Leukemier Flashcards
Akut lymfatisk leukemi (ALL) består av aggressiva tumörer, uppbyggda av omogna lymfocyter (lymfoblaster) som ackumulerar i benmärgen och drabbar främst barn. Vad är patogenesen vid B-ALL?
Patogenesen inom ALL grundar sig i blockad av differentiering. Denna “arrest” i mognaden kommer från förvärvade mutationer i transkriptionsfaktor-gener som reglerar utmognaden I lymfoida och myeloida progenitorer.
1)
B-ALL - en av de viktigaste mutationerna är BCR-ABL fusions-genen som skapas genom en translikation av t(9;22) (den s.k. Philadelphia-kromosomen).BCR-ABL1 fusion gene of the Philadelphia chromosome. BCR-ABL1encodes an always-activated tyrosine kinase that causes frequent cell division. These mutations produce a cell that divides more often, even in the absence of growth factors.
2)
t(12;21) ETV6‐RUNX1 translokationen. The result is the combination of two usually separate proteins into a new fusion protein. This protein can have a new function that promotes the development of cancer. Fusion gene that combines two factors that promote blood cell development. ETV6/RUNX1 (also known as TEL/AML1)
Vilken translokation är grunden i T-ALL?
T-ALL
NOTCH uttrycks på cellmembranet och efter bindning av ligand, och vid inbindning så klyvs först det extracellulära proteinet ADAM10 och sedan en intracellulär y-sekretas. En intracellulär del av NOTCH translokerar till cellkärnan och aktiverar NOTCH-1-target-gener. Mutationer kan ske på flera ställen men gör alla att klyvnings- och translokationshastigheten går snabbare. Proliferation och överlevnad. Members of this Type 1 transmembrane protein family share structural characteristics including an extracellular domain consisting of multiple epidermal growth factor-like (EGF). Recently, two independent investigations of the CLL coding genome have revealed that activating mutations of the NOTCH1 proto-oncogene are recurrently associated with CLL.
Vad är symtomen vid ALL?
Abrupt insjuknande
Benmärgssvikt
Anemi (blekhet, trötthet och dyspné)
Neutropeni (feber, malasi, infektioner)
Trombocytpeni (spontana blödningar/blåmärgen, purpura, blödning från tandkött, menorragi)
Organinfiltraiton
Ömmande ben, lymfadenopati, hepatosplenomegali
Hur utreds ALL?
Utredning
Bör visa anemi och trombocytpeni (i de flesta fall)
WBC kan vara minskad, normal eller extremt högt t.ex. 200.
BLodutstryk visar blastceller
Benmärgen är hypercellulär med > 20 % blaster, vilka kan kännas igen morfologiskt
Beskriv kort KLL och hur det uppkommer
Kronisk Lymphocytisk Leukemi
KLL och small lymphocytic lymphoma (SLL) är identiska. Om perifiert blodräkning är över 4k då är det KLL, om det är under kallas det SLL.
KLL är den vanligaste leukemin bland vuxna.
KLL växer långsamt - den värdesätter överlevnad högre än spridning. Tumören innehåller höga nivåer BCL2, ett protein som hämmar apoptosen. BCL2 uppregleras I tumörcellerna pga. förlust av micro-RNA som kodas på kromosom 13 (deletion).
En annan viktig patologisk mekanism inom KLL är immundysfunktion. KLL-ackumulering hämmar normal B-cells-funktion, vilket resulterar I hypogammaglobulinemi. Paradoxalt nog har 15 % av patienterna utvecklat autoantikroppar mot deras egna RBC eller plättar. Producerde av icke-maligna celler, vilket tyder på att tumörcellerna rubbar immuntoleransen. Med tiden ersätter blastcellerna den vanliga benmärgen, vilket leder till anemi, neutroprni och trombocytpeni.
KLL utgörs främst av pre-B-celler, vilka uttrycker CD19.
50 % av tumörerna har karyotypiska abnormiteter, varav de vanligaste är trisomi 12 och deletion av 11, 13, 17.
KLL är oftast initialt asymtomatisk. Vanligaste symtomen är fatigue, viktnedgång, anorexi. Lymfoadenopati och hepatosplenomegali. WBC kan vara antingen bara lite högt eller ashögt. Hypogammaglobulinemi leder till ökad infektionskänslighet för bakterier. Autoimmun hemolytisk anemi och inte så vanligt, men viktigt att känna till att det finns.
Follicular Lymphoma hur uppkommer det och hur manifesterar sig det?
t(14;18) som fuserar BCL2-genen på kromosom 18 med IgH-lokus på kromosom 14. Denna omsortering av genom leder till överuttryck av BCL2 och ger tumörcellöverlevnad
Ej botbar
Manifesterar som som smärtlös generell lymfadenopati
Mantle Cell Lymphoma hur uppkommer det och hur manifesterar sig det?
Celler som liknar naiva B-celler och finnes I mantel-zonen I normala lymfoida folliklar/nod/körtel.
De flesta har t(11;14) som fuses the cyclin D1 gene to the IgH locus. This translocation dysregulates the expression of cyclin D1, a cell cycle regulator, and is believed to be an important mediator of uncontrolled tumor cell growth.
Diffust stor-B-cells lymfom (DSBL): Vanligt vid vilken sjukdom?
1/3 av tumörer har en omsortering av genom – BCL6 genen (på 3q27). Och ännu fler tumörceller har en punktmutation på BCL6 promotorgenen.
Båda abnormiteter leder till ökade nivåer av BCL6-proteiner, vilket är en transkriptionsfaktor för i B-cells-germinala centralerna.
Subtyper
EBV-associerad DSBL som kan utvecklas vid AIDS pga. Immunosuppresion och äldre.
HHV-8
anti-CD20 immunotherapy
Burkitt lymfom hur uppkommer det?
BL är mycket associerad med translokation involverat MYC-genen på k8. Fusion av MYC med IgH-genen på k14 (fler varianter finns). Netresultatet blir det samma dysreglering och överuttryck av MYC-proteiner.
Myc is a family of regulator genes and proto-oncogenes that code for transcription factors. In cancer, c-myc is often constitutively (persistently) expressed. This leads to the increased expression of many genes, some of which are involved in cell proliferation, contributing to the formation of cancer.[5] A common human translocation involving c-myc is critical to the development of most cases of Burkitt lymphoma.
Burkitt lymphoma, cancer cells show chromosomal translocations, most commonly between chromosome 8 and chromosome 14 [t(8;14)]. This causes c-Myc to be placed downstream of the highly active immunoglobulin (Ig) promoter region, leading to overexpression of Myc.
Myc proteins are transcription factors that activate expression of many pro-proliferative genes.
Myc is activated upon various mitogenic signals such as serum stimulation or by Wnt, Shh and EGF (via the MAPK/ERK pathway).
Multiple Myeloma (Plasma Cell Tumors) var är det?
Multipelt myelom (s.k. plasmacellsmyelom) är en cancer i plasmaceller. Komplikationer inkluderar amlyoidos. Den underliggande mekanismen är abnormal plasmacellsproduktion av antikroppar som orsakar njurproblem och för tjockd blod.
Vad heter proteinet som Myelom-tumören utsöndrar? Och vad är orsaken?
Tumörer av arten MM utsöndrar ofta en enda typ av eller del av ett immunoglobin (vilket kallas M-protein).
Myelomen har ofta kromosomala translokationer som involverar IgH-lokuset på k14, samt cyklin D1-genen. Dysreglering av D-cykliner är alltså grunden i MM.
Hur ser en myelompatient ut?
Patienter med myelom är immunosupprimerade. Myelomen stör normala plasmacellers funktion, och leder till defekt antikroppsproduktion.
Renal dysfunktion är vanligt i MM. Light-chain deponeras I glomeruli och interstitium, kan också uttrycka som som amyloidos. “Myelomal nefors” kan också komma av proteinhaltiga avgjutningar i distal tubuli, främst bestående av Bence-Jones proteiner tillsammans med Ig, albumin och Tamm-Horsfalproteini.
MM manifesterar sig många gånger som multifokal destruktiv skeletala skador, ofta drabbas ryggkotorna, revbenen, skallen, pelvis, femur, nyckelbenet och scapula. Detta leder till frakturer i ryggraden. Proliferationen av myelomceller understöds av cytokinerna IL-6, vilket produceras av fibroblaster och makrofager i benmärgens stroma. Ben-reabsorptionen sker pga. Utsöndring av IL-1, TNF och IL-6 från myelomcellerna. Dessa cytokiner stimulerar produktion av andra cytokiner kallade RANK-ligand, vilket stimulerar differentiering och absorptiv aktivitet hos osteoklaster.
Hur utreder man en patient med misstänkt myelom?
Gelelektrofores av serum och urin är viktiga diagnostiska verktyg. Light-chain monoklonal immunoglobin finns I 9/10 fall. Undersökning av benmärg visar plasmacellsproliferation.
Symtomatisk myelom inkluderar 3 av följande saker:
Klonala plasmaceller > 10 % i benmärgen.
M-protein (Myelom/monoclonal-protein): antingen från serum eller urinen (ett fragment av en Ig såsom en light-chain
Bevis på end-organ skada (CRAB)
Hyper Calcemi
Renal svikt
Anemi
Ben-skador (lytiska skador eller osteoporos med komressionsfrakturer
Vad är CRAB?
Bevis på end-organ skada (CRAB)
Hyper Calcemi
Renal svikt
Anemi
Ben-skador (lytiska skador eller osteoporos med komressionsfrakturer
Beskriv ett par kliniska fynd som kan komma upp på en myelom-patient?
Ben-smärta (ty frakturer)
Hypercalcemi (ty benabsorption som ger neurologiska manifestationer såsom förvirring och trötthet samt renal dysfunktion)
Anemi (ty benmärgs-ersättning av tumörceller som och även hämmning av hematopoesen)
Återkommande infektioner (ty immunosuppresion av den humorala immuniteten)
Njursvikt (ty Bence-Jones proteiner som fastar på renala tubuliceller)
AL-amyloidos
