Fysikalisk-kemiska egenskaper hos läkemedel Flashcards
Fysikalisk-kemiska egenskaper påverkar
Fysikalisk-kemiska egenskaper påverkar läkemedelmålproteininteraktioner
Påverkar hur den binder till det aktiva sitet
Bindningstyper
Kovalenta
Elektrostatiska
Van der Waals / dispersionskrafter
Vätebindningar
Hydrofoba effekter
Stereokemi
optisk isomeri
cis-trans isomeri
konformationsisomeri
De bästa bindarna är nödvändigtvis inte de bästa färdiga läkemedlen
Varför?
De bästa bindarna är nödvändigtvis inte de bästa färdiga läkemedlen
Varför?
Ett läkemedel måste transporteras genom kroppen (med alla dess hinder) för att nå sitt mål
Farmakodynamik
Farmakokinetik
Farmakodynamik: Hur LM integrerar med måltavla.
Farmakokinetik är studien av hur kroppen påverkar ett läkemedels öde, det vill säga hur läkemedlet absorberas, fördelas, metaboliseras och utsöndras.
Från administrering till blodcirkulationen, där LM tas upp i mag-tarm kanalen och sedan till lever. Från lever till urin och avföring.
ADME:
Absorption
Distribution
Metabolism
Elimination
-
-
1.1 Vilka hinder möter ett läkemedel som sväljs som en tablett?
1.1 Vilka hinder möter ett läkemedel som sväljs som en tablett?
-Nedbrytande enzym i munhåla och magtarmkanal: Det finns nedbrytande enzymer i munhålan och magtarmkanalen som kan påverka läkemedel (LM) som tas oralt.
-Löslighet i magtarmkanalen/blod: LM ska lösa sig från tabletten. Den måste vara vattenlöslig, om den inte är vattenlöslig kommer den att elimineras utan att ha en effekt.
-Stabilitet i magsäck (pH 1-3 Surt), tunntarm (pH 5-8 Basiskt): Måste kunna överleva en hård miljö utan att brytas ner.
-Transport över cell-membran (tarm) till blodbana: Behöver vara fettlösligt
-Metaboliserande enzym i tarmvägg, lever och blod: CYP:erna
-Gallutsöndring: I levern kan den transporteras till tarmen tillbaka. Hydrofila föreningar brukar gå över gallan
-Upplagring i fettväv: LM som är väldigt fettlöslig vill upplagras i fettvävnad.
-Utsöndring via njurar: Om den är vattenlöslig kan den med urinen gå ut.
-Plasmaproteinbindning: Många LM binder dit.
-Blodhjärnbarriär: Svårt att ta sig över och mellan tight-junctions, det kräver fettlöslighet.
Det kräver balans mellan fett- och vattenlöslighet
1.2 Biotillgänglighet
1.2 Biotillgänglighet: Den del av dosen (%) som når blodbanan i oförändrad form
Beror av:
Upplösning: Hur väl det löser sig över magtarmkanalen
Transport över tarmmembran (absorption)
Metabolism (tarm, lever)
Gallutsöndring: Hur mycket som utsöndras via gallan. Gallutsöndring hänvisar till processen genom vilken ämnen transporteras och utsöndras från levern till tarmen via gallan.
Biotillgänglighet = Area under kurva för peroralt / Area under kurva för intervenös
1.3 Administreringsvägar/Beredningsform
1.3 Administreringsvägar/Beredningsform
Läkemedel kan administreras på olika sätt. Intervenösa LM undviker 1:a passage effekt samt sur miljö i magsäck.
Beredningsformer: tablett, kapsel, mixtur, plåster m.fl. Kan påverka var frisättning av aktiv substans sker och hur snabbt.
Intervenöst: Mycket från början men minskar med tiden. När ett läkemedel administreras intravenöst, levereras det direkt till blodomloppet och når snabbt en hög koncentration i blodet. Koncentrationen är oftast maximal vid tiden för administrering och kan sedan minska över tiden när läkemedlet distribueras till vävnader och metaboliseras eller utsöndras från kroppen.
Peroralt: Ökar när den absorberas. När ett läkemedel administreras oralt, måste det först passera mag-tarmkanalen innan det når blodomloppet. Koncentrationen i blodet ökar gradvis när läkemedlet absorberas från mag-tarmkanalen och når systemcirkulationen.
Oralt
Sublingual
Rektal
Intermuskulär
Intervenös
Oralt: Mag-tarm kanalen, blodkärlen och 1:a passage effekten. Läkemedlet tas genom munnen och passerar mag-tarmkanalen innan det når systemcirkulationen. Denna administreringsväg är vanlig eftersom den är bekväm och kan utföras hemma.
Sublingual (Unden tungan): Direkt systemisk effekt
Rektal: Systemisk effekt
Intermuskulär
Intervenös
2.1 Kemisk stabilitet
Estrar
2.1 Kemisk stabilitet
Sur vattenmiljö i magsäck —> Risk att Hydrolys av hydrolyskänsliga grupper
Estrar är känsliga för hydrolys
Beroende på R kan ester vara olika känsliga för hydrolys och hur stabil en ester är.
Ester hydrolysers i sur miljö, man får karboxylsyra och alkohol.
Esterhydrolys är en kemisk reaktion där en ester bryts ned i en sur miljö och omvandlas till en karboxylsyra och en alkohol.
Estrar används ofta inom farmakologin för att utforma prodrugs. Estrar är lämpliga för detta ändamål eftersom de kan omvandlas till aktiva föreningar genom hydrolys eller andra kemiska processer.
En ester är bra, då de kan designas med prodrug, då de kan komma längre.
2.1 Kemisk stabilitet
Beta-laktam
2.1 Kemisk stabilitet
Beta-laktam som finns i penicillin är hydrolyskänslig. Penicillin har beta laktam. En laktam är en cyklisk struktur som innehåller en amidgrupp i sin ringstruktur.
Beta kallas den för, för att ringen knyts upp i beta positionen. Namnet “beta” kommer från att kväveatomen är bunden till den andra kolatomen i ringen (räknat från kolatomen som är bunden till karbonylgruppen)
Beta-laktamen öppnar upp sig och den kan hydrolysers lätt. Beta-laktamringen är känslig för hydrolys, vilket innebär att den kan öppnas i närvaro av vatten eller sura förhållanden. När ringen öppnar sig, omvandlas beta-laktamen till en karboxylsyra.
Syreklorid mest reaktiv och minst stabil som är hydrolys känsliga.
Amider är stabila.
Syreklorider är mycket reaktiva föreningar. De innehåller en karbonylgrupp (C=O) bunden till en kloratom (Cl), och denna kloratom är en mycket bra lämnande grupp. Detta gör syreklorider benägna att reagera med vatten.
Amider innehåller en karbonylgrupp (C=O), men i detta fall är karbonylgruppen bunden till en kväveatom (N). Amider är generellt sett stabila föreningar och är mindre reaktiva än syreklorider.
Amider är stabilare än syreklorid för att den kan skicka elektroner till karbonylkolet och det blir dubbelbindning.
Amider är stabila på grund av möjligheten att kväveatomen kan donera sina elektronpar till karbonylkolet via en resonansstruktur.
Beta-laktam är inte stabila, i en stel struktur kan kvävet inte donera sin e- par.
Ringen gör de mindre stabila.
Beta-laktamringen är mindre stabil och mer benägen att öppna sig.
När det gäller reaktivitet är beta-laktamens kväveatom inte lika förmögen att donera sina elektronpar till kolatomen i karbonylgruppen jämfört med en typisk amid. Detta är delvis på grund av ringens begränsade flexibilitet, vilket gör det svårare för kvävet att komma närmare karbonylkolet.
Man kan designa penicillin så att de blir mindre hydrolys känslig, genom att öka dess stabilitet.
Strukturer som är utsatta för metabolism
Strukturer som är utsatta för metabolism:
CYP-enzymer står för det mesta för oxidationer i Fas I
OH grupper är handtag för konjugering reaktioner:
1.Para-hydroxylering: Para-positionen är mest lätt tillgänglig. Där en OH-grupp kopplas i den aromatiska ringen i para-position.
2.Bensylisk oxidation: En OH-grupp kopplas till kolet intill aromaten.
3.Dubbelbindningar: Epoxidering (Tre ring med syre).
4.Grupper som innehåller syre och kväve —> Dealkylering av N och O
Hemiacetal och Hemiaminal som intermediär
5.Svavel kan oxideras till sultoxid och ytterligare till sulfon. Svavel kan oxidieras till olika oxidationstillstånd, inklusive sulfid, sulfoxid och sulfon.
2.3 Joniseringsgrad
2.3 Joniseringsgrad
Många läkemedel innehåller aminer. Aminer är basiska. Aminer kan vara oladdade och laddade, pH bestämmer detta och pka för just den aminen.
Aminer är olikt laddade i mag-tarm kanalen (För att det är surt i början av mag-tarm kanalen men blir basisk ju mer ner vi går)
Amin plockar upp proton –> Laddad form av amin (vattenlösligt)
Den oladdade formen av amin tar sig lättast över cellmembran
Alltid i jämvikt mellan laddad och oladdad amin:
R-NH2 <—> R-NH3+
Den plusladdade aminen har bra löslighet
Medan den oladdade formen kan lätt ta sig över cellmembranen.
Ju mer av den oladdade formen som kommer in i cellen, desto mer går jämvikten till den oladdade formen som kan passera cellmembranet.
Inuti cellen ställer jämvikten sig igen, där den laddade formen har en bra receptorinteraktion (Jonbindning därför bra receptorinteraktion)
Laddade form av amin har alltså bra löslighet och receptorinteraktion, medan den oladdade formen kan lätt passera cellmembranet.
Aminer finns i många LM för att väldigt många endogena ligander innehåller aminer såsom hormoner och peptider.
Aminer olika pKa värden:
pKa = 6-8 = partiellt joniserade vid fysiologiskt pH. Aminer med pKa-värden som ligger inom intervallet 6-8 kommer att vara partiellt joniserade vid det fysiologiska pH-värdet, vilket vanligtvis ligger nära neutrala pH-värden.
pKa = 9-11 = fullständigt joniserade. Aminer med högre pKa-värden, som ligger över det fysiologiska pH-intervallet, kommer att vara fullständigt joniserade vid det fysiologiska pH-värdet.
Pka = 7.4 (Fysiologisk)
2.3 Joniseringsgrad
Karboxylsyror
Karboxylsyra
2.3 Joniseringsgrad
Karboxylsyror
Karboxylsyra kan lämna ifrån sig proton och bli laddad.
pka för en syra vi kollar på den oladdade formen
Karboxylsyror är oladdade i magsäcken.
Karboxylsyran är lite problematiska för att de kan snabbt hydrolysers. Mindre LM som innehåller karboxylsyra men många prodrugs med karboxylsyror
Karboxylsyra jämvikt:
R-COOH <—> R-COO-
Den laddade formen av karboxylsyra har en bra löslighet
Den oladdade formen kan lätt ta sig över cellmembranet
Men inuti cellen ställer jämvikten in sig, där den laddade formen har en bra receptorinteraktion.
pKa = 3-4 fullständig joniserade vid fysiologiskt pH och i tunntarm. Problem med absorption.
2.3 Joniseringsgrad
Exempel på sura läkemedelssubstanser
2.3 Joniseringsgrad
Exempel på sura läkemedelssubstanser
Sura och basiska funktionella grupper är fördel i LM för att de kan bli laddade och oladdade beroende på miljöns pH och pka-värdet för föreningen.
Acetylsalicylsyra: Karboxylsyran sitter på aromat, som drar e- och COOH blir mer surare. Därför har den en pka på 3.5. e- dragande grupper gör alltså bättre syror.
2.3 Joniseringsgrad
Udda sura grupper som utgörs av N (Kväve)
2.3 Joniseringsgrad
Udda sura grupper som utgörs av N (Kväve):
Vissa N och väte kan bli sura på grund av struktur.
Karbonyler intill NH gör att NH blir sura och proton kan avges. Detta beror på att karbonylgruppen är elektronegativ och har en tendens att dra åt sig elektroner, vilket ökar syrastyrkan hos den angränsande N-atomens väte. Resultatet kan vara att N-H-bindningen blir surare och är mer benägen att avge sin vätejon (H+).
Resonans kan leda ta hand om den laddningen. Resonansstrukturer kan också spela en viktig roll i att stabilisera den resulterande negativa laddningen när en vätejon avges från en N-atom.
Fenobarbital har pka värde på = 7.4 (Inte väldigt surt alltså)
Fenylbutanzon har pka värde på 4.4, där ett väte på kol kan bli surt.
Piroxikam och Warfarin
Piroxikam och Warfarin: Vissa OH grupper kan bli sura, speciellt enoler (Dubbelbindning och sedan OH). OH tappar proton, vi får minus-laddning som kan fällas ner och konjugeras vidare. I detta sammanhang kan hydroxylgruppen avge en vätejon (H+) och bilda en negativ laddning (anion) på den atom där vätejonen tidigare var bunden. Denna negativa laddning kan sedan delas och konjugeras vidare genom resonans.