Fysikalisk-kemiska egenskaper hos läkemedel Flashcards

1
Q

Fysikalisk-kemiska egenskaper påverkar

A

Fysikalisk-kemiska egenskaper påverkar läkemedelmålproteininteraktioner

Påverkar hur den binder till det aktiva sitet

 Bindningstyper
Kovalenta
Elektrostatiska
Van der Waals / dispersionskrafter
Vätebindningar
Hydrofoba effekter

 Stereokemi
optisk isomeri
cis-trans isomeri
konformationsisomeri

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
2
Q

De bästa bindarna är nödvändigtvis inte de bästa färdiga läkemedlen

Varför?

A

De bästa bindarna är nödvändigtvis inte de bästa färdiga läkemedlen

Varför?
Ett läkemedel måste transporteras genom kroppen (med alla dess hinder) för att nå sitt mål

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
3
Q

Farmakodynamik

Farmakokinetik

A

Farmakodynamik: Hur LM integrerar med måltavla.

Farmakokinetik är studien av hur kroppen påverkar ett läkemedels öde, det vill säga hur läkemedlet absorberas, fördelas, metaboliseras och utsöndras.

Från administrering till blodcirkulationen, där LM tas upp i mag-tarm kanalen och sedan till lever. Från lever till urin och avföring.

ADME:
Absorption

Distribution

Metabolism

Elimination

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
4
Q

-

A

-

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
5
Q

1.1 Vilka hinder möter ett läkemedel som sväljs som en tablett?

A

1.1 Vilka hinder möter ett läkemedel som sväljs som en tablett?

-Nedbrytande enzym i munhåla och magtarmkanal: Det finns nedbrytande enzymer i munhålan och magtarmkanalen som kan påverka läkemedel (LM) som tas oralt.

-Löslighet i magtarmkanalen/blod: LM ska lösa sig från tabletten. Den måste vara vattenlöslig, om den inte är vattenlöslig kommer den att elimineras utan att ha en effekt.

-Stabilitet i magsäck (pH 1-3 Surt), tunntarm (pH 5-8 Basiskt): Måste kunna överleva en hård miljö utan att brytas ner.

-Transport över cell-membran (tarm) till blodbana: Behöver vara fettlösligt

-Metaboliserande enzym i tarmvägg, lever och blod: CYP:erna

-Gallutsöndring: I levern kan den transporteras till tarmen tillbaka. Hydrofila föreningar brukar gå över gallan

-Upplagring i fettväv: LM som är väldigt fettlöslig vill upplagras i fettvävnad.

-Utsöndring via njurar: Om den är vattenlöslig kan den med urinen gå ut.

-Plasmaproteinbindning: Många LM binder dit.

-Blodhjärnbarriär: Svårt att ta sig över och mellan tight-junctions, det kräver fettlöslighet.

Det kräver balans mellan fett- och vattenlöslighet

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
6
Q

1.2 Biotillgänglighet

A

1.2 Biotillgänglighet: Den del av dosen (%) som når blodbanan i oförändrad form

Beror av:
 Upplösning: Hur väl det löser sig över magtarmkanalen
 Transport över tarmmembran (absorption)
 Metabolism (tarm, lever)
 Gallutsöndring: Hur mycket som utsöndras via gallan. Gallutsöndring hänvisar till processen genom vilken ämnen transporteras och utsöndras från levern till tarmen via gallan.

Biotillgänglighet = Area under kurva för peroralt / Area under kurva för intervenös

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
7
Q

1.3 Administreringsvägar/Beredningsform

A

1.3 Administreringsvägar/Beredningsform

Läkemedel kan administreras på olika sätt. Intervenösa LM undviker 1:a passage effekt samt sur miljö i magsäck.

Beredningsformer: tablett, kapsel, mixtur, plåster m.fl. Kan påverka var frisättning av aktiv substans sker och hur snabbt.

Intervenöst: Mycket från början men minskar med tiden. När ett läkemedel administreras intravenöst, levereras det direkt till blodomloppet och når snabbt en hög koncentration i blodet. Koncentrationen är oftast maximal vid tiden för administrering och kan sedan minska över tiden när läkemedlet distribueras till vävnader och metaboliseras eller utsöndras från kroppen.

Peroralt: Ökar när den absorberas. När ett läkemedel administreras oralt, måste det först passera mag-tarmkanalen innan det når blodomloppet. Koncentrationen i blodet ökar gradvis när läkemedlet absorberas från mag-tarmkanalen och når systemcirkulationen.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
8
Q

Oralt
Sublingual

Rektal

Intermuskulär

Intervenös

A

Oralt: Mag-tarm kanalen, blodkärlen och 1:a passage effekten. Läkemedlet tas genom munnen och passerar mag-tarmkanalen innan det når systemcirkulationen. Denna administreringsväg är vanlig eftersom den är bekväm och kan utföras hemma.

Sublingual (Unden tungan): Direkt systemisk effekt

Rektal: Systemisk effekt

Intermuskulär

Intervenös

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
9
Q

2.1 Kemisk stabilitet
Estrar

A

2.1 Kemisk stabilitet

Sur vattenmiljö i magsäck —> Risk att Hydrolys av hydrolyskänsliga grupper

Estrar är känsliga för hydrolys

Beroende på R kan ester vara olika känsliga för hydrolys och hur stabil en ester är.

Ester hydrolysers i sur miljö, man får karboxylsyra och alkohol.

Esterhydrolys är en kemisk reaktion där en ester bryts ned i en sur miljö och omvandlas till en karboxylsyra och en alkohol.

Estrar används ofta inom farmakologin för att utforma prodrugs. Estrar är lämpliga för detta ändamål eftersom de kan omvandlas till aktiva föreningar genom hydrolys eller andra kemiska processer.

En ester är bra, då de kan designas med prodrug, då de kan komma längre.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
10
Q

2.1 Kemisk stabilitet
Beta-laktam

A

2.1 Kemisk stabilitet
Beta-laktam som finns i penicillin är hydrolyskänslig. Penicillin har beta laktam. En laktam är en cyklisk struktur som innehåller en amidgrupp i sin ringstruktur.

Beta kallas den för, för att ringen knyts upp i beta positionen. Namnet “beta” kommer från att kväveatomen är bunden till den andra kolatomen i ringen (räknat från kolatomen som är bunden till karbonylgruppen)

Beta-laktamen öppnar upp sig och den kan hydrolysers lätt. Beta-laktamringen är känslig för hydrolys, vilket innebär att den kan öppnas i närvaro av vatten eller sura förhållanden. När ringen öppnar sig, omvandlas beta-laktamen till en karboxylsyra.

Syreklorid mest reaktiv och minst stabil som är hydrolys känsliga.

Amider är stabila.

Syreklorider är mycket reaktiva föreningar. De innehåller en karbonylgrupp (C=O) bunden till en kloratom (Cl), och denna kloratom är en mycket bra lämnande grupp. Detta gör syreklorider benägna att reagera med vatten.

Amider innehåller en karbonylgrupp (C=O), men i detta fall är karbonylgruppen bunden till en kväveatom (N). Amider är generellt sett stabila föreningar och är mindre reaktiva än syreklorider.

Amider är stabilare än syreklorid för att den kan skicka elektroner till karbonylkolet och det blir dubbelbindning.

Amider är stabila på grund av möjligheten att kväveatomen kan donera sina elektronpar till karbonylkolet via en resonansstruktur.

Beta-laktam är inte stabila, i en stel struktur kan kvävet inte donera sin e- par.

Ringen gör de mindre stabila.

Beta-laktamringen är mindre stabil och mer benägen att öppna sig.

När det gäller reaktivitet är beta-laktamens kväveatom inte lika förmögen att donera sina elektronpar till kolatomen i karbonylgruppen jämfört med en typisk amid. Detta är delvis på grund av ringens begränsade flexibilitet, vilket gör det svårare för kvävet att komma närmare karbonylkolet.

Man kan designa penicillin så att de blir mindre hydrolys känslig, genom att öka dess stabilitet.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
11
Q

Strukturer som är utsatta för metabolism

A

Strukturer som är utsatta för metabolism:
CYP-enzymer står för det mesta för oxidationer i Fas I

OH grupper är handtag för konjugering reaktioner:

1.Para-hydroxylering: Para-positionen är mest lätt tillgänglig. Där en OH-grupp kopplas i den aromatiska ringen i para-position.

2.Bensylisk oxidation: En OH-grupp kopplas till kolet intill aromaten.

3.Dubbelbindningar: Epoxidering (Tre ring med syre).

4.Grupper som innehåller syre och kväve —> Dealkylering av N och O
Hemiacetal och Hemiaminal som intermediär

5.Svavel kan oxideras till sultoxid och ytterligare till sulfon. Svavel kan oxidieras till olika oxidationstillstånd, inklusive sulfid, sulfoxid och sulfon.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
12
Q

2.3 Joniseringsgrad

A

2.3 Joniseringsgrad

Många läkemedel innehåller aminer. Aminer är basiska. Aminer kan vara oladdade och laddade, pH bestämmer detta och pka för just den aminen.

Aminer är olikt laddade i mag-tarm kanalen (För att det är surt i början av mag-tarm kanalen men blir basisk ju mer ner vi går)

Amin plockar upp proton –> Laddad form av amin (vattenlösligt)

Den oladdade formen av amin tar sig lättast över cellmembran

Alltid i jämvikt mellan laddad och oladdad amin:

R-NH2 <—> R-NH3+

Den plusladdade aminen har bra löslighet

Medan den oladdade formen kan lätt ta sig över cellmembranen.

Ju mer av den oladdade formen som kommer in i cellen, desto mer går jämvikten till den oladdade formen som kan passera cellmembranet.

Inuti cellen ställer jämvikten sig igen, där den laddade formen har en bra receptorinteraktion (Jonbindning därför bra receptorinteraktion)

Laddade form av amin har alltså bra löslighet och receptorinteraktion, medan den oladdade formen kan lätt passera cellmembranet.

Aminer finns i många LM för att väldigt många endogena ligander innehåller aminer såsom hormoner och peptider.

Aminer olika pKa värden:

pKa = 6-8 = partiellt joniserade vid fysiologiskt pH. Aminer med pKa-värden som ligger inom intervallet 6-8 kommer att vara partiellt joniserade vid det fysiologiska pH-värdet, vilket vanligtvis ligger nära neutrala pH-värden.

pKa = 9-11 = fullständigt joniserade. Aminer med högre pKa-värden, som ligger över det fysiologiska pH-intervallet, kommer att vara fullständigt joniserade vid det fysiologiska pH-värdet.

Pka = 7.4 (Fysiologisk)

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
13
Q

2.3 Joniseringsgrad
Karboxylsyror

Karboxylsyra

A

2.3 Joniseringsgrad
Karboxylsyror

Karboxylsyra kan lämna ifrån sig proton och bli laddad.

pka för en syra vi kollar på den oladdade formen

Karboxylsyror är oladdade i magsäcken.

Karboxylsyran är lite problematiska för att de kan snabbt hydrolysers. Mindre LM som innehåller karboxylsyra men många prodrugs med karboxylsyror

Karboxylsyra jämvikt:
R-COOH <—> R-COO-

Den laddade formen av karboxylsyra har en bra löslighet

Den oladdade formen kan lätt ta sig över cellmembranet

Men inuti cellen ställer jämvikten in sig, där den laddade formen har en bra receptorinteraktion.

pKa = 3-4 fullständig joniserade vid fysiologiskt pH och i tunntarm. Problem med absorption.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
14
Q

2.3 Joniseringsgrad

Exempel på sura läkemedelssubstanser

A

2.3 Joniseringsgrad

Exempel på sura läkemedelssubstanser

Sura och basiska funktionella grupper är fördel i LM för att de kan bli laddade och oladdade beroende på miljöns pH och pka-värdet för föreningen.

Acetylsalicylsyra: Karboxylsyran sitter på aromat, som drar e- och COOH blir mer surare. Därför har den en pka på 3.5. e- dragande grupper gör alltså bättre syror.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
15
Q

2.3 Joniseringsgrad

Udda sura grupper som utgörs av N (Kväve)

A

2.3 Joniseringsgrad

Udda sura grupper som utgörs av N (Kväve):

Vissa N och väte kan bli sura på grund av struktur.

Karbonyler intill NH gör att NH blir sura och proton kan avges. Detta beror på att karbonylgruppen är elektronegativ och har en tendens att dra åt sig elektroner, vilket ökar syrastyrkan hos den angränsande N-atomens väte. Resultatet kan vara att N-H-bindningen blir surare och är mer benägen att avge sin vätejon (H+).

Resonans kan leda ta hand om den laddningen. Resonansstrukturer kan också spela en viktig roll i att stabilisera den resulterande negativa laddningen när en vätejon avges från en N-atom.

Fenobarbital har pka värde på = 7.4 (Inte väldigt surt alltså)

Fenylbutanzon har pka värde på 4.4, där ett väte på kol kan bli surt.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
16
Q

Piroxikam och Warfarin

A

Piroxikam och Warfarin: Vissa OH grupper kan bli sura, speciellt enoler (Dubbelbindning och sedan OH). OH tappar proton, vi får minus-laddning som kan fällas ner och konjugeras vidare. I detta sammanhang kan hydroxylgruppen avge en vätejon (H+) och bilda en negativ laddning (anion) på den atom där vätejonen tidigare var bunden. Denna negativa laddning kan sedan delas och konjugeras vidare genom resonans.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
17
Q

Metyklotiazid och Sulfatiazol

A

Metyklotiazid och Sulfatiazol: Närvaron av en sulfon (SO2) intill en kväveatom kan också göra kväveatomen sur.

Sulfon amid: Denna grupp består av en sulfongrupp (SO2) bunden till en amidgrupp (NH2). Sulfonamider är kända för sin sura karaktär. Den sura egenskapen uppstår på grund av att den negativa syrejämviktsladdningen i sulfongruppen (-SO2) delas med kväveatomen i amidgruppen (NH2). Detta gör att kväveatomerna i sulfonamiden blir sura och kan avge vätejoner (H+), vilket resulterar i en negativ laddning på kväveatomerna.

18
Q

Aminer

A

Aminer är typiskt basiska grupper

Medan amider är inte basiska.

Aromatiska aminer är mindre basiska än alifatiska aminer

Laddad = Löser sig bättre = Problem med cellmembran

Atropin innehåller en tertiär amin.

BH —> B + H+

Jämvikt mellan laddade och oladdade amin

Cyklopentolat har också en tertiär amin.

19
Q

Metoprolol

A

Metoprolol har en sekundär amin.

En sekundär amin är mer basisk än tertiär och primär amin.

Alifatiska aminer har en pka som ligger kring 9

20
Q

Klorpromazin och Imipramin

A

Klorpromazin och Imipramin har två aminer
Alifatiska aminer har en pka som ligger kring 9. En amin med en pKa på 9 är laddad i fysiologiskt tillstånd.

Den omarkerade aminen har kring en pka som ligger kring 2, den är därför nästan aldrig laddad i fysiologiskt tillstånd.

21
Q

Peptidin

A

Peptidin har en pka på 8.7.

pka för en bas: Att vi mäter pka för en bas innebär att vi mäter för den korresponderade syran. När vi pratar om pKa för en bas mäter vi i själva verket pKa för dess korresponderande syra.

Lidokain har en pka som ligger kring 7.9 för att tertiär amin.

22
Q

Exempel på basiska läkemedelssubstanser

A

Exempel på basiska läkemedelssubstanser

Elektrondragande grupper som sänker basstyrkan hos guanin/amidinenheten är nödvändiga för effekten

Elektrondragande grupp sänker pka värdet för Cimetidin som är basisk substans.

23
Q

Syra
Basen

A

Syra (Oladdad från början):
HA (Syra) <—> H+ + A-

Basen (Laddad från början):
HB+ <—> H+ + B: (Bas)

24
Q

Procentuell andel laddad form av en syra vid ett visst pH

A

Procentuell andel laddad form av en syra vid ett visst pH

100 / 1 + 10^(pKa – pH) för en syra

För en syra:

När pH = pKa är hälften av substansen laddad och hälften oladdad.

När lösnings pH är 1 enhet högre än substansen pKa-värde är 90% av substansen laddad

pka och pH är samma är det 50% laddad

En enhet är 90% som är laddad eller oladdad

25
Q

Procentuell andel laddad form av en amin vid ett visst pH

A

Procentuell andel laddad form av en amin vid ett visst pH

100 / 1 + 10^(pH - pKa) för en amin

För en amin:

När pH = pKa är hälften av substansen laddad och hälften oladdad.

När lösnings pH är 1 enhet lägre än substansen pKa-värde är 90% av substansen laddad

pH – pKa och inte pKa – pH

För att

pH = pka + log (B) / (HB+)

26
Q

Det är bra att det inte är 100% för absorption:

A

Det är bra att det inte är 100% för absorption:

Alltid i jämvikt mellan laddad och oladdad amin:

R-NH2 <—> R-NH3+

Den plusladdade aminen har bra löslighet

Medan den oladdade formen kan lätt ta sig över cellmembranen.

Den oladdade lilla procenten kan alltså ta sig över cellmembranet.

27
Q

Läkemedel som är fullständigt joniserade har problem med absorption

A

Läkemedel som är fullständigt joniserade har problem med absorption

Men, kan

-ges intervenöst, det är viktigt att det ska vara laddad för löslighet och för att det ska vara vätska. Det stämmer att när det gäller administrering av läkemedel via intravenös (intervenös) väg, såsom intravenösa droppar, är lösligheten av läkemedlet i vätska en viktig faktor. För att ett läkemedel ska kunna administreras intravenöst måste det vara i en form som är löslig.

-maskeras (prodrug): För att gömma eller få laddningen. Ester i prodrug.

  • kanske transporteras aktivt m.hj. av speciella bärarprotein för polära föreningar (socker, aminosyror, metalljoner, signalsubstanser), om likhet finns med dessa naturliga substanser
28
Q

Transport över cellmembran med speciella bärarprotein

A

Transport över cellmembran med speciella bärarprotein
Levodopa (Mot parkinsson) har en amin och en karboxylsyra. Den är alltså laddad oavsett pH, då den har både en positivt laddad aminogrupp (NH3+) och en negativt laddad karboxylsyragrupp (COO-) samtidigt i sin kemiska struktur. Denna dubbel-laddning gör levodopa laddad oavsett pH-värdet i miljön. Den ska ta sig över blodhjärnbarriären

Fenylalanin behöver gå över blodhjärnbarriären, detta beror på att den har en liknande struktur som levodopa. Fenylalanin kan därför använda sig av samma transportprotein för att ta sig över BBB.

5-Fluorouracil (Mot cancer) likar Uracil (En av kvävebaserna som ingår i de nukleotider som bygger upp RNA). 5-Fluorouracil behöver aktiv transport.

Lisinopril (ACE-hämmare) ser ut som en dipeptid. Behöver ett transportprotein.

En syra vill avge H+, därför i en basisk miljö med få antal H+ i lösningen, kan syret med lätthet avge H+ och bli laddad.

29
Q

2.4 Hydrofil/Hydrofob balans
Upp och Ner

A

2.4 Hydrofil/Hydrofob balans

För polära substanser :

cellmembranpenetration (Ner)
—> absorption (Ner) och utsöndring via njurar (Upp)

Stannar inte länge i kroppen.

För lipofila substanser:

vattenlöslighet (Ner) —> absorption (Ner) kan koagulera i magtarmkanalen —> absorption (Ner) upplagring i fettvävnad (Upp)

För att LM ska fungera ska inte vara för polär eller för lipofil (LAGOM)

30
Q

2.4 Storlek

A

2.4 Storlek

De flesta läkemedel har en MW < 500

Absorptionshastighet minskar med hög MW
MW <—> polaritet/lipofilicitet.
MW < 200 : kan passera mellan celler, har bra absorption över mag-tarm kanal

Perorala LM, har oftast en MW under 500, men större än 150 (Det ska vara större än 150 för specificitet)

31
Q

2.4 Lipinskís ”rule of five”:

A

2.4 Lipinskís ”rule of five”:

Bra absorption är troligt om: (Förutsäga / sannolikhet att något absorberas bra):

Om den uppfyller 3, har LM sannolikt bra absorption:

  • Det är färre än 5 vätebindningsdonatorer (summan av NH och OH). Antal H bundna till N och O.
  • MW under 500
  • Log P under 5
  • Det är färre än 10 vätebindningsacceptorer (summan av N and O)
32
Q

2.4 Fördelningskoefficienten logP

A

2.4 Fördelningskoefficienten logP: Mått på hur lipofilt en substans är.

*Lipofila föreningar har ett högt logP värde
*Hydrofila föreningar har ett lågt logP värde

Log P = Log (Konc. av substansen i 1-oktanol / konc. av substansen i vatten)

33
Q

Bra permeabilitet =

A

Bra permeabilitet = högre logP

Högre logP-värden indikerar en ökad lipofilitet och kan underlätta permeabilitet genom cellmembranen

Hydrofila (Låg logP) har dålig permeabilitet. Hydrofila ämnen (med låga logP-värden) har en tendens att vara mindre lipofila och kan ha sämre permeabilitet genom lipida membraner, som cellmembran.

Ju högre LogP-värde, desto bättre permeabilitet

34
Q

2.4 Absorption - Väte bindning

A

2.4 Absorption - Väte bindning
*Absorption över lipdmembran möjliggörs av att substansen dehydratiseras
*Högre vätebindningskapacitet hos substansen leder till sämre absorption

Vätebindning är viktiga för att: En substans som har få antal vätebindningar kan passera cellmembran.

Mycket vätebindningar = Kan inte passera cellmembran

Detta beror på att H (Väte), drar till sig H2O molekyler som finns i omgivningen som utgör ett hinder för substansen att passera, den måste därför dehydratiseras.

Det är därför viktigt att: Det är färre än 5 vätebindningsdonatorer (summan av NH och OH). Antal H bundna till N och O.

35
Q

3.1 Löslighet & absorption
På hud eller systemisk

A

3.1 Löslighet & absorption

Förändring av polaritet genom variation av funktionella grupper/substituenter med olika egenskaper (tex. hydrofobicitet, pKa etc.)

Tioconazol: Mot svampinfektioner på hud. För lipofil för att använda mot systemiska infektioner.

Fluconazole (Diflucan): Mer polär och bättre löslig. Kan användas mot systemiska svampinfektioner

Cl är en bra polär grupp, men att inducera den till en molekyl gör att MW ökar —> molekylen blir lipofil

Cl byttes till F i Fluconazole och lagt till vätebindnings möjligheter, såsom OH-grupp.

Aromatiska ringen är bioisterer till den aromatiska ringen.
N och C är bioesterar till varandra.

Men inducerade N (Kväve) för att den är växelaccepter och vätebindnings möjligheter ökar.

Vilka är acceptor och donator????
Syra är en vätedonator

Bas är en väteacceptor

36
Q

3.2 Minska hydrolys- och metabolismkänsligheten

A

3.2 Minska hydrolys- och metabolismkänsligheten

Estrar och amider:
Ester —Hydrolys—> Karboxylsyra + Alkohol
Amid —Hydrolys—> Karboxylsyra + Amin

Man vill inte att ester och amid ska metaboliseras snabbt, därför kan vi göra bioisterar (Ha dubbelbindningar, karbamat istället) eller lägger man steriska hinder (Grupp i vägen) eller

Ändra elektroniska effekter.

Det krävs att H2O kommer nära för att den lämnande gruppen kan lämna. Vi gör det svårt för H2O att komma åt, då ökar man halveringstid och minskar dos.

37
Q

3.2 Minska hydrolys- och metabolismkänsligheten
Ändra elektroniska effekter

A

3.2 Minska hydrolys- och metabolismkänsligheten
Ändra elektroniska effekter

Ester kan byts ut mot amid för att en amid är stabilare. Ester är hydrolyskänslig.

Ester kan också byts ut mot karbamat som är stabilare än ester och amid för att (Resonas stabilisering)

Karbamatgruppen har en dubbelbindning mellan kol (C) och syre (O), och den är kopplad till en kväveatom (N) och en organisk grupp (R-grupp). I verkligheten delas elektronerna i dubbelbindningen delvis mellan kol och syre och delvis över till kväve.

Ester i Ach kan byts ut till karbamatgrupp för att generera karbakol —> Längre halveringstid

38
Q

3.2 Minska hydrolys- och metabolismkänsligheten
Tolbutamid

A

3.2 Minska hydrolys- och metabolismkänsligheten

Tolbutamid har halveringstid på 4-5h för att den metaboliseras snabbt genom Bensylisk oxidation. Detta gör att efter Fas I kan den lätt bli laddad och snabbt kan utsöndras.

För att öka halveringstid för att minska dos kan man ändra CH3 till något samma storlek och lipofilt som (Cl) och generade kloropropamid som har halveringstid på 35h.

Man vill öka halveringstid, öka biotillgänglighet därför gör man bioesterer.

Skillnad mellan isoisterer och bioisterer:

Bioisterar: Har visat någon gång att den funkade och bibehåll sin biologisk aktivitet

39
Q
  1. Soft-Drugs
A
  1. Soft-Drugs

Soft-Drugs = aktiva läkemedel som inaktiveras snabbt efter att terapeutisk effekt uppnåtts.

Bra för att undvika systemisk effekt av läkemedel avsedda för lokal effekt.

För en Soft-drug är det man administrerar den aktiva substansen.

Prodrug är inaktiv när man tar den, men blir aktiv efter metabolism.

Budesonid som är en inhalationsteroid mot astma: Hamnar 80% av den i magsäcken, vill man att molekylen i magsäcken ska brytas ner eller metaboliseras snabbt för att inte orsaka en systemisk effekt.

20% av Budesonid hamnar i lungor, där den aldrig träffar CYP-enzymer för att CYP-enzymer finns i lever.

Magsäcken: När Budesonid hamnar i magsäcken och utsätts för det sura miljö, är det en önskvärd effekt att det snabbt bryts ner eller metaboliseras. Detta är viktigt eftersom Budesonid är avsett att ha sin huvudsakliga terapeutiska effekt i lungorna när det används som inhalationsterapi. Om det absorberades och hade en systemisk effekt när det kommer in i blodomloppet via magsäcken, kan det öka risken för biverkningar och minska precisionen av behandlingen. I levern genomgår Budesonid hydrolys där H byts ut mot OH.

40
Q
  1. Prodrugs

Varför:

A
  1. Prodrugs

Varför:
 Öka kemisk stabilitet
 Förbättra absorption
 Minska toxicitet
 Dölja dålig smak, om den inte löser upp sig så man känner inte smak.
 Förlänga duration
 Påverka löslighet (peroral, injektion)
Öka specificitet

Inaktiv molekyl (Prodrug) bryts ner till inaktiv bärare molekyl och aktiv molekyl.

Inaktiva delen ska elimineras och får inte vara toxisk, man använder därför molekyler som man vet är icke-toxiska (För att minimera kostnader vid LM utveckling)

41
Q
  1. Prodrugs
A
  1. Prodrugs

Det är vanligt att ha estrar i prodrugs:
Enalaril är en prodrug som har en ester, som är inaktiv, men när den metaboliseras omvandlas den till karboxylsyra som är den aktiva formen av Enalaril, nämligen Enalaprilat.