Malattie da difetti epigenetici

Question 1

Quali sono i principali meccanismi epigenetici?

Answer 1

• modificazione covalente del DNA: metilazione sulle C in CpG (se è su un promotore silenzia il gene)
• Modificazione covalente degli istoni: acetilazione (silenzia), metilazione e fosforilazione
• Controllo dell’espressione genica attraverso miRNA

Question 2

Quali sono i ruoli della metilazione del DNA?

Answer 2

• Imprinting genomico
• Inattivazione del cromosoma X
• Differenziamento cellulare
• Silenziamento degli elementi ripetitivi e dei trasposoni

Question 3

Che tipi di malattie sono causate da modificazioni epigenetiche?

Answer 3

• Malattie da difetti dell’imprinting genomico
• Malattie mendeliane dovute a mutazioni nei geni che regolano i meccanismi epigenetici
• Malattie complesse con modificazioni epigenetiche indotte da fattori ambientali

Question 4

Quali sono le cause delle malattie da difetti dell’imprinting genomico?

Answer 4

• Mutazione dell’allele parentale normalmente espresso
• Delezione della regione genomica contenente l’allele espresso (diverso fenotipo a seconda che sia deleto quello materno o paterno)
• Disomia uniparentale del cromosoma contenente l’allele espresso
• Difetto dell’imprinting

Question 5

Sindrome di Angelman: incidenza e fenotipo

Answer 5

• 1:15.000
• grave ritardo psicomotorio, epilessia, assenza del linguaggio, disturbo dell’equilibrio, prognatismo, ampia rima buccale, denti piccoli e spaziati, cambiamenti improvvisi di umore

Question 6

Sindrome di Angelman: cause

Answer 6

• 70%: delezione 15q materna
• 5-7%: mutazione materna
  -2-3%: disomia paterna del 15
  (difetti dell’imprinting, altre anomalie del 15 e cause sconosciute)

Question 7

Sindrome di Prader Willy: fenotipo

Answer 7

lieve ritardo psicomotorio, obesità, ipogonadismo, bassa statura, occhi a mandorla e palato ogivale

Question 8

Sindrome di Prader Willy: cause

Answer 8

• 70%: delezione 15q paterna
• 20-25%: disomia materna
  (difetti dell’imprinting, altre anomalie del 15)

Question 9

Sindrome di Beckwith Wiedemann: Incidenza, geni coinvolti

Answer 9

• 1:15.000

- IGF2 (fattore di crescita), H19 (oncosoppressore)

Question 10

Sindrome di Beckwith Wiedemann: fenotipo

Answer 10

eccesso di crescita prenatale, macroglossia, onfalocele, visceromegalia, emipertrofia, elevata suscettibilità ai tumori

Question 11

Sindrome di Beckwith Wiedemann: cause

Answer 11

• 55-60%: difetti nell’imprinting
• 10-20%: disomia paterna dell’11p15
• 10%: mutazioni matene
  (duplicazione dell’11p15 paterno, altre anomalie dell’11, cause sconosciute)

Question 12

Sindrome di Silver Russel: incidenza e fenotipo

Answer 12

• 1:100.000

- ritardo nella crescita pre e post natale, dismorfismi fisici, sindattilia, brachidattilia, ritardo psicomotorio

Question 13

Sindrome di Silver Russel: cause

Answer 13

• 30%, 11p: ipometilazione IC1 ed espressione biallelica di H19 (materno) con repressione di IGF2 (paterno)
• 4%: duplicazioni materne dell’11p15
• 10%: disomia materna del 7 (geni repressori della crescita sovraespressi)

Question 14

Quali sono le principali malattie mendeliane da mutazione nei geni che regolano l’epigenetica?

Answer 14

ICS (sindrome da instabilità centromerica, immunodeficienza e dismorfismi) e sindrome di Rett

Question 15

ICS: gene, fenotipo, tipo di ereditarietà

Answer 15

• DNMT3B
• estrema suscettibilità alle infezioni (immunodeficienza), lievi dismorfismi, difetti di crescita e ritardo psicomotorio. Riarrangiamenti caratteristici in prossimità del centromero del c. 1, c. 16 (e c. 9)
• autosomica recessiva