Läkemedelsstrukturer Flashcards
Kolinerga systemet
Kolinerga systemet
Nikotinerga AchR
- Skelettmuskler
- Synapser mellan neuron
Muskarina AchR
- Glatt muskulatur
- Hjärtmuskeln
Ach är en endogen substans. Precis som Adrenalin, Dopamin och Histamin som endogena substanser.
Ach kan binda till nikton och muskarin RC. Där nikotin binder till nikotin RC och muskarin binder till muskarina RC.
Muskarin kan alltså passa in i samma bindningsficka som Ach, men inte nikotin.
För att muskarin ska binda till bindningsfickan, bör följande krafter finnas:
Jon-jon
Hydrofoba fickor
Vätebindningar
Genom kunskapen att avstånd mellan syret (O) och laddade aminen är lika för muskarin och Ach, alltså 4.4 ångström, kan man designa något nytt och då kan en farmakofor genereras.
Kolinergika
Kolinergika
SAR muskarina agonister (acetylkolin)
Liten ester, minskad aktivitet om större än Metyl
Estergruppen är viktig, då den fungerar som en vätebindnings acceptor.
Tvåkolskedja ger rätt avstånd mellan ester och amin
Det positiva centrumet är essentiellt (kvartärt N)
Två metylgrupper krävs, en större grupp tolereras men inte mer.
Muskarina agonister
Pilokarpin
Muskarina agonister: Är analoger till Ach
Har 4.4 ångström mellan syret och det laddade kvävet
Det laddade kvävet är bunden till smågrupper men en större grupp är också tillåtet.
Pilokarpin har en omvänd struktur. Där de stora funktionella grupper ligger nära varandra. Detta är inte bra för stabilitet. Detta gör att Pilokarpin inte passar in i RC, men måste vrida sig för att passa in, vilket tar längre tid. Om Pilokarpin måste genomgå en konformationsändring (vridning) för att passa in i muskarinreceptorn, kan detta påverka tiden det tar för bindningen att inträffa.
Kolinesterashämmare
Kolinesterashämmare
Acetylkolinesteras är ett serinproteas (Ser, His, Glu, katalytisk triad).
Inhibering av kolinesteras ger ökad koncentration av Ach.
Fysostigmin är en pseudoirreversibel AchE-hämmare. Är en alkaloid som finns i växten Physostigma venenosum, kalabarböna.
Hämmare enzymet som bryter ner Ach (Acetylkolinesteras) —> Mer Ach
Genom att hämma acetylkolinesteras ökar mängden Ach tillgänglig för interaktion med receptorer och därmed överföring av nervsignaler.
För att utveckla en Kolinesterashämmare utgick man från växten Physostigma venenosum, som är en effekt som Kolinesterashämmare.
Fysostigmin kan används som LM, men ett LM är en analog till Fysostigmin är mer vanlig.
Man vet vilka delar är viktiga genom att ta bort och se vilka har aktivitet (Struktur-effekt samband)
Kolinesterashämmare
Fysostigmingruppen
Kolinesterashämmare
Fysostigmingruppen (syntetiska analoger till fysostigmin)
Karakteristisk struktur: karbamatgrupp (Mer stabil än ester) och kvartär ammoniumgrupp i meta-ställning till varandra på en bensenring.
Den kvartära ammoniumgruppen kan också sitta i ringen men ska vara i meta-ställning.
-stigmin: Kolinesterashämmare har denna suffix
Muskarina antagonister
Atropin
Muskarina antagonister
Kvartära nortropanderivat
Undviker CNS-effekter, semisyntetiska
Antagonister är större, de ska bara binda in —> Orsakar ingen konformation
Muskarina agonister har små grupper som substituteter, medan antagonister har stora substituteter.
Atropin, som är en muskarin antagonist kan ta sig över BBB.
Men vi vill inte att Atropin ska passera BBB, därför har vi modifierat Atropin, där vi skapade en permanent laddad föreningar som inte kan gå över BBB.
Båda Atropin metonitrat och Ipratropiumbromid är muskarina antagonister som är utvunna från Atropin (Naturlig substans). De är därför semisyntetiska.
Antikolinergika
Antikolinergika
Muskarina antagonister
Helsyntetiska
Farmakofor
De viktiga funktionella grupper i en muskarin antagonist är (Att skilja mellan dem och Atropin analoger):
Permanent eller potentiell laddad katjon: Permenta: Som är alltid laddad med fyra bindningar. Potential: Kan bli laddad vid det fysiologiska pH.
Tvåkolskedja
Elektronnegativ region (Är inte alltid nödvändig)
2 Ringar där en av dem är aromatisk
Antikolinergika
Cyklopentolat
Antikolinergika
Muskarina antagonister
Helsyntetiska
Strukturexempel
Cyklopentolat: En potentiell laddad katjon. Två ringar, där den ena är aromatisk, men andra inte. Den andra vanliga ringen är enkel bindning och kan rotera.
Mepensolat: En permanent katjon, två kolskedja, två aromatiska ringar för att inte rotera runt.
Trihexyfenidyl: En potentiell laddad katjon.
Glykopyrron: En permanent katjon.
Att ha en elektronnegativ region är inte så viktig för att substansen passar in ändå i bindningsfickan.
Antikolinergika
Nikotinerga antagonister
Antikolinergika
Nikotinerga antagonister: Kurarealkaloider, ger neuromuskulär blockad med muskelavslappning eller förlamning som följd. Används vid kirurgiska ingrepp.
Nikotinerga antagonister är stora,
Två kvartära kväven separerade med 10 atomer (kol).
Nikotinerga antagonister binder i samma ficka som Ach.
För att de ska vara aktiva behöver vi ha båda kväven.
Kan antingen vara icke-depolariserande eller depolariserande
- Icke depolariserande: Är kompetativa med Ach, kan tävla ut sin effekt.
- Depolariserande
- Depolariserande: Ger neuromuskulär blockad med muskelavslappning eller förlamning som följd. Används vid kirurgiska ingrepp.
Man ville skapa förenkling av de icke-depolariserande man skapade därför Dekametoniumbromid.
Suxametoniumklorid har en kort halveringstid för att den har två estrar i sin struktur, som kan hydrolyseras snabbt.
De depolariserande nikotin antagonister kan används vid operation för att man vill undvika små rörelse.
Icke-depolariserande binder in till nikotin RC och tävlar med Ach, de är alltså antagonister.
Medan depolariserande är agonister.
Karaktärisk struktur: Två kvartära kväven separerade med bestämt avstånd (ca 1,15 nm, vanligen 10-13 atomer (kol, syre))
Adrenerga receptorer (GPCRs): Delas in i alfa och beta
Adrenerga receptorer (GPCRs): Delas in i alfa och beta
Alfa 1: Kontraktion av glattmuskulatur i artärer (ej skelettmuskler), vener, bronker
Alfa 2: Relaxation av glattmuskulatur i GI (”hämmar” matsmältningen)
Beta 1: Muskelkontraktion i hjärtat ger ökad hjärtfrekvens och slagkraft
Beta 2: Relaxation av glattmuskulatur i bronker, artärer (skelettmuskler)
Beta 3: Lipolys via enzymaktivering sker i fettvävnad
Adrenergasystemet
Adrenergasystemet
Endogena ligander i Adrenergasystemet
Adrenlain och noradrenalin är endogena substanser, tillhör katekolaminer för att den blåa delen kallas för katekol.
Analoger till adrenalin och noradrenalin kallas därför också katekolaminer.
Adrenalins bindning till adrenarg RC:
Jon-jon bindning
Vätebindningar
Hydrofobisk ficka
Struktur-effektsamband Adrenergika
Struktur-effektsamband Adrenergika
a) Substitution med OH ger förstärkt effekt.
b) Substitution med OH ger ökad beta 2-selektivitet.
c) (R)-Isomeren har starkast effekt.
d) Om R är en alkylgrupp ökar indirekta effekter, t.ex. fri-sättning av endogen signal-substans. Direkt receptor-stimulering minskar.
e)
RN = H ger alfa-stimulering
RN = CH3 i de flesta fall även beta-stimulering.
Om RN är en isopropyl eller annan grenad alkyl erhålls beta-selektivitet.
Stora grenade grupper som tert-butyl ger beta 2-selektivitet.
f) Endast primärt eller sekundärt aminokväve tillåtet.
g) Alkylering av hydroxylsyret ger en inaktiv förening.
För att något ska vara adrenarg agonist:
OH i meta position måste finnas
Adrenergika
Receptorselektivitet
Adrenergika
Receptorselektivitet
Skillnad i bindingsfickorna mellan α- och β-receptorerna
RN = H ger alfa-stimulering
RN = CH3 i de flesta fall även beta-stimulering
RN = isopropyl eller annan grenad alkyl erhålls beta- selektivitet.
Stora grenade grupper som tert-butyl ger beta 2-selektivitet.
Beta RC har större ficka. Stor grupp kan inte passa in i alfa RC och binder bara till beta RC.
Adrenergika
Norfenefrin
Dipivefrin
Adrenergika
Norfenefrin: Ingen OH-grupp i para position
Dipivefrin är en prodrug till adrenalin som har två estrar som kan hydrolysers och bli aktiv. Den har alltså två ester istället för vätedonator (OH) i sin meta och para position, därför är Dipivefrin inaktiv när den administreras och behöver genomgå oxidation och metabolism innan den aktiveras.
Adrenergika
Isoprenalin
Terbutalin
Salbutamol
Salmeterol
Adrenergika
Isoprenalin är en beta selektiv för att vi har en mindre grupp i RN positionen.
Terbutalin har en stor grupp i RN position. Är beta 2 selektiv för att vi har OH i meta positionen.
Salbutamol har en stor grupp i RN position, därför är den Beta 2 selektiv. Vi flyttar av OH, därför metyleras den inte.
Salmeterol är beta 2 selektiv för att vi har OH i meta positionen och en stor grupp i RN position.
Struktur-effektsamband Betablockerare (Antiadrenergika)
Struktur-effektsamband Betablockerare (Antiadrenergika)
a) Aromatiskt system nödvändigt.
b) Strukturfragmentet -OCH2- finns i 2:a och 3:e generationens preparat, men är inte nödvändigt för antagonistisk effekt. För att antagonister ska vara större.
c) Substitution i dessa positioner medför sänkt effekt.
d) RN skall vara en alkyl, helst grenad (t.ex. isopropyl eller tert-butyl).
e) Sekundär amin nödvändig
f) I 2:a och 3:e generationens blockerare är (S)-isomeren den mest aktiva.
g) Alkylering av hydroxylsyret ger en inaktiv förening.
Betablockerare
1:a generationen
Betablockerare
1:a generationen
Är oselektiva, de kan alltså blockera båda Beta 1 och Beta 2 RC.
T.ex: Sotalol, man utgick från adrenalins struktur.
Betablockerare
2:a generationen
Betablockerare
2:a generationen
Är oselektiva
Man utförde vissa strukturella förändringar, där man adderade en syre- och kolatom (Förlänga kolkedjan —> bättre effekt men inte selektiva
-OCH2-
T.ex: Propranolol och Timolol
Om vi har en substituent i para position
Om vi har en substituent i para position får vi en Beta 1 selektivitet.
Adrenergika vs antiadrenergika
Adrenergika vs antiadrenergika
Strukturjämförelse mellan en typisk β agonist och några olika betablockerare
Agonisten har OH grupper i meta position (Även meta position)
1:a generation: Inte OH i positionen
2:a generation: O och aromatisk ring
3:a generation: En substituent i para position
Kalciumantagonister
Kalciumantagonister har 1,4-Dihydropyridiner och fenylgrupp och elektronnegativ / e- dragande grupp
I position 5 och 3 måste vi ha en ester eller en ester bioisoster.
Har ändelse -dipiner
Sekundärt N är nödvändigt
1,4-Dihydropyridin strukturen är nödvändig
Fenylen i 4 position är vanligtvis substituerad med e- dragande grupper som kloro och nitro (Cl och NO2)
Dihydro-: en dubbelbindning (sp2-hybridisering) till en enkelbindning (sp3-hybridisering) genom att ta bort den sp2-hybridiserade kolatomen i position 1 och 4 i en molekyl.
Kalciumantagonister
Har ändelse
Kalciumantagonister
Har ändelse -dipiner
Elektrondragande grupper i aromatiska ringen är vanligt förekommande.
Estrar antingen olika eller lika (Symmetri)
Amlodipin har storcentra. Vi har metyl ester och etyl ester
Har storcentra om den är icke-symmetrisk.
Diuretika
Struktur-effektsamband för Tiaziddiuretika
Diuretika
Struktur-effektsamband för Tiaziddiuretika
Tiazid är trivialnamnet för en struktur.
För att en substans ska klassas som diuretika bör:
Ha en tiazid struktur
Primär sulfonamid i position 7 är nödvändig
Den diuretiska effekten förstärks av lipofila grupper i position R2 och R3.
R6 skall vara en induktivt e- dragande grupp som Cl och CF3
Lipofila grupper som ringar och kylkedjor
Diuretika
Hydroklortiazid
Diuretika
Hydroklortiazid har inte lipofila grupper i position R2 och R3, men med lipofila förstärks den diuretiska effekten.
Lipofila grupper —> Lägre dos
Renin-Angiotensin systemet
Renin-Angiotensin systemet
Angiotensin II kan binda till båda AT 1 och AT 2 RC.
AT 2 RC: Motsats till AT 1 RC
AT 1 RC är relaterat till blodtrycket: Angiotensin II förmedlar sina blodtryckhöjande effekter genom AT1-RC
ACE-hämmare
ACE-hämmare
Kaptopril är första ACE-hämmare som kom fram.
För att en substans ska klassas som en ACE-hämmare kunde se ett det:
Behövs zink-bindande del (Svavel t.ex som är en sur grupp).
En peptid/aminosyra härmande del
En specifik aminosyran som är prolin.
Istället för svavel som vi har i Kaptopril skulle vi kunna ha karboxylsyra för att svavel är nukleofil och Kaptopril kan därför ge biverkningar.
Att ha karboxylsyra istället för svavel och lipofila grupper (Som aromatiska ringar) gav mindre biverkningar.
Prolin har karboxylsyra i sin struktur.
Enalapril är prodrug för att vi har ester i stället för R-gruppen, och Enalaprilat är den aktiva formen. Man kan alltså välja båda som LM.
Ramipril är en prodrug. Den har en prolin lik struktur !!!
Aminosyran prolin kan alltså vara den naturliga prolin eller lik
Angiotensin II (AT1R) antagonister
Angiotensin II (AT1R) antagonister
AT1 antagonister: Binder till AT 1 RC, har olik struktur än ACE-hämmare.
AT1 antagonister ser ut som Angiotensin II. Där Losartan:
Har en tetrasol som är en bioister till karboxylsyra som finns i Ang II.
Aromat system finns också i Ang II som också finns i AT1 antagonister. (Som är hydrofoba interaktioner)
N som är basisk i basiska gruppen
-sartan som ändelse
Statiner
Statiner
Statiner (lipidsänkande medel): Kompetitiva övergångstillståndhämmare av HMG-CoA reduktas, vilket är det hastighetsbestämmande steget i biosyntesen av kolesterol.
Liknar naturliga substrat, där de har en karboxylsyra, alkohol grupper i 3 och 5 positionen en hydrofob ring. Tänk på att strukturen kan rotera.
Statiner är HMG-reduktashämmare
-statin som ändelse
Statiner: Två typer:
Statiner: Två typer:
Typ 1: T.ex: Simvastatin en är prodrug: En ester med sterisk hinder skulle inte hydrolysers snabbt därför är den en prodrug.
Typ 2: Förenklade strukturer med aromatiska system och är mer lipofila substanser, medan Simvastatin är polär
Jämför strukturen på Fluvastatin och Atorvastatin med statin farmakofor.
Antitrombotiska läkemedel
Antitrombotiska läkemedel
Trombocythämmare
- Hämmare av COX-1
Förebyggande mot blodpropp.
Antitrombotiska läkemedel
Trombocythämmare
- ADP-receptor antagonister
Antitrombotiska läkemedel
Trombocythämmare
- ADP-receptor antagonister
Hämmar trombocytaktiverande effekter av ADP
Klopidogrel och Tiklopidin är prodrugs
