KML VLL - Hallmarks van veroudering Flashcards
Genomische instabiliteit
Vormen van schade die ervoor zorgen dat het genoom niet meer stabiel is
* mutaties in nucleaire DNA
* mutaties in mitochondriale DNA
* defecten in nucleaire architectuur –> beïnvloed expressie
Telomeerverkorting
Schade aan het eind van telomeren draagt bij aan veroudering/verouderingsziekten. DNA polymerases kunnen uiteindelijk niet meer telomeer regio’s van het DNA repliceren, waar uiteindelijk genomische instabiliteit door ontstaat. Dit leidt tot apoptose of cel senescentie.
Epigenetische veranderingen
Draait voornamelijk in hoe genen tot expressie komen:
* methylatiegroepen (in promotoren)
* veranderingen in histonen
Verlies van proteostase
Eiwitten die niet goed gevormd/gevouwen worden kunnen klonteren en eiwitaggregaten vormen. Daarom moeten ze ontvouwen worden en of geëlimineerd worden, of correct worden opgevouwen = unfolded protein response
–> staar, Alzheimer, Parkinson
Ontregeling van nutrient-sensing mechanismen
Nutrient-sensing = mechanismen die waarnemen of er voldoende voedsel aanwezig is in de omgeving
–> groei en inhibitie van autofagie (afbraak van eiwitten/recyclen/opruimen)
Door continue aanwezigheid voedingsstoffen wordt er continu groei gestimuleerd (=kanker, cytokines=atherosclerose) en worden de opruimprocessen geïnhibeerd (=eiwitaggregaten)
Mitochondriële dysfunctie
verbranding van vetten en suiker –> verbruik zuurstof –> zuurstofradicalen –> mogelijk beschadigingen/mutaties in DNA –> versnellen hallmarks
echter, 2 gezichten:
aan de andere kant kunnen reactive oxygen species fungeren als een signaalfunctie voor het aanzetten van bepaalde cellulaire processen. door bv. antioxidanten te slikken zou je mogelijk intrinsiek vermogen om schade te herstellen verhelpen. ook spelen ze een rol in het immuunsysteem.
Cellulaire senescentie
Na een x aantal keer delen, delen cellen niet meer door door verkorting van de telomeren.
Bij jonge mensen is dit goed: kans op kanker is kleiner en er is voldoende weefselcapaciteit en immuunfunctie om het verlies aan cellen te compenseren
Bij ouderen echter: bestaande schade + veel nieuwe schade > afgenomen vermogen op herstel én verminderd vermogen om senescente cellen op te ruimen (immuun) > uitscheiding factoren die immuunsysteem aantrekken > pro-inflammatoir klimaat
* weefselfunctie daalt
* orgaanfunctie daalt
* cellen kunnen niet delen = verminderd vermogen tot weefselregeneratie
Uitputting functionele stamcel capaciteit
Afname in de hoeveelheid stamcellen (longen, darmen, huid, botten)
* hematopoietische stamcellen > anemie
* mesenchymale stamcellen > osteoporose
* satellietcellen > sarcopenie
Veranderde intracellulaire communicatie
De signalen in het bloed (hormonaal, inflammatoir) die stamcellen activeren en aansturen tot herstel verminderen
Primaire hallmarks
Belangrijkste vormen van schade
* genomische instabiliteit
* telomeerverkorting
* epigenetische veranderingen
* verlies van proteostase
Antagonistische hallmarks
Initiële respons op schade geeft een goed effect, maar mogelijk schadelijke gevolgen op lange termijn
* ontregeling nutrient-sensing mechanismen
* mitochondriële dysfunctie
* cellulaire senescentie
Integratieve hallmarks
Schadelijke gevolgen intiële respons op schade:
* uitputting stamcellen
* veranderingen in cellulaire communicatie
Global genome nucleotide excision repair
Elimineert ‘bulky’ schade in het gehele genoom, ook de niet-getranscripteerde regio’s
> Xeroderma pigmentosum - meer dan 2000 keer verhoogde kans op huidkanker, beschadigingen in de huid op basis van UV licht worden niet goed gerepareerd
Transcription-coupled nucleotide excision repair
Actief als schade aan een getranscribeerde DNA-strand de transcriptie activiteit weerhoudt. Dit zou mogelijk kunnen leiden tot apoptose of cellulaire senescentie
> Progeria//cockayne syndroom - versnelde veroudering, op jonge leeftijd ernstige ziekten, groeidefecten, neuronale problemen
