska biblioteket innehåller alltså tidigare kända och nya substanser, naturliga eller syntetiska
C. Redan tillgängliga läkemedel
- ”Me too”- eller ”Me better”-preparat (liknar ursprungspreparat). Det är inte lätt att för godkänd att kopiera, det måste handla om toxicitet och dos. Även om “Me too” eller “Me better” preparat har likheter med befintliga läkemedel, är det inte alltid enkelt att få dem godkända. För att bli godkända måste de visa någon form av terapeutisk fördel, till exempel bättre effekt, mindre biverkningar, enklare dosering, eller andra förbättringar jämfört med det befintliga läkemedlet.
Propranolol och Pindolol: Propranolol (Betablockerare för att behandla hjärt-kärlsjukdomar) utvecklades till Pindolol, där neftelgruppen i propranolol byttes med en isobutyloxygrupp för att generera pindolol. Syftet med modiferingen var att man uppnådde farmakologiska egenskaper, bättre effektivitet eller andra terapeutiska fördelar.
- selektera fram en bieffekt: Som är en bra effekt för en annan sjukdom. En bieffekt av ett läkemedel kan användas som den primära effekten för att behandla en annan sjukdom.
Prometazin används mot allergi, har en bieffekt som är sederande, LM:et dämpar alltså CNS. Forskare insåg att denna sederande bieffekt kan vara användbar för att behandla andra tillstånd, särskilt för att hantera psykoser. Man kan använda denna bieffekt därför utvecklade man Klorpromazin som är en neuroleptika (mot psykoser)
- Hitta ledtrådsförening
D. Från naturliga ligander / endogena ligander
- Hitta ledtrådsförening
D. Från naturliga ligander / endogena ligander
- till receptorer
-till enzymer (d.v.s. substrat eller produkter)
Noradrenalin och adrenalin är endogena ligander som integrerar med alfa och beta RC.
Av Noradrenalin och adrenalin har man utvecklat fram Salbutamol som är en adrenerg beta-2-agonist, mot astma. Genom att använda adrenalin som en modell har man utvecklat Salbutamol.
Salbutamol har en selektiv effekt på beta-2-adrenerga receptorer och används som bronkdilaterande läkemedel vid astma.
Av Noradrenalin och adrenalin har man utvecklat fram Propranolol, där man har ändrat i den aromatiska delen, där Propranolol är en beta-1 & beta-2 antagonist (blockerare), mot högt blodtryck & angina pectoris
Strukturändringen ledde alltså till selektivitet mot en viss RC typ.
Serotonin som är ett annat exempel på en endogen substans, binder till 5HT RC.
Sumatriptan användas endast mot migrän, där Sumatriptan har genomgått strukturella förändringar där kväveatom har ersatts med en sulonamid och en brygga har lagts till i molekylen.
Sumatriptan är en 5HT1-agonist.
Genom att använda serotonin som modell har man utvecklat läkemedlet Sumatriptan.
Denna aktivering har en effekt som hjälper till att lindra migränsymtom genom att påverka blodkärlen i hjärnan.
- Hitta ledtrådsförening
E. Datorbaserad läkemedelsdesign (Molekylmodellering)
- Hitta ledtrådsförening
E. Datorbaserad läkemedelsdesign (Molekylmodellering)
Olika sätt att designa nya substanser:
-Direkt design (mot målprotein): Denna metod involverar att utforma nya läkemedel som direkt riktar sig mot ett specifikt målprotein (RC). Genom att skapa kristaller av målproteinet och utföra röntgenkristallografi kan dess 3D struktur avbildas. Genom molekylär dockning kan man placera olika föreningar in i den aktiva centrum av målproteinet för att förutsäga hur de kommer att interagera och om de kan fungera som effektiva läkemedel. Denna metod möjliggör design av målinriktade läkemedel som binder specifikt till målproteinet.
I grön och rött är enzymet (Target) och det andra är substansen.
Man gör kristaller och röntgen av dessa kristaller av protein struktur alltså RC (Target). Den aktiva centrum i RC kan testas genom att docka in substanser. Man kan även kristalera en ligand för en vidare optimering.
-Indirekt design (från kända ligander): Här utgår man från redan kända aktiva föreningar (ligander) som har visat aktivitet mot ett liknande mål.
A74704 i aktiva sätet på HIV-proteas
- Hitta ledtrådsförening
F. Matematiska modeller för struktur-effektsamband (Quantitative Structure-Activity Relationships, QSAR)
G. ”Serendipity” Slumpen!
- Hitta ledtrådsförening
F. Matematiska modeller för struktur-effektsamband (Quantitative Structure-Activity Relationships, QSAR) inom serier av snarlika föreningar.
QSAR: Man kan räkna på egenskaper hos molekyler, man kan sätta en siffra på egenskaper. QSAR gör det möjligt att använda numeriska och matematiska metoder för att förutsäga eller räkna på molekylers egenskaper och aktivitet baserat på deras struktur och andra kemiska parametrar.
G. ”Serendipity” Slumpen!: Det handlar om att en bieffekt kan utnyttjas i en LM utveckling. En ursprunglig bieffekt eller användning av en förening leder till upptäckten av en ny användning eller applikation:
Ex. på LM:
- Senapsgasanaloger: Ett exempel på en senapsgasanalog är Klormetin. Senapsgas ger leukopeni. Senapsgasanaloger, såsom Klormetin används mot leukemi. Senapsgas ger lite vita blodkroppar (leukopeni). Man kan utnyttja det mot blodcancer. Senapsgasanaloger utnyttjar den potentiella förmågan att minska antalet vita blodkroppar, och detta kan användas för att rikta sig mot överaktiva vita blodkroppar som förekommer i blodcancer. Senapsgas är lipofilt. Men för att få Klormetin byter vi ut svavel mot kväve får vi en basisk förening som är vattenlöslig.
- Antabus mot kronisk alkoholism: I gummi industrier, observerades det att arbetarna inte tålde alkohol och blev sjuka av det, de blev insätta av antioxidant. Detta ledde till ansamling av acetaldehyd gör att man blir sjuk och mår dåligt.
Upptäckten av Antabus är kopplad till observationer i gummiindustrin. Arbetare som utsattes för vissa kemikalier märktes vara känsliga för alkohol och utvecklade obehagliga symptom när de drack det.
En teori bakom detta är att vissa kemikalier i arbetarnas kroppar förhindrade nedbrytningen av alkohol till acetaldehyd, som är en mellanprodukt i alkoholmetabolism. Ansamling av acetaldehyd orsakade obehagliga reaktioner när alkohol konsumerades.
-Penicillin: Bakterodling blev infekterad av mögelsvamp. Sir Alexander Fleming noterade att runt mögelsvampen hade bakterierna dött. Detta ledde honom till slutsatsen att något i mögelsvampen hade en bakteriedödande effekt.
Efter närmare studier och tester isolerade Fleming ämnet från mögelsvampen och kallade det för “penicillin”. Han insåg att penicillin hade en stark förmåga att döda många olika typer av bakterier.
-Sildenafil (Viagra) mot impotens: Slumpmässig notering av bieffekter, mot angina pectoris.
-m.fl.
- Optimera ledtrådsförening
- Optimera ledtrådsförening
Det handlar om att syntetisera flera analoger, man tar reda på:
- Struktur-aktivitetssamband
- Farmakofor
- Förbättra interaktioner med måltavla
- Förbättra farmakokinetiska egenskaper
Omperazol: Ledtrådsföreningen H77/67 man bygger ut och optimerar för att passa Target. Man förändrar till ett bättre LM som kan elimineras och för en selektiv substans.
För att generera Omperazol utfördes oxidering av svavel i H77/67. För att generera Omeprazol genomfördes en kemisk process där svavelatomer i ledtrådsföreningen H77/67 oxiderades.
- Optimera ledtrådsförening
Struktur-effekt samband!
- Optimera ledtrådsförening
Struktur-effekt samband!: Vad händer med effekt när struktur förändras
Man ställer frågan: Vilka delar av molekylen är viktiga för den biologiska responsen?
Läkemedelskemisten syntetiserar ett antal analoger till ledtrådsföreningen som skiljer sig lite i struktur och studerar sedan vad som händer med den biologiska aktiviteten (Detta sker In vitro).
