Läkemedelsmetabolism Flashcards
Läkemedelsmetabolism
Läkemedelsmetabolism – hur organismen påverkar farmaka. Hur kroppen förändrar LM:ets struktur.
2 grupper av metabolism:
Fas I: funktionaliserings reaktioner (Mindre förändringar av molekylen), t.ex. oxidation
Fas II: konjugeringsreaktioner (Koppla på större molekyldel), t.ex. Glukuronsyrekoppling
Läkemedelsmetabolism
Begreppet läkemedelsmetabolism
Läkemedelsmetabolism
Begreppet läkemedelsmetabolism är för det mesta liktydigt med enzymatisk omvandling av läkemedel till mer polära substanser, ”avgiftning”
Läkemedelsmetabolism är till för att kroppen har utvecklat försvarssystem, och vill göra dessa substanser vattenlösliga och polära för att bli av med dem.
LM omvandlas till aktiverad substans genom Fas I. Den aktiverade substansen omvandlas till konjugerad substans genom Fas II.
Ovan har ett syfte att öka vattenlösligheten och därmed öka utsöndringen.
Läkemedelsmetabolism
Fas I- och fas II-metabolism av fenytoin
Läkemedelsmetabolism
Fas I- och fas II-metabolism av fenytoin
Fenytoin är Antiepileptikum.
Är svårlöslig i vatten (Lipofil)
Genom aromatisk oxidation (Fas I), där en OH grupp kopplas, som fungerar som handled för Glukuronsyrekoppling (Fas II):
Fenytoin —Aromatisk oxidation—> P-Hydroifenytoin —Glukuronsyrekoppling—> O-Glukuronidkonjugat som är lättlösligt i vatten
Hydroxylgruppen kan bli laddad och bli polär och utsöndras.
Fas I reaktioner
Fas II reaktioner
Fas I reaktioner kan inträffa i (Lever, tarmvägg, plasma och lungor) där molekylen genomgår nedan, som är koppling av enkla funktionella grupper:
Oxidation
Reduktion
Hydrolys
Fas II reaktioner inträffar i levern där molekylen genomgår:
Konjugation
Ett LM kan ha olika öden i kroppen:
Från Fas I —> Fas II —> Utsöndring
Från Fas I —> Upprepad Fas I metabolism
Från Fas I —> Icke-enzymatisk kemisk / Omvandling till metaboliter
LM ger inte bara en metabolit, den ger olika molekyler
För vissa fall, efter Fas I, kan ett LM direkt utsöndras
OSV.
LM som intas oralt
LM som intas oralt. Hamnar den i tarmen. De blodkärlen som omger tarmväggen går direkt till levern och utsätts för metabolism.
Fas I-reaktioner
Fas II-reaktioner
Fas I-reaktioner
– Oxidation (CYP enzymer står för c:a 95 % av oxidationen): Vanligaste i Fas I
– Reduktion
– Hydrolys
– Hydratisering
– Detioacetylering
– Isomerisering
Fas II-reaktioner
– Glukoronidering/glukosidering: Vanligast i Fas II
– Sulfatering
– Metylering
– Acetylering
– Aminosyrekonjugering: Aminosyrekonjugering är en typ av fas II-metabolism där en aminosyra kopplas på en förening för att bilda ett konjugat. Denna process bidrar till att göra föreningen mer vattenlöslig och därmed lättare att eliminera från kroppen.
– Glutationkonjugering: Försvar !!!! Vid glutationkonjugering reagerar glutation med en förening genom att bilda en konjugat. Genom att reagera med glutation blir skadliga ämnen mindre reaktiva och lättare att eliminera från kroppen. Glutationkonjugering gör föreningarna mer vattenlösliga och lämpliga för utsöndring via urinen eller gallan.
– Fettsyrekonjugering
CYP-nomenklatur
CYP-nomenklatur
SLIDE 8
CYP-enzym
3: Står för gen familj (Mer än 40% likheter)
A: Står för subfamilj
30: Står för gen
Fördelning av CYP-enzymer i humanlever
Fördelning av CYP-enzymer i humanlever
Nedan är de viktigaste CYP enzymer som finns mest av (ATT KUNNA):
CYP3A
CYP2C
CYP1A
Ett enskilt läkemedel
Ett enskilt läkemedel kan metaboliseras av flera olika enzymer, och ett enskilt enzym kan också vara involverat i metabolismen av många olika läkemedel.
Relativ betydelse av olika CYP-varianter i läkemedelsmetabolismen
Relativ betydelse av olika CYP-varianter i läkemedelsmetabolismen
CYP3A4 - 50% av alla LM metabolism
CYP2D6 - 30% (Polymorfism) av alla LM metabolism. Polymorfism är en variation inom individer, kan leda till olika blod koncentrationer hos individer som har olika uppsättning av enzymet.
CYP1A2 - 7% av alla LM metabolism
CYP2E1 5% av alla LM metabolism
CYP2C9 - 5% av alla LM metabolism
CYP2C19 - 3% (Polymorfism)
CYP-enzymer som är polymorfa, det vill säga att de kan ha genetiska variationer som påverkar deras aktivitet, är viktiga att överväga under läkemedelsutveckling och dosering. Man vill undvika, dessa enzymer i en läkemedelsutveckling.
3 olika scenario för ett LM:s öde:
3 olika scenario för ett LM:s öde:
1.LM metabilseras av ett visst CYP-enzym —> leda till ökad vattenlöslighet / eliminering
2.LM metabilseras av ett visst CYP-enzym —> Aktivering av prodrug. Prodrug är inaktiv när den intas.
3.LM metabilseras av ett visst CYP-enzym —> LM kommer in och orsakar skada. Aktivering av Pro-toxin. Det resulterar alltså toxisk metabolit
- Ökad utsöndring
O-Dealkylering följd av konjugering
- Ökad utsöndring
O-Dealkylering följd av konjugering
Naproxen som är en NSAID genomgår Fas I reaktion, vilket leder till hydroxylering av metoxikolet, detta ger en instabil hemiacetal. Detta resulterar att en formaldehyd avspaltas.
I den resulterande O-Demetylnaproxen har vi Fenolgrupperna som kan konjugeras med glukuronsyra (En Fas II reaktion).
O-Demetylnaproxen kan i sin tur genomgå konjugering med glukuronsyra (Fas II)
Ovan medför en vattenlöslig glukuronid som utsöndras via njuren.
- Ökad utsöndring
p-Hydroxylering följd av konjugering
- Ökad utsöndring
p-Hydroxylering följd av konjugering
Fenytoin är en antiepileptika som genomgår Fas I reaktion, vilket leder till hydroxylering av Para-kolet i en av fenylgrupperna, vilket ger en fenolgrupp som kan konjugeras med glukuronsyra.
Konjugering med glukuronsyra (Fas II) resulterar en vattenlöslig glukuronid som utsöndras via njurarna.
Kol intill syre - p-Hydroxylering - Känslig position
- Aktivering av pro-läkemedel/prodrug
O-Dealkylering
- Aktivering av pro-läkemedel/prodrug
O-Dealkylering
Kodein har en metoxigrupp som metaboliseras via Fas I. Kodein genomgår alltså Fas I reaktion som leder till hydroxylering av metoxikolet som ger en instabil hemiacetal.
Ovan resulterar att en formaldehyd avspaltas och morfin bildas.
Kodein är Prodrug till morfin
O-Dealkylering är en viktig reaktionsväg inom läkemedelsmetabolism där en alkylgrupp (ofta en metoxigrupp) avlägsnas från en förening.
O-Dealkylering är särskilt relevant när det gäller läkemedel som har en metoxigrupp bunden till en aromatisk ring. Genom hydroxylering kan metoxigruppen omvandlas till en alkoholgrupp, och avlägsnandet av alkylgruppen (dealkylering) resulterar i bildandet av en hydroxylgrupp på den aromatiska ringen.
- Aktivering av pro-toxin
Paracetamol
- Aktivering av pro-toxin
Paracetamol kan ge toxiska effekter. Med mycket alkohol
Paracetamol har redan en OH grupp i sin struktur, den kan därför direkt genomgå konjugering med glukuronsyra (Fas II reaktion) och bilda den vattenlösliga glukuronid som utsöndras via njuren.
Men vid hög dos paracetamol eller icke-fungerande lever, kan oxidation (Fas I) av paracetamol ske och vatten elimineras och vi får N-Acetyl-P-benzoquinone-Imine (NAPQI som är en levertoxisk metabolit), som är elektrofil och reaktiv och reagerar med det som är nukleofilt som protein och nukleinsyror.
Kroppen har glutation som har en nukleofil svavel som kan reagera med den elektrofila substansen, NAPQI och utsöndra den. Glutation har en tiol grupp som är nukleofil.
