Malattie monogeniche o mendeliane Flashcards
Brachidattilia A1: fenotipo, gene e cromosoma, tipo di ereditarietà
- dita grosse e brevtà delle falangi intermedie
- gene INDIAN HEDGEHOG
- cromosoma 2
- autosomica dominante
Ectrodattilia: fenotipo, frequenza, tipo di ereditarietà
- riduzione del numero delle dita
- 1:90.000
- autosomica dominante a penetranza incompleta
Acondroplasia: gene, incidenza, mutazione e tipo di ereditarietà
- FGFR3, cromosoma 4
- 1:25.000
- 180 gly > arg
- autosomica dominante (semidominanza, letale negli omozigoti)
Acondroplasia: fenotipo
bassa statura, arti e mani corte, fronte sporgente, nanismo riezomelico, ipoplasia della parte centrale del volto, macrocefalia
Ipocondroplasia, gene, incidenza, mutazione e tipo di ereditarietà
- FGFR3, cromosoma 4
- 1:33.000
- 540 asparagina>lisina
- autosomica dominante
Ipocondroplasia: fenotipo
Simile all’acondroplastia ma meno pronunciato
Displasia tanatofora: incidenza e tipo di ereditarietà
- 1:20.000/50.000
- autosomica dominante
Displasia tanatofora: fenotipo
nanismo riezomelico grave, ipoplasia medio-facciale coste molto corte e torace stretto
- DT di tipo I: femori incurvati
- DT di tipo II: cranio a trifoglio
Sindrome di Pfeiffer: incidenza, mutazioni e tipo di ereditarietà
- 1:190.000
- tipo I: FGFR1, tipo II FGFR2
- autosomica dominante
Sindrome di Pfeiffer: fenotipo
Brachidattilia, pollici e alluci tozzi e deviati medialmente, sinostosi coronale e cranio a trifoglio (II)
Sindrome di Apert: incidenza, mutazioni e tipo di ereditarietà
- 1:100.000
- FGFR2
- autosomica dominante (spesso sporadico)
Sindrome di Apert: fenotipo
fusione prematura della sutura coronale, agenesia della sutura sagittale (volta cranica conica), ipoplasia mediale della faccia, sindattilia, in molti casi ritardo mentale
Sindrome di Crouzon: incidenza, mutazioni e tipo di ereditarietà
- 1:60.000
- FGFR2
- autosomica dominante
Sindrome di Crouzon: fenotipo
sinostosi sagittale, coronale e lambdoidea, volta cranica conica, ipoplasia mediale della faccia, orbite poco profonde con proptosi dei bulbi oculari, spesso complicanze al SNC
Sindrome di Hutchinson-Gilford: incidenza, mutazioni e tipo di ereditarietà
- 1:4.000.000/8.000.000
- LMNA, mutazione silente in un sito di splicing (prelaminaA > progenina)
- autosomica dominante
Sindrome di Hutchinson-Gilford: fenotipo
Invecchiamento precoce: ritardo sulla crescita, alopecia, lesioni cutanee, volto caratteristico, perdita del grasso sottocutaneo
[complicanze a livello osseo perdita dell’udito, rischio aumentato di IMA e compicanze vascolari]
a livello cellulare, nucleo a nuvoletta
Sindrome di Marfan: incidenza, mutazioni e tipo di ereditarietà
- 1:5.000/10.000
- FBN1 (90% dei casi)
- autosomica dominante
Sindrome di Marfan: fenotipo
Variabile: eccessivo sviluppo degli arti e delle dita, rischio di dissecazione aortica e malformazioni dello scheletro
Neurofibromatosi di tipo 1: incidenza, mutazioni e tipo di ereditarietà
- 1:2.500/3.000
- gene che codifica per la neurofibromina
- autosomica dominante
Neurofibromatosi di tipo 1: fenotipo
molecolare: manca la regolazione negativa della via di RAS/RAF/MAPK
Espressività variabile: macchie caffellatte, lentigginosi Noduli di Lisch, neurofibromi.
Complicanze: disturbi dell’apprendimento, epilessia, displasie scheletriche, tumori del SNC (glioma delle vie ottiche, neurofibroma plessiforme) o endocrini
Condizioni legate a mutazioni nella via della fenilalanina-tirosina
- fenilcetonuria
- alcaptonuria
- embriofetopatia da iperfenilalaninemia materna
- albinismo
Alcaptonuria: incidenza, mutazione e tipo di ereditarietà
- 1-9/1.000.000
- mutato l’enzima che trasforma acido omogentistico in acido maleilacetoacetico (120 varianti)
- autosomica recessiva
Alcaptonuria: fenotipo
Accumulo di acido omogentistico e di acido benzochinone acetico nel tessuto connettivo e nei liquidi corporei, urine scure se esposte all’aria, sintomi articolari invalidanti
Fenilchetonuria: incidenza, mutazione e tipo di ereditarietà
- 1:10.000/5.000
- PAH (cromosoma 12, 500 mutazioni)
- autosomica recessiva
Fenilchetonuria: fenotipo
- accumulo di fenilalanina, convertita in acido fenilpiruvico.
- bambini normali alla nascita diventano (50%) irritabili, con odore di urine di topo, rash cutanei, sintomi neurologici (convulsioni, tremori, ipotono muscolare), depigmentazione causata dall’assenza di melanina (manca la tirosina)
Fibrosi cistica: incidenza, mutazione e tipo di ereditarietà
- 1:625 (4% dei caucasici eterozigote)
- CFTR (gene per un canale del Cl-), 2000 mutazioni. La più comune (70% caucasici) è una delezione in frame di 3 nucleotidi (phe)
- autosomica recessiva
Fibrosi cistica: fenotipo
- Apparato respiratorio: infezioni ricorrenti e fibrosi progressiva
- digerente: insufficienza del pancreas esocrino, ileo da meconio (10% neonati), sindrome da ostruzione intestinale distale (adulto)
- Endocrino: diabete mellito
- ostruzione dei canalicoli biliari e danno epatico
- azoospermia ostruttiva da CAVID (95% maschi)
- forma non completa con pancreatite cronica e boncochetasie
Elencare le 6 classi di fibrosi cistica sulla base degli effetti sulla proteina
- assenza di sintomi
- difetti di processamento/maturazione
- difetti di regolazione
- alterazioni di conduttanza ionica
- riduzione della quantità del trascritto
- aumento della velocità del tournover di membrana
Quando si presenta solo CAVD e quando FC, esempio
eterozigote con un allele con delezione della fenilalanina, e l’altro con un polimorfismo:
- 7t o 9t: CAVD, allele parzialmente funzionante
- 5t: FC
Embriofetopatia da iperfenilalaninemia materna: cause e conseguenze
- La madre affetta da fenilchetouria non osserva la dieta: passaggio di metaboliti tossici dalla placenta
- Neonato: basso peso, idrocefalia, palatoschisi, malformazioni cardiache, esofagee e anorettali, epilessia.
Albinismo oculocutaneo: incidenza, mutazione e tipo di ereditarietà
Gruppo di malattie ereditarie con mancata biosintesi di melanina. La più comune:
- 1:17.000
- gene TYR per la tirosinasi
- autosomica recessiva
Albinismo oculocutaneo: fenotipo
mancanza di melanina: riduzione della pigmentazione di cute, capelli e occhi, nistagmo, perdita di acuità visiva e fotofobia
Malattia di Tay-Sachs: incidenza, mutazione e tipo di ereditarietà
- 1:320.000 (1:3.600 negli ebrei Askenaziti per l’effetto del fondatore)
- HEXA per n-acetil-esosamminidasi (3 mutazioni, più frequente un frameshift che causa codone di stop)
- autosomico recessivo
Malattia di Tay-Sachs: fenotipo
Scatti improvvisi in risposta a rumori, neurodegenerazione a 1 anno (paralisi generalizzata, cecità e sordità, problemi di alimentazione), paralisi a 2 anni e morte infantile
Anemia falciforme: mutazione e tipo di ereditarietà
- sostituzione puntiforme nella catena beta dell’emoglobina
- autosomica recessiva
vantaggio dell’eterozigote in relazione all’anemia falciforme
L’eterozigote non presenta la malattia, o ne presenta una forma molto lieve, ma ha un vantaggio evolutivo che viene selezionato
-nell’anemia falciforme gli eterozigoti sono resistenti all’infezione della malaria (AF diffusa soprattutto in zone malariche)
Eterogeneità del locus in relazione alla sordità congenita
Due genitori con una malattia fenotipicamente uguale, a trasmissione autoromica recessiva possono avere un figlio sano. Avviene se ci sono più loci genici che se mutati mi danno la patologia: complementazione genica.
Emofilia di tipo A: proteina mutata e tipo di ereditarietà
- Fattore VIII della coagulazione
- X linked recessiva
Che fenomeno giustifica i fenotipi differenti delle distrofie muscolari di Douchenne e di Becker?
eterogeneità allelica: mutazioni diverse del gene della distrofina.
Nella Douchenne non c’è più proteina, nella Becker ce n’è una quantità residua che causa sintomi più lievi
Distrofia muscolare di Duchenne (DMD): incidenza, mutazione e tipo di ereditarietà
- 1:3.500 maschi
- mutazioni spesso frameshift del gene della distrofina
- X-linked recessiva (possibile mosaicismo nella donna)
Distrofia muscolare di Duchenne (DMD): fenotipo
- a livello molecolare manca la distrofina che connette actina e laminina 2 nel sarcomero
- (4-5 anni) indebolimento progressivo di glutei e quadricipiti femorali, postura lordotica, difficoltà nel correre, nel salire le scale e nell’alzarsi (manovra di Gowers caratteristica). Pseudoipertrofia dei polpacci. Perdita della deambulazione (7-8 anni) morte intorno ai 20 anni per insufficienza respiratoria o cardiaca.
- ridotta attività verbale e ritardo nell’apprendimento
Distrofia muscolare di Becker (DMB): incidenza, mutazione e tipo di ereditarietà
- 1:11.500 maschi
- perdita di un esone o mutazione puntiforme del gene della distrofina
- X-linked recessiva (possibile mosaicismo nella donna)
Distrofia muscolare di Becker (DMB): fenotipo
- a livello molecolare ho una ridotta produzione di distrofina
- sintomi meno gravi della Douchenne, progressione estremamente variabile e solo nel 40% dei casi perdita della deambulazione. Coinvolgimento cardiaco con cardiomiopatia dilatativa (trattata con ACE-inibitori o trapianto)
Dosaggi sierici aumentati nella DMD
sCK, ALT e AST
Sindrome di Rett: incidenza, mutazione e tipo di ereditarietà
- 1:10.000/15.000 femmine
- MECP2 mutato (gene per la correzione delle modificazioni epigenetiche)
- X-linked dominante (solitamente sporadica)
Sindrome di Rett: fenotipo
sintomatologia neurologica: grave disabilità intellettuale femminile. Sviluppo ridotto o nullo, ridotta crescita della circonferenza cranica, perdita dell’uso della parola o delle abilità motorie, sviluppo di stereotipie delle mani, deambulazione sulle punte dei piedi, disturbi respiratori, atassia e crisi. Successivamente compaiono ritardo mentale, scoliosi, spasticità e rigidità
Ereditarietà Y-linked: esempio
Carattere “orecchio peloso”
