Kolon Flashcards
Nenne die Kardinalsymptome der Kolitis
Bauchschmerzen und Diarrhoe
Nenne die verschiednene Formen der Kolitis mit Beispielen
1. unbekannte Ätiologie:
multifaktoriell - Colitis ulcerosa, Morbus Crohn
autoimmunologisch: Mikroskopische Kolitis
immunologisch: Graft-versus-Host Disease
2. Infektiöse Kolitis
invasi - bakteriell, selbstlimitierend (Salmonellen, Shigellen, Campylobacter, Yersinien)
nichtinvasiv - pseudomembranöse Kolitis
3. bekannte Ätiologie, nicht infektiös:
ischämische Kolitis
Divertikulose/ Divertikulitis
Erkläre grundsätzliches zu CED (Nenne die beiden wichtigsten Vertreter)
Nenne zudem:
Ätiologie
Pathogenese
CED = Chronisch entzündliche Darmerkrankungen
Colitis Ulzerosa
Morbus Crohn
- > nicht geklärte Ätiologie, wahrscheinlich multifaktorielle Genese
- > schubweise rezidivierende oder kontinuierlich cerlaufende Entzündung des Darms
- > in westlichen Ländern 3-33/100.000, inzidenz steigend
- > drei Altersgipfel: in 3., 5., 7. Lebensdekade
Pathogenese:
- genetische Prädisposition (eher Morbus Crohn)
- exogene Faktoren: INfektion, Rauchen, Beruf (Menschen mit Beruf im Freien eher wenig betroffen)
Was bedeutet CED als Barriere Erkrankung?
Wie ist die Mukusschicht durch CED verändert?
CED als Barriere-Erkrankung: man sieht bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen eine veränderte Permeabilität der Mukosa mit gestörter Interaktion von Darmflora und intestinalem Immunsystem
- Veränderte Zusammensetzung des Mikrobioms
Normal:
- > Kolonkrypten
- > darauf dann erst sterile Mukusschicht (innen)
- > die äußere Mukusschicht wird dann erst ganz außen unsteril = intestinales Lumen mit anaeroben und aeroben Bakterien
Morbus Crohn:
-> Mukusschicht ist normal Dick aber es gibt keine sterile Zone mehr = überall sind Bakterien + bakterielle Invasion in die Schleimhaut
Colitis Ulzerosa:
-> Mukusschicht dünner und auch hier überall Bakterien mit potetntiellem Eindringen in die Schleimhaut
Nenne grundsätzliche Merkmale des Morbus Crohn
- Erstbeschreibung 1932 von Crohn
- > rezidivierende chronisch transmurale Entzündung mit segmentalem Befall gesamter Verdauungstrakt (Mund bis After), bevorzugt terminales Ileum
- > Entzündung betrifft ALLE Wandschichten
- > 20-50% ist das Rektum befallen -> DD zu Colitis Ulzerosa
- > 40% mit perianalen Manifestationen (typisch Analfisteln)
Komplikationen durch Fistelbildung, intraabdominelle Abszesse, Strikturen
- > Intestinale Karzinome selten, aber erhöhtes relatives Risiko für Kolorektale Karzinome gegenüber Normalbevölkerung
- > deutlich erhöhtes Risiko für Dünndarmkarzinome
Erkläre die Makroskopie des Morbus Crohn
Makroskopisch:
typische aphtöse Ulzerationen
Fissuren
kopfsteinpflasterartiges Schleimhautrelief
Fisteln und Strikturen
Nenne Histologische Merkmale des Morbus Crohn
- > diskontinuierliche Entzündung (Bild 2)
- > Störung der Kryptenarchitektur herdförmig/ diskontinuierlich (also nicht in allen Biopsieproben erkennbar)
- > fissurale Ulzerationen (Bild 1)
- > ggf. epitheloidzellige Granulome (Bild 3) -> Mehrkernige Riesenzellen (Langerhanstyp) umgeben von Epitheloidzellen
- > eher mit Aussparung des Rektums (Aber das Rektum kann auch Betroffen sein DD Colitis Ulzerosa)
- > Mitbeteiligung des oberen GI-Trakts (typisch mit Nachweis einer fokal aktiven Gastritis)
- > entscheidend ist neben der histologischen Diagnostik die charakteristische Konstellation der gesamten Befunde
Nenne die Therapie des Morbus Crohn
Therapie:
- > supportiv (Ausgleich einer Mangelernährunng)
- > medikamentös in Abhängigkeit des Befallsmusters
- > Basistherapie mit lokalen Kortikoiden (Budesonid)
- > bei schweren Schüben systemisch Kortikoide, Immunsuppressiva (Azathioprin), Antimetabolite (Methotrexat), Antikörper (TNF-alpha, Integrine, Interleukine)
chirurgische Intervention nur bei Komplikationen!! -> nicht kurativ, hohe Rezidivrate
Nenne Merkmale der Colitis Ulzerosa
- > chronsich rezidivierende ulzeröse Entzündung des Kolons
- > klinisch akutes Auftreten mit oft blutigen Durchfällen und Remissionen
- > beginnt typischerweise im Rektum, fortschreitend nach oral
- > 50% rektosigmoidaler Befall
- > 7-37% gesamtes Kolon (Pankolitis)
Komplikationen:
akut-fulminanter Schub mit toxischem Megakolon, Pouchitis nach Kolektomie mit ileoanaler Pouchanlage (Pouch ist ein reservoir und ersetz das Rektum)
Risiko für kolorektale Karzinome steigt mit der Krankheitsdauer und Intensität
erkläre die Makroskopie der Colitis Ulzerosa
- im Anfangsstadium samtartig-granuläre Schleimhaut (durch Ödem und vermehrtem Blutvolumen)
- > gesteigerte Vulnerabilität
- > petechiale Blutungen (punktuell) und Hämmorrhagien
- > Erosionen bis konfluierende Ulzerationen
- > redisuelle Schleimhautinseln: Pseudopolypen
- > verstrichene Schleimhaut mit Verlust der Haustrierung = Fahrradschlauch Phänomen (keine Haustren mehr = Kolon durchgehen wie “aufgepumpt”
Erkläre die Histologie der Colitis Ulzerosa
- > kontinuierliche, nicht segmentale Veränderung (DD zu Morbus Crohn)
- > Störung der Kryptenarchitektur
- > Kryptenatrophie
- > Vermehrung von Lymphozyten und Plasmazellen der Lamina Propria
- > Verlust von Becherzellen (Zeichen für Regeneratorische Veröndeurngen)
- > akut mit Kryptenabszessen (mit neutrophilen Granulozyten in den Krypten), Ulzerationen und Pseudopolypen
Nenne die Therapie der Colitis Ulzerosa
Colitis Ulzerosa Therapie:
- > supportiv
- > medikamentös mit Mesalazin (Derivat der Salicylsäure)
- > im akuten Schub systemisch Kortikoide, Immunsuppressiva, Antimetabolite und Antikörper
DAS unterscheidet sich extrem zu Morbus Crohn!!:
- > chirurgische Therapie bei therapierefraktärem Schub oder Komplikationen -> Proktokolektomie mit ileoanaler Pouchanlage
- > im Vergleich zu Morbus Crohn können Patienten durch Kolektomie geheilt werden!!!
Kolitis unbekannter Ätiologie
nenne Merkmale, histoloische Formen, Pathgenese etc. der:
Mikroskopischen Kolitis
histologische Formen:
Kollagene und lymphozytäre Kolitis + Mischformen
- > Frauen > Männer
- > Makroskopisch/ endoskopisch Normalbefund
Pathogenese:
- > weitesgehend unklar -> autoimmun?
- > häufig weitere immunologische Erkrankungen assoziiert (Zöliakie mit lymphozytärer Kolitis)
- > Zusammenhang zwischen NSAR-Einnahme und lymphozytärer Kolitis (Medikamentenanamnese beachten!!!)
die kollagene und die lymphozytäre Kolitis haben die gleiche Klinik:
-> chronisch, wässrige Diarrhoe bei endoskopischem Normalbefund
Therapie:
-> antientzündliche Therapie mit lokal wirkenden Kortikosteroiden (Budesonid)
Was ist auf den Präparaten zu sehen?
Nenne
grundsätzliche Merkmale
Histologie
Diagnose: Kollagene Kolitis
-> häufig fokal im rechtsseitigen Kolon mit Aussparungen des Rektosigmoids
Histologie:
- > Verbreiterung des subepithelialen Kollagenbandes (Basalmembran) > 10 Mikrometer (Bild 2 und 3)
- > Abhebung des Deckepithels von der Basalmembran (Bild 2)
- > degenerative Veränderung des Epithels
- > geringgradiges intraepitheliales lymphozytäres Infiltrat
- > gering vermehrtes Entzündungsinfiltrat der Lamina propria (Lymphozyten, Eosinophile, Plasmazellen)
Diagnose?
Nenne:
Grundliegendes
Histologie
Diagnose: Lymphozytäre Kolitis
häufig im gesamten Kolon
Histologie:
- > >20 Lymphozyten pro 100 Epithelzellen (Intraepitheliale Lymphozyten IEL, Normalbefund 3-5 IEL/100)
- > häufig zytotoxische (CD8 positive) T-Lymphozyten
- > degenerative Veränderungen des Epithels (Zellverlust, Becherzellverlust)
- > vermehrtes Entzündungsinfiltrat in der Lamina propria
Kolitis unbekannter Ätiologie: immunologisch
Erkläre die Graft-versus-Host Disease (GvHD)
- > Barnes und Loutit beschreiben: Zweiterkrankung bei bestrahlten Mäusen nach allgener Knochenmarkstransplantation
- > Diarrhoe, Kachexie und Hautveränderungen
- > sehr ähnliche Symptome auch noch bei den ersten Patienten nach allogener Knochenmarkstransplantation
HEUTE:
- > klinisches Syndrom mit Organschädigungen von Haut, Leber, GI-Trakt, Lunge
- > 30-50% der Patienten von intestinaler GvHD betroffen
- > Magen, Duodenum, Jejunum, Rektum weniger betroffen
Erkläre die Pathogenese der Graft-versus-Host Disease
Pathogenese in drei Stadien:
1. Zellschädigung und Zellaktivierung durch therapeutische Maßnahmen (z.B. Bestrahlung) vor der Transplantation
- > Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine mit Hochregulation von Empfängerantigenen und Adhäsionsmolekülen
- > Zerstörung der Mukosabarriere (weil durch Bestrahlung ja eben Zellen mit einem schnellen Turn-Over zerstört werden sollen und dazu zählt auch die Darmschleimhaut) + Eindringen von Bakterien und Toxinen
2. Aktivierung der Spender T-Lymphozyten (nach Transplantation)
-> erkennen das Empfängergewebe als Fremd -> initiieren Immunreaktion (Zytotoxische T-Zellen und NK-Zellen)
3. Entwicklung einer Zytotoxizität und damit der eigentlichen GvHD
Erkläre das Makroskopische und Mikroskopische Bild der GvHD
Wonach wird die Histologie Klassiviziert / Stadien
Makroskopie:
-> unspezifisch, variabel von Hyperämie bis Ulzerationen und Nekrosen der Schleimhaut
Histologie - nach Lerner:
Grad 1: isolierte Einzelzellapoptosen des Kryptenepithels, Kryptendilatation
Grad 2: Apoptosen und Untergang von einzelnen (nicht benachbarten) Krypten
Grad 3: Untergang benachbarter Krypten, Erosionen
Grad 4: Mukosadefekte(Ulzera) -> DD Ulzerationen anderer Ursachen!!!
wichtigste DD:
CMV-Kolitis = Zytomegalievirus - Kolitis
Therapie der Graft-versus-Host-Disease
Kortisonstoß, Intensivierung der Immunsuppression
Was ist die CMV-Kolitis
CMV-Kolitis:
- > Humanes Zytomegalievirus, Familie der Herpesviren
- > Persistiert nach Primärinfektion lebenslang in einer stummen, latenten Form
- > Ort der Latenz nicht sicher bestimmbar
-> Bei Immundefizienz schwere klinische Manifestationen
- > keine spezifische Symptomatik
- > Histologisch: Veränderungen einer infektiösen Kolitis bis zu ulzerierender Kolitis
- > hier wichtig sog. Eulenaugenzellen -> also eosinophile Einschlusskörperchen (Bild)
- > Therapie: Antiviral, ggf. Reduktion der Immunsuppression
!!! Hier also wichtig weil die Therapie ganz anders ist als die Therapie der DvHG!! genau entgegengesetzt
Nenne wichtige Aspekte zur invasiven Infektiösen Kolitis
Definition:
invasive Bakterien als Ursache der akuten, selbstlimitierenden bakteriellen Kolitis
wichtig: SELBSTLIMITIEREND
- > klinischer Sammelbegriff
- > unspezifische Beschwerden (Fieber, krampfartige Bauchschmerzen, blutige Diarrhoe)
- > meist keine Erregerdiagnostik (keine Klärung der Ätiologie)
- > häufige Erreger Salmonellen, Campylobacter, Shigellen, Yersinien
= Keine Indikation zur Koloskopie weil eh selbstlimitierend!!
nenne makroskopische und mikroskopische Aspekte der Infektiösen Kolitis
makroskopisch:
sehr variables Bild von “Normalbefunden” bis florider Kolitis mit Erosionen, Ulzerationen wie bei CED
mikroskopisch:
- > erhaltene Kryptenarchitektur !!!! - WICHTIGE Abgrenzung zu CED
- > entzündliche Infiltrate oberflächlich
- > frühe Granulozyteninfiltrate
- > muzinarme Becherzellen (Becherzelldepletion)
- > diskontinuierlicher Befall mit fokaler Kryptitis
- > Krypteabszess in Bild 2
Memme Merkmale der nichtinvasiven, Infektiösen Kolitis
hier:
Pseudomembranöse Kolitis
Nenne ein beispielhaften Erreger mit Pathomechanismus
tritt auf nach:
- > Breitspektrum-Antibiotikatherapie
- > unter immunsuppressiver Therapie - Kolonisierung der Colonschleimhaut mit Clostridium difficile
Clostridium difficile:
- > grampositives, nichtinvasives, bewegliches Stäbchenbakterium
- > produziert hitzestabile Toxine (A und B)
-> Binden an Rezeptoren der Darmepithelien mit Veränderungen des Zytoskeletts, Lösung der tight Junctions schließlich Zelltod
Ursächlich auch andere toxinbildende Bakterien (Staphy. aureus, E. Coli)
Pseudomembranöse Colitis:
erkläre Symptomatik
Komplikationen
Diagnose
Therapie
Symptomatik:
- > beginnt 2-3 Tage nach Beginn der Antibiotikagabe
- > wässrig-blutige Diarrhoe
- > Fieber, Leukozytose, krampfartige Bauchschmerzen
Komplikationen:
- > lokal toxisches Megakolon, Perforation
- > systemisch Kreislaufschock
Diagnose:
-> Nachweis der Bakterientoxine im Stuhl
Therapie:
- > Absetzen des auslösenden Antibiotikums
- > Metronidazol
Erkläre die Klassifikation der Pseudomembranösen Kolitis
Morphologische Klassifikation nach Price und Davies (1977):
Typ 1:
- > endoskopisch diskrete gelbliche Auflagerungen
- > histologusch kleine Erosionen der Kryptenspitzen mit daraus aufsteigendem entzündlichen Exsudar (volcano lesion)
Typ 2:
- > endoskopisch gelbliche Pseudomembranen (PM) -> Biopsie!!
- > histologisch obere Mukosa zerstört, bedeckt mit Pseudomembranen aus fibrinös-granulozytärem Exsudat, oft säulenartige Zellnekrosen abgrenzbar
Typ 3:
- > endoskopisch gelbliche konfluierende Pseudomembranen
- > histologisch vollständig zerstörte Mukosa unter versickten, kompakten Pseudomembranen -> DD Ulzeration anderer Ursache
Nenne Merkmale der ischämischen Kolitis
ischämische Kolitis = Kolitis mit bekannter, nicht infektiöser Ätiologie
- > ursächlich thrombembolische Gefäßverschlüsse (85% mesenterica superior)
- > je weiter zentral der Gefäßverschluss, desto größer der betroffene Kolonabschnitt
- > bei peripheren Verschlüssen oft nur segmentaler Befall
- > Risiko: Alter, Arteriksklerose, OP
- > Klinik: Angina Abdominalis, fulminant mit Blutung, Erbrechen, Diarrhoe bis akutes Abdomen
Nenne makroskopische und mikroskopische Merkmale der ischämischen Kolitis
makroskopisch:
- > Dilatation der Wand, hochgradig blutgestaut
- > Schleimhaut düsterrot, ödematös, ulzeriert (Gefahr der Perforation)
histologisch:
-> Hämorrhagien, gestaute Gefäße, Ödeme, Nekrosen
wegweisende Kriterien:
frische Koagulationsnekrose
Erosionen, Ulzerationen
Fibrinbeläge der Serosa
reparative Veränderungen: hyalines Stromaödem der Lamina propria, regeneratorische Veränderungen des Epithels mit Becherzellverlust
Wichtig:
bei der chronisch ischämischen Kolitis sieht man hyalines Stromaödem
- > heir keine Resektion
- > Reparatorische Veränderungen mit Becherzellverlust
Nenne Merkmale der Divertikulitis
- > kleine Herniationen der Schleimhaut und ggf. Submukosa durch die Darmwand, zum Teil bis ins perikolische Fettgewebe reichend
- > typischerweise an Penetrationsstellen der Vasa recta durch die Darmwand
- > klinisch meist asymptomatisch
- > Prävalenz steigt mit Lebensalter, bei 80 Jährigen > 50%
- > m = w
Pathogenese:
multifaktorielle Genese
- > ballaststoffarme Ernährung (Hypothese: verlängerte Transitzeit)
- > veränderte Elastizität der Darmwand (vermehrt kontrahierte elastische Fasern mit Verkürzung der Taenien)
- > veränderte Kolonmotilität (erhöhter intraluminaler Druck begünstigt Herniation)
Was ist hier zu sehen?
Nenne makroskopische Merkmale
Divertikulitis / Divertikulose
- > meist in zwei Reihen zwischen mesokolischen und antimesokolischen Tänien
- > enger Hals mit Aufweitung im Fettgewebe
- > oft mit Kot(steinen) gefüllt
Nenne mikroskopische Merkmale der Divertikulitis
+ Komplikationen
- > verdickte Muskularis propria
- > divertikelartige Schleimhautausstülpungen aus Mukosa und Lamina muscularis mucosae
- > regelhafte Schleimhaut, fakultativ mit vermehrtem lymphozytären Infiltrat
Komplikationen:
-> Divertikulitis (10-25%) mit:
granulozytärem Exsudat im Lumen und in der Lamina propria
Durchwanderung und Ulzeration bis ins umgebende Fettgewebe (peridivertikuläre Entzündung) mit Abszess- bzw. Fistelbildung
eitrige Peritonitis bei Perforation
-> rezidivierende Divertikulitiden führen zu Stenosenbildung
Nenne die auftretenden benignen Kolontumore
Lipome:
- > von der Submukosa ausgehende
- > häufigster mesenchymaler Tumor der Submukosa
- > häufiger Zufallsbefund im Rechtskolon
- > 1-3 cm groß
Leiomyome (glattmuskuläre Differenzierung)
Hämangiome und Lymphangiome (Gefäßtumoren)
Neurogen differenzierte Tumore (Schwannome, Ganglioneurome)
Fibrome (v.a. im Analkanal)
Polypen als Vorläuferläsionen der Kolonkarzinome
Nenne die malignen Tumoren die im Kolon auftreten
1. Adenokarzinome
2. Neuroendokrine Tumoren
3. Plattenepithelkarzinome (im Rektum)
4. Mesenchymale Tumore
- > Gastrointestinale Stromatumore (GIST) (sehr selten im Kolon)
- > Sarkome (Kaposi-Sarkom, Leiomyosarkom)
5. Lymphome (unter 1% der malignen Kolontumore, B-Zell Lymphome vor allem, am häufigsten im Coecum)
6. Metastasen nicht vergessen!!
Welche Typen von Polypen als Vorläufer für Adenokarzinome des Kolons werden unterschieden?
1. Vorläufer der Adeno-Karzinom-Sequenz:
-> Tubuläre Adenome
-> Villöse Adenome
-> Tubulovillöse Adenome
2. Vorläufer des serratierten Karzinogenesewegs:
-> Sessile serratierte Läsion (SSL)
= Alles Präneoplasien
Anmerkung: Vorläufer von SSL -> Hyperplastischer Polyp
Nenne die drei Vorläufer der Adenom-Karzinom-Sequenz
Tubuläres Adenom
Villöses Adenom
Tubulovillöses Adenom
Nenne Allgemeines und Histologische Merkmale der tubuläres, villösen und tubulovillösen Adenome
- > Häufigsten Kolonpolypen
- > Prävalenz: 25% in westlichen Ländern
- > Starker Anstieg ab 40. LJ
- > Lokalisation: Linkkolon und Rektosigmoid
histologische Merkmale:
- > Klonale Proliferation von Kolonepithelien
- > In einer Krypte mit zentrifugaler Ausbreitung
- > Neu gebildete Adenom-Krypten entstehen durch Einfalten des Oberflächenepithels
- > Neoplasien häufig nicht an der Kryptenbasis nachweisbar (Top-Down-Architektur)
Nenne die Unterschiede zwischen
tubulärem Adenom
Villösem Adenom
Tubulovillösem Adenom
tubuläres Adenom:
- > länglich / drüsig
- > 80% der Adenome
- > meistens nur low-grade Dysplasien (wenig Kernatypien)
Tubulovillös und villös:
- > häufig high grade Dysplasien
- > 20% der Adenome
Anmerkung: Dysplasiegrad ist der Grad der Atypien: low - high grade
Was ist hier zu sehen?
Nenne Histologische Merkmale
Tubuläres Adenom
-> mit LOW-Grade Dysplasie!!
Makroskopisch:
Exophytisch, flach oder eingesunken
Histologie:
- Tubuläre Krypten
- stiftförmige Zellkerne
- Becherzellreduktion
- Zellkerne gleichförmig
polar ausgerichtet (also eine klare Zellausrichtung von basal nach apikal und das bei allen gleich)
- basalständig
- keine Architekturstörung
Was ist hier zu sehen?
Nenne histologische Merkmale
Tubuläres Adenom
-> HIGH-Grade Dysplasie
Histologisch:
- > Architekturstörung mit kribriformem (= siebförmigem) Wachstumsmuster mit konfluierenden Drüsen
- > Zellkerne pleomorph
- > prominente Nukleolen
- > Hyperchromasie
- > Verlust der Polarität
- > deutlich vermehrte Apoptose mit Mitosen (Sterne)
Was ist hier zu sehen?
Villöses Adenom
Makroskopie:
Sessil
exophytisch (Über eine Oberfläche hinaus wachsend)
zottenartige Oberfläche
20% mit high grade Dysplasien (Kriterien wie bei tubulären Adenomen)
Was sind die Kritereoen einer Low-Grade Dysplasie?
Makroskopisch:
Exophytisch, flach oder eingesunken
Histologisch:
stiftförmige Kerne
Becherzellreduktion
polar ausgerichtet
Basalständig
keien Architekturstörung
Zellkerne gleichförmig
Was sind Kriterien einer High Grade Dysplasie?
Architekturstörungen mit kribriformen Wachstumsmustern (siebförmig)
konfluierende Drüsen
zellkerne pleomorph
prominente Nukleolen
Hyperchromasie
Verlust der Polarität
deutlich vermehrte Apoptosen und Mitosen
Was ist hier zu sehen?
Villöse Adenome mit low Grade Dysplasien
Was ist hier zu sehen?
Tubulovillöses Adenom
- > Tubuläre und Villöse Kryptenproliferationen
- > Relation der Anteile kann schwanken
- > erhöhtes malignes Potential gegenüber rein tubulären Adenomen
- > Kriterien für Dysplasiegrade gelten wie bei tubulären Adenomen
Was sind Serratierte Polypen / Läsionen
Heterogene Gruppe von Polypen
- > Sägeblattartiges (=serratiertes) Wachstum des Epithels
- > häufiger im Rechtskolon lokalisiert (im Gegensatz zu den Vorläufern der Adenokarzinome)
- > Hyperplastischer Polyp (häufigster Polyp, keine echte Neoplasie) - 75% der serratierten Polypen
- > Sessile serratierte Läsion (15-25%)
Nenne wichtige Aspekte zu den Hyperlastischen Polypen
-> häufiger im Linkskolon
- > Elongierte, sägeblattartige Krypten
- gestörte Apoptose durch BRAF- oder KRAS-Mutationen mit Überalterung der Epithelien und Hypermethylierungen
- > Kryptenbasis schmal ohne Serratierung
-> KEINE Dysplasie -> Dysplasien schließen die Diagnose eines hyperplastischen Polyps aus
ABER -> Vorläuferläsion für SSL (Sessile serratierte Läsion)
Was ist hier zu sehen?
nenne histologische Merkmale der Diagnose
Hyperplastischer Polyp
-> Vorläufer des serrastierten Karzinogenesewegs: Sessile serratierte Läsion!
serratierung in oberflächlichen Krypten
-> Krypten werden in die Tiefe hin normal und zeigen keine Serratierung mehr!!
Nenne wichtige Aspekte zur sessilen serratierten Läsion
- > Sessile serratierte Läsion = SSL
- > häufiger im Rechtskolon
-> Aufgeweitete Krypten mit Serratierung bis an die Basis (Sägeblattmuster)
- > L- und T-förmige Verzweigungen an der Kryptenbasis
- > Ausdünnung der Muscularis Mucosae mit Invertierung von Krypten in die Suubmukosa (Pseudoinvasionen) - also keine echte Invasion
- > Selten mit Nachweis von Dysplasienn
- > Dysplasien meist an der Kryptenbasis
- > Häufig BRAF-Mutationen und Hypermethylierungen von MLH1(Reparaturgen)
- > serratierte Kryptenmorphologie durch “Aufstau” vermeheter retinierter Zellen
Nenne die Risikofaktoren zum Auftreten eines Kolonkarzinoms
1. genetische Veränderungen
- > Hereditäres kolorektales Karzinom ohne Polyposis (HNPCC, synonym: Lynch-Syndrom) -> Mutation in Mismatch-Repair Genen (MSH2, MLH1, PMS2, MSH6)
- > Familiäre Adenomatöse Polyposis (FAP) -> Keimbahnmutation in APC-Gen
-> Peutz-Jeghers-Syndrom -> Keimbahnmutation in STK11-Gen
-> Cowden-Syndrom -> Keimbahnmutation in PTEN-Gen
2. nicht genetische Veränderungen
- kolorektale Adenome (Vorläuferläsionen)
- C.E.D.
- Rauchen
- Ernährung
- Lebensstil
Erkläre die Aufteilung der Kolonkarzinome nach deren Entstehungsursache
75% -> sporadisch (unbekannt)
1% Adenomatöse Polypose (FAP)
1% Hamartomatöse Polypose
2-5% Lynch-Syndrom (Pat. haben nicht vermehrt Polypen im Kolon)
10-20% - familiär gehäuft
Welche 3 Entstehungewege eines Kolonkarzinoms werden unterschieden?
1. klassischer Weg
-> Adenom-Karzinom-Sequenz
primäre Mutation in APC-Gen und chromosomale Instabilität
Vorläufer: Tubuläre, Villöse, Tubulovillöse Adenome
2. serratierter Weg
- > mit epigenetischer Promoter-(CpG)-Methylierung und hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI)
- > Vorläufer: SSL
3. alternativer Weg
-> mit Mischformen
Nenne wichtige Aspenkte zur Adenom-Karzinom-Sequenz
Welche Gene?
Wo? Usw.
Adenom Karzinom Sequenz
- > 60% aller sporadischen Kolonkarzinome
- > eher im Linkskolon
- > mehr Männer betroffen
- > wichtigste und früheste Veränderung betrifft die Inaktivierung des Adenomatosus-Polyposis-coli-Tumorsuppressorgens (APC)
APC-Gen = reguleirt Proliferation, Differenzierung, Zellzyklus, Apoptose
-> Weitere Mutationen folgen (KRAS, Tp53 …) und führen zu chromosomaler Instabilität (CIN oder sog. Tumorsuppressor-Phänotyp)
FAP = familiäre adenomatöse Polyposis
- > hat schon autosomal-dominant vererbte Keimbahnmutation des APC-Gens = first Hit
- > das macht dann verständlich warum diese Patienten anfälliger sind, weil hier nur noch auf einem weiteren Allel das APC-Gen mutieren muss = Second Hit (somatische Deletion)
sporadische Karzinome: brauchen two-hit-Hypothese (zwei Ereignisse sind nötig, um beide Allele auszuschalten)
Erkläre die Entstehung des Karzinoms in der Adenom-Karzinom Sequenz
Normale Mukosa
-> APC-Mutation
Aberrante Krypten + frühes Adenom
-> heir dann KRAS-Mutation
spätes Adenom
-> dann TP53 Mutation/ PIK3CA/ loss of 18q
Invasiver Tumor
= auf dem ganzen weg nimmt die chromosomale Instabilität zu!!!
Allgemein also:
- Akkumulation des Tumorsuppressorgen-Verlusts von APC
- sekundäre nkogenaktivierung von KRAS
Nenne wichtige Aspekte zur Serratierten Karzinogenese
Mutationen etc.!!!
Serratierte Karzinogenese
20% der Karzinome über serratierten Weg
- > eher rechtsseitig lokalsiert
- > mehr Frauen betroffen
Initiale Mutation von BRAF (Teil von RAS,RAF,ERK-Signalweg)
- > Störung der Apoptose mit Überalterung der Zellen
- > Hypermethylierung der CG-reichen Promotorabschnitte im Genom (epigenetische Veränderung) mit …
-> Abschaltung wichtiger Gene (“gene silencing”) u.a. von Reparaturgenen (MLH1 …) führt zu Mikrosatelliteninstabilität (MSI)
Nenne Wichtige Aspekte zum Alternativen Karzinogeneseweg
Mutationen etc…
Alternativer Karzinogeneseweg
- molekularer Phänotyp sehr heterogen
- > Unabhängig von der Art des Vorläuferadenoms
- primäre Mutation betrifft das KRAS-Gen
sekundär Promotor (CpG)-Methylierung und Genausfälle = gene silencing
- es liegen Mutationen von APC und TP53 vor
- > der Mikrosatellitenstatus ist entweder instabil (MSI) oder stabil (MSS)
Nenne zu
Adenom-Karzinom-Sequenz
Serratierte Karzinogenese
Alternativer Karzinogeneseweg
jeweils:
- Vorläuferläsion
- Schlüsselmutation
- Sekundäre genetische Veränderungen
- MSI-Status
- Häufigkeiten (%)
- Lokalisation
- Geschlechterverteilung
(TABELLE) können!!!
Wiederholung
Was sind Mikrosatelliten?
kurze, hoch repetetive, nicht codierende DNA-Sequenzen
- > Zahl und Länge der Wiederholungen sind sehr individuell (polymorph) und werden vererbt -> jedes Individuum hat unterschiedliche Varianten
- > sind innerhalb eines Individuums in allen Körperzellen konstant = somatisch stabil
- > sehr anfällig für spontane Replikationsfehler, die von Mismatch-Repair (MMR) Proteinen erkannt werden
Diagnostisch nutzbar für: Vaterschaftstests, Testung, ob ein hereditärer Tumor vorliegt
Therapeutisch nutzbar für: Kolorektale Karzinome
Relevanz der Mikrosatelliten bei Kolonkarzinomen erklären
95% HNPCC- pder Lynch-Syndrom assoziierten Karzinome sind Mikrosatelliteninstabil (MSI)
-> Defizienz im Mismatch-Repair-System (MMR)
bis zu 20% der sporadischen Kolonkarzinome sind Mikrosatelliteninstabil (MSI)
- > Hypermethylierungen von MLH1
- > Mutationen bei BRAF V600E
Ohne Nachweis einer MSI -> das Kolonkarzinom ist mikrosatellitenstabil (MSS)
Wie werden die Mikrosatelliten im Kolonkarzinom nachgewiesen?
- immunhistochemische Analyse der DNA-Reparaturproteine (MLH1, PMS2, MSH2 und MSH6 als indirekter Nachweis des Mikrosatellitenstatus
- > alle exprimiert = MSS (stabil)
- > ein Marker negativ = MSI (instabil)
Vorteil: schnelleres und günstigeres Testverfahren als molekulare Mikrosatellitentestung
Wie funktioniert die molekulare Diagnostik der Mikrosatelliten bei Kolonkarzinom?
molekulare Analyse von fünf Mikrosatellitenmarkern im Vergleich Tumor zu Normalgewebe
- > ist ein Marker instabil = niedrige MSI (MSI-L)
- > mindesten 2 Marker instabil = hohe MSI (MSI-H)
- > bei zusätzlichem Nachweis einer BRAF-Mutation oder einer Hypermethylierung des Promotors von MLH-1 liegt ein sporadisches Karzinom vor!!
Woran orientieren sich die Prognosefaktoren bei Adenokarzinomen des Kolons
- sichere Faktoren
TNM-Stadium: Invasionstiefe, Nodalstatus, Metastasen
R-Status:
R0 = kurative Resektion -> 5 Jahres Überleben -> 50-60%
R1/R2 = Tumorresiduen, 5 Jahres Überleben -> 0-5%
Hohe MSI -> bessere Prognose
Intra und peritumorale lymphozytäre Entzündung: bessere Prognose
klinische Faktoren: hohes CEA im Serum ungünstig
- Wahrscheinliche Faktoren:
- > histologisches Grading (G1,G2,G3)
- > histologischer Subtyp: Siegelringzellige Karzinome ungünstig, medulläre Karzinome günstig
Welche Rolle spielt der prädiktive Faktor KRAS bei der Therapie
Präditktiv: Aussage über Therapie-Ansprechen bzw. Nichtansprechen
Aktuell wichtigster Faktor: KRAS-Mutation
- > prädiktiver Faktor für eine Therapie mit EGFR-Antikörpern
- Anti-EGFR-Antikörpertherapie: seit 2008 -> aber nur einsetzbar bei KRAS-Wildtypstatus (wenn KRAS mutiert ist ist es autoaktiv und eine EGFR-Therapie ist sinnlos)
- > 40% aller Kolonkarzinome sind KRAS-Mutiert = EGFR-unabhängige Aktivierung
- KRAS-Mutation as hichsignifikanter, negativer prädiktiver Therapiemarker
Weöche Prädiktive Funktion hat beim Kolonkarzinom der MSI-Status
MSI = Mikrosatelliteninstabilität
- > trifft auf bei hereditären und sporadischen Karzinomen
- > MSI-H (hohe instabilität) ist prädiktiv für eine günstige Prognse bzgl. des Gesamtüberlebens
- Prädiktiv für die Nutzlosigkeit von 5-FU (5-Fluorouracil)-basierter Chemotherpie
- > Prädiktiv für ein Ansprechen auf Immuncheckpoint-Inhibitoren (Immuntherapie)
Adenokarzinom
Nenne:
Definition
Makroskopie
Mikroskopie
Definition:
Penetration mindestens der Lamina muscularis mucosae (Infiltration der Submuksa)
Makroskopie:
Ulzerös, polypös-exophytisch, diffus-infiltrierend
Mikroskopie:
- > variabel drüsiges Wachstum
- > variable Kernatypien
- > variable entzündliche Komponenten (immunreaktion)
Was ist hier zu sehen?
Adenokarzinom (G2)
Häufigster Typ der Kolon- und Rektumkarzinome
Histologie:
- > Drüsiges und kribriformes Wachstum
- > Stromadesmoplasie
- > Tumornekrosen
- > mäßige Kernatypien
- > In der Regel wenig lymphozytäre Entzündung (wenig Immunreaktion)
Nenne Merkmale (Histologie und Kennzeichen) eines medullären Adenokarzinoms des Kolon
- > in 1990er Jahren erstbeschrieben
- > betrifft 4% aller kolorektalen Karzinome und 9% der rechtsseitigen Karzinome
hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H)
-> große Tumoren mit häufig regionären Lymphknotenmetastasen - aber selten hämatogene Streuung
Histologie:
- > solides Wachstum
- > geringe Kernatypien
- > ausgeprägte lymphozytäre Begleitentzündung (starke Immunreaktion)
Nenne die wichtigsten Merkmale der Neuroendokrinen Neoplasien des Kolons
- > maligne Tumore mit neuroendokriner Differenzierung (Herkunft: Zellen der Neuralleiste)
- > entstammen den ortsständigen neuroendokrinen Zellen: gastroenteropankreatisches GAP neuroendokrines Zellsystem (Steuerung der Motilität, Verdauung und Resorption)
- > lokalisation in Kryptenbasis
- > am häufigsten im Magen
- > Rektum häufiger als Kolon
- > 93% gut differenziert (NET G1/G2)
- > gering differenzierte Tumoren (NEC G3) überwiegend in Ösophagus und Kolon
Erkläre die Histologien (allgemein) der Neuroendokrinen Neoplasien des Kolons
- > meist hormonell inaktiv
- > keine Assoziation zu hereditären Erkrankungen oder Syndromen
Kolon gering differenzierte Tumore (NEC G3)
- > häufig groß, keine makroskopische Unterscheidung von Adenokarzinomen
- > Risiko der LK-und Fernmetastasierung
- > 50% mit Fernmetastasen bei Erstdiagnose
Histologie:
- > typisch gering differenzierte hochproliferative Karzinome (NEC G3)
- > solide-nestartiges, trabekulär oder pseudoglanduläres Wachstum
- > zelluläre Atypien mit prominenten Nukleolen und vielen Mitosen sowie Nekrosen
Anmerkung:
Selten wären gut differenzierte (NET G1/G2)
Erkläre die Histologien (+Allgemein) zu Neuroendokrinen Neoplasien des Rektums
meist hormonell inaktiv
- > keine Assoziation zu hereditären Erkrankungen oder Syndromen
- > Rektum gut differenzierte Tumore (NET G1/G2)
- > häufig endoskopische Zufallsbefunde
- > unter 1 cm messende Polypen, verschieblich zur Schleimhaut
- > günstige Prognose
Histologie:
- > solides-nestartiges, trabekuläres oder pseudoglanduläres Wachstum
- > monomorphe, runde Tumorzellen
- > typisch grob- und feinförmiges Chromatin (Salz und Pfeffer Muster)
Welche Immunhistochemie kommt bei Neuroendokrinen Neoplasien im Kolon zum einsatz?
1. Zytokeratin-Marker (AE1/AE3) = Nachweis der epithelialen Herkunft
2. Marker für eine neuroendokrine Differenzierung:
- Chromogranin A (häufig im Rektum negativ)
- Synaptophysin
3. Ki67 (Proliferationsmarker), Anfärbung proliferierender Zellen
-> wichtig für Klassifikation des Malignitätsgrades (gut, mäßig oder gering differenzeirt)
