Fall 7 Hypersensi Gabriella Flashcards
Vad är en hypersensitivitetsreaktion
Hypersensitivitetsreaktion = Skadlig eller patologisk immunreaktion.
Beskriv i stora drag Typ-1 reaktionen?
Orsakas av aktivering av TH2 CD4+ T-hjälparceller av antigen från omgivningen, vilket leder till produktion av IgE-antikroppar, vilka binder till mastcellers Fc-receptorer. Vid reexponering av antigenet/allergenet binder detta till IgE på mastcellen, vilken blir korslänkad, vilket stimulerar mastcellerna att stimulera att frisätta histamin/leukotrin vilka ger:
vaskulär permeabilitet, vasodialtion, ödem, glattmuskelkonraktion, mucusproduktion, vävnadsinflammation, skada och rekrytering av inflammatoriska celler. Detta är en snabb hypersensitivitetsreaktion (minuter efter exponering). Andra cell-mediatorer är cytokiner vilka rekryterar neutrofiler och eosinofiler över ett antal timmar. Denna inflammatoriska komponent kallas late-phase-reaktion och ger vävnadsskada.
Vilka cytokiner är centrala för Typ-1 responsen och vad är deras uppgifter?
Allergen kommer in i kroppen (via t.ex. inhalering, inmundigande eller injektion); t.ex. tränger det genom mucusan i övre luftvägarna. Allergenet kommer i kontakt med Th2-cellerna själva, alternativt modifieras det och presenteras mha MHC-II utav en APC. Th2-cellerna reagerar på allergenet och börjar utsöndra cytokiner IL-4/5/13.
IL-4 stimulerar B-cellerna att isotypswitcha till IgE och börja sekretera IgE
IL-5 rekryterar och aktiverar eosinofiler
IL-13 verkar på epiteceller och mukusceller och stimulerar mucussekretion.
Eotaxin rekryterar Th2 och eosinofiler.
Förklara hur sensibilisering sker och vad mastcellernas roll är i detta?
IgE producera i respons på ett allergen fäst på hög-affinitets Fc-receptorer på mastcellerna, ofta i vävnaden där allergenet äntrar kroppen (alltid bundna ty hög affinitet). Dessa antikroppsbeklädda mastceller är “sensibiliserade” att reagera om antigenet binder till dessa specifika IgE mot allergenet. Mastcellen blir alltså “känslig” för aktivering vid kontakt med detta antigen. I normala fall har mastcellen många olika typer av IgE, så endast 1 antigen kan sällan trigga en hypersensitivitetsreaktion. Mastceller finns i bindväv, epitel och runt blodkärl ffa. Inhalerade antigen aktiverar mastceller i submocusan i bronkerna, medan inmundigat allergen aktiverar mastceller i tarmväggen.
När sensibiliserade mastceller reexponeras för allergenet korsbinds IgE, vilket triggar intracellulär signalering så att mastcellerna frisätter inflammatoriska mediatorer från granula samt syntes och sekretion av lipidmediatorer/cytokiner.
Vasoaktiva aminer: Histamin leder till vasodilation, ökar vaskulär permeabilitet, glattmuskelkontraktion och ökad utsöndring av mucus. Andra mediatorer är adenosin och proteaser (tryptase) som kan skada vävnader, samt kininer som klyver och aktiverar komplementproteiner.
Nyligen syntetiserade lipider: Arakidonsyre-metaboliter inkluderat prostaglandiner och leukotriner: PGD2 genereras a COX i mastceller och leder till bronkospasm och ökad mukusutsöndring och vaskulär dilatation. Leukotin LTC/B/D4 ger vaskulär permeabilitet och är kemotaktiskt för neutrofiler, eosinofiler och monocyter.
Cytokiner: Inducerar lokal inflammation (late-phase-reaction). TNF (rekryterar och aktiverar leukocyter som eosinofiler, neutrofiler och Th2-celler), IL-4, IL-5. Dessa celler frisätter proteaser som ger vävnadsskada.
Vi har en tidig reaktion (minuter efter exponering) med vasodilation, läckage (ödem) och bronkspasm, och en sen med inflammation, vävnads-och epitelskada och fibros (2–8 timmar). Dominerade celler i late-fasen är neutrofiler, eosinofiler och Th2.
Eosinofiler producerar basiska proteiner och katjonsproteiner som är toxiska för epitelceller.
Beskriv en systemisk reaktion, angående Typ-1.
Systemisk reaktion
Direkt hypersensitivitet kan yttra sig som en systemisk störning eller som en lokal reaktion. Detta beror ofta på hur allergenet tagit sig in i kroppen. Systemisk exponering av proteinantigen (t.ex. Bigift, penicillin) kan resultera i systemisk anafylax. Inom minuter efter exponering i en sensibiliserad värd uppkommer klåda, nässelutslag (utrikaria) och röda hudutslag, följt av respiratorisk obstruktion orsakat av bronkokonstriktion samt accentuerad hypersekretion av mucus. Laryngealt ödem kan leda till övreluftvägshinder. Dessutom kontrahera muskulatur genom hela GI-kanalen, leder till kräkningar, kramper i magen och diarré. Utan intervention erhålls systemisk vasodilation och fall i blodtryck (anafylaktisk chock) och cirkulatorisk kollaps och död kan bli resultatet.
Anafylax. Beror på utbredd mastcells-degranulering. Kan vara dödligt
Ödem i många vävnader
Fall i blodtryck
Luftvägsobstruktion
Beskriv en lokal reaktion.
Lokal reaktion
Lokal reaktion sker när allergenet är bundet till ett visst område (hud, GI, lungor).
Some mild manifestations, such as allergic rhinitis and sinusitis.
In food allergies, ingested allergens trigger mast cell degranulation, and the released histamine causes increased peristalsis
Allergisk astma är den vanligaste formen av respiratoisk allergi, leder till bronkiel konstriktion och luftvägsobstruktion. I kronisk astama får vi vävnadsförändringar pga. Kronisk inflammation (hypertrofi).
Atopi = ärftlig benägenhet att utveckla allergisk astma, hösnuva och eksem. Adj. atopisk.
IgE produceras i respons på parasitinfektioner och de opsinerar parasiterna för destruktion av eosinofiler och mastceller.
Hur behandlas 1) anafylax 2) allergisk astma 3) diverse alleriger?
Anafylax:
Adrenalin: Orsakar vaskulär glattmuskelkontaktion och ökar CO (för att motverka chocken); relaxerar luftvägsmuskler (för att motverka bronkoobstruktionen); hämmar mastcellernas degranulering
Bronkiell astma:
Kortokosteroider: Reducerar inflammation
Beta-2-angonister: Relaxerar bronkiell glattmuskulatur
Olika allergiska sjukdomar
Desensibilisering (immunterapi, upprepad administrering av låg dos allergener): Se ovanför
Anti-IgE-antikroppar: Neutraliserar och eliminerar IgE
Antihistamin: Blockerar histamins receptor verkan på kärl och glattmuskulatur. Kan vara antagonister eller inversa agonister.
Karbamid: Hämmar mastcellernas degranulering
Pollen
- Antihistamin näsa/ögon/tablett
- Kortison nasalt
- Mastcellstabiliserande
Beskriv vad Typ-2 reakionen är.
Antikropps-medierad. Orsakas av antikroppar som binder till antigen på cellers yta eller vävnadskomponenter. Främjar fagocytos och destruktion av beklädda celler och triggar inflammation i vävnad främst, med det finns också två andra mekanismer.
Produktionen av autoantikroppar orsakas av bristande själv-tolerans.
På vilka 3 sätt kan Typ-2 reaktion ske?
1) Opsinering och fagocytos: När en cell blir opsinerad (klädd med autoantikroppar), med eller utan komplementproteiner, blir cellerna måltavlor för fagocytos av neutrofiler och makrofager. Dessa fagocyter uttrycker receptorer för Fc-delen på IgG och C3b, och använder dessa för bindning och fagocytos av opsinerade partiklar. Elimeras ofta i mjälten.
2) Inflammation: Antikroppar aktiverar komplement via klassiska vägen. Produkter av komplementaktivering leder till rekrytering av neutrofiler och moncyter och triggar inflammation i vävnaden.
3) Antikroppsmedierad celldysfunktion: I vissa fall leder antikroppsbindningen på cellen till celldysfunktion vilket leder till cellskada eller inflammation. Myasthenia gravis: Om de binder till acetylkolinreceptorer på motorendplattor på skelettmuskler så hämmas neuromuskulär transmission, vilket resulterar i muskelsvaghet. Antikroppar kan också aktivera receptorer. Giftstruma: Antikroppar mot thyriodea-stimulerande hormon-receptorer stimulerar thyroidea-celler att utsöndra thyroidea hormon, vilket ger hypertyreos.
Hur uppkommer skadan vid typ-2 reaktionen?
IgG binder till neutrofilers och makrofagers Fc-receptorer och aktiverar dem, resulterar i inflammation. IgG och IgM kan aktivera komplementsystemet via den klassiska vägen, vilket leder till rekrytering av leukocytor och inflammation. När leukocyter aktiveras, pga. antikroppar i dess närhet, frisätts ROS och lysosomala enzymer som skadar närliggande vävnad. Om antikroppar binder till celler, opsineras cellerna och de inmundigas och förstörs av fagocyter.
Beskriv Typ-3 reaktionen
Immunkomplex-medierad. Antikroppar binder till antigen och formar komplex vilka cirkulerar i blodet och deponeras i kärlbäddar och stimulerar inflammation, t.ex. via komplementaktivering. Vävnadsskada kommer som följd inflammationen.
Antigenen i dessa komplex kan vara exogena (t.ex. Mikrobiella proteiner) eller endogena. Liten produktion av komplex gör inget för det kan fagocyteras och städas bort. Men om mängden blir stor, är kvarvarande eller deponeras blir det patologiskt. Tre delar finns i dessa typer av sjukdomar
Formation av antigen-antikropps-komplex i cirkulationen
Deponering av komplex i vävnad
Initiering av inflammation
Vilka kärl verkar Typ-3 reaktionen mot och hur exakt? Vilken nekors är kopplad till detta? Vilka celler verka? och organ?
Storleken på komplexen avgör hur patogent det blir, väldigt stora fagocyteras snabbt av kroppen i mjälte och lever.
Deponeringsplats kan vara njurar, leder och små blodkärl i flera vävnader. Njure och leder ty deras höga hemodynamiska tryck associerad med filtraitonsfunktionen i glomerulus. Krävs sedan vaskulär permeabilitet för att komplexet ska lämna krälet och åka in i vävnaden. Detta triggas när komplexen binder till leukocyter och mastcllerr via Fc och C3b-receptorer och stimulerar frisättning av mediatorer som ökar vaskulär permeabilitet.
När komplex deponeras tillkommer feber, nässelutslag/utslag, artralgi, lymfnodsförstoring och proteinuri. Vävnadsskada sker. Komplexet aktiverar komplementproteiner, vilket leder till bildning av C3a och C5a vilka ökar permeabiliteten och kemotaxi av neutrofiler och monocyter. Komplexet binder och aktiverar Fc-receptorer på immuncellerna och försök till fagocytos leder till utsöndring av lysosomala enzymer, kollagenas, ROS, elastin, prostaglandin. Detta aktiverar också blodplättar vilka aggregerar, vilket ger mikrotromber, vilket kan ge lokal ischemi. Utslagen som skapas kallas vaskulit om de sker i ett blodkärl, glomerulonefrit i renalt glomerolus och artrit i leden
IgG och IgM då de måste kunna binda till komplement och inducera fagocytos (G bara)
Morfologiskt tar sig dessa sjukdomar formen av nekrotiserande vaskulit, mikrotrombi och ischemisk nekros samt akut inflammation i påverkat organ. Ett nekrotiserande kärl genomgår en speciell typ av nekros som kallas fibrinoid nekros (som sker när immunkomplex och proteiner inlagras) med många eosinofiler i kärlväggen. Ifall antigenet med tiden elimeras t.ex. poststreptokock-antigen så läker kärlet, men om det är en kronisk sjukdom kan det ge persistent antigenemi. Sker t.ex. vid SLE.
Vilka 2 stora kategorier finns det på Typ-4 reaktionerna? Vad skiljer dem åt?
T-cells-medierad. Kan antingen vara CD4+ medierad (TH1 och TH17) vilka producerar cytokiner som inducerar inflammation och aktiverar neutrofiler och makrofager, eller CD8+ CTL-medierad vilka själva dödar värdceller.
Hur ser CD4+ reaktionen ut (Typ-4)?
CD4+ kan reagera mot celler eller vävnadsantigen och utsöndrar cytokiner som inducerar lokal inflammation och aktiverar makrofager.
Nytt antigen bundet till MHC-II på ytan av DC eller makrofag känns igen utav naiv CD4+ T-celler.
Om DCn producerar Il-12 differentierar T-cellen till en Th1. Denna reaktion stärks utav INF-y från NK-celler och Th1 själva frisätter INF-y. INF-y aktiverar makrofager.
Om DCn IL-1 eller IL-6 utvcklas dem till Th17
Vid reexponering för antigenet kommer dessa effektorceller att rekryteras och aktiveras vid exponerings-site utav lokala APCer.
Th1 utsöndrar INF-y vilket aktiverar makrofager (ökar fagocytos och mikrobiell aktivitet, ökat uttryck av MHC-II och kostimulatorer, ökad utsöndring av IL-12).
Th17 utsöndrar IL-17 vilket främjar rekrytering av neutrofiler (och monocyter) vilka induerar inflammation. Bägge varianter handlar alltså om rekrytering och aktiverar av leukocyter, vilket ger kronisk inflammaiton om inte antigenet elimineras.
Vad är DTH? Hur ser det ut? Var på kroppen? Vilka celler? Varför sker det?
Sker 24-48 timmar efter exponering, därav ordet “delayed”.
Antigen, APC, Th1/Th17 ackumulerar i dermis och migrerar mot epidermis, cytokinerna de frisätter skadar keratinocyterna vilket leder till att de separerar från varandra och intraepidermala blåsor skapas. Inflammationen manifesteras som vesikulär dermatit.
DTH är en T-cells-medierad reaktion som sker i respons på ett antigen som kommit in i en tidigare sensibiliserad individ.
CD4+ och makrofager ackumulerar perivskulärt under huden. Lokal utsöndring av cytokiner av dessa celler leder till ökar mikrovaskulär permeabilitet, bilkdet ger upphov till dermala ödem och fibrindeponering (vilket kan ge hudförhårdnad). DTH medieras främst av Th1. Ett exempel är tuberculin-testet för tuberculos. Då injiceras bakterien intracutant, vilket produerar en rött utslag i personer som tidigare exponerats för tuberkulos. Kan användas för att screena populationen ifall de har minnesceller. Immunosuppresion eller förlust av CD4+ (HIV) leder till negativt tuberculin-test.
Förlängd DTH-reaktion mot persistent mikrob (långvarig antigenstimulering) kan ge granulomatiös inflammation. Makrofager ackumulerar deras morfologi ändras (stora och eosinofila och kallas epiteloida celler). Ytterligare differentiering eller sammansmältning under inflytande av INF-y leder till cellerna blir flerkärnade jätteceller. Ett mikroskopiskt aggregat av epiteloida celler omgivna av lymfocyter kallas granulom. Processen är en kronisk inflammation medierad av Th1 med makrofagaktivering. Gamla granulom utvecklar en avgränsande och instängande mur av omgivande fibroblaster och bindväv.
DTH manifesteras av infiltrat av T-celler och monocyter från blodet i vävnad, ödem och fibrin-deponering orsakad av ökad vaskulär permeabilitet i respons på cytokiner producerade av CD4+ T-celler, och vävnadsskada inducerad av leukocytprodukter, främst makrofager, aktiverade av T-cellerna.
DTH-reaktion används kliniskt för att undersöka om en person är sensibiliserad. T.ex. för tuberkulos (tubercilin-test). For example, a DTH reaction to a mycobacterial antigen, PPD (purified protein derivative), is an indicator of a T cell response to the mycobacteria.
