K6.2 Cancerbiologi, Hallmarks of cancer Flashcards
Cancer
Cancer er en genetisk sygdom der forårsager abnormal celledeling. Den samtede tumor består også af stromaceller som understøtter cancer vækst.
En malign cancer skal derfor interakrer succesfuldt med omgivelserne for at opnår vækst, energi og metastasering = samarbejde el. udnyttelse af normale celler.
Hallmarks of cancer
1) Sustaining proliferative signaling
2) Evading growth suppressors
3) Enabling replicative immortality
4) Resisting cell death
5) Inducing angiogenesis
6) Activating invasion and metastasis
7) Avoiding immune destruction
8) Tumor-promoting inflammation
9) Genomic instability and mutations
10) Deregulation of cellular metabolism
1) Oprethold proliferative signaler:
Kræftceller har evnen til at ignorere signaler, som normalt regulerer cellevækst, hvilket forårsager ukontrolleret proliferation.
1) Ignorering af normale vækstregulerende signaler: Normale celler modtager signaler, der kontrollerer deres vækst og proliferation. Kræftceller, derimod, udvikler evnen til at ignorere disse reguleringssignaler. Dette skyldes ofte mutationer i gener, der er involveret i signaltransduktion og regulering af cellevækst.
2) Mutationer i proto-onkogener og dannelse af onkogener: Normalt eksisterende gener, kaldet protoonkogener, er ansvarlige for at regulere cellevækst. Når disse gener gennemgår mutationer, ændres de til onkogener, der fremmer ukontrolleret cellevækst. Et eksempel er epidermal growth factor receptor (EGFR), hvor mutationer kan forekomme ved ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).
Eksempler på mutationer i onkogener og deres konsekvenser: For at illustrere dette punkt nævnes to typer af mutationer:
a. RAS-aktiverende mutationer: Mutationer i RAS-proteinet kan føre til nedsat GTPase aktivitet, hvilket resulterer i en konstant aktivering af cellevækstsignaler. Dette ses i visse former for leukæmi som akut myeloid leukæmi (AML), kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML) og juvenil myelomonocytisk leukæmi (JMML).
b. RAF-aktiverende mutationer: Mutationer i RAF-proteinet, såsom BRAF, kan føre til ukontrolleret aktivering af cellevækstsignaler og er forbundet med visse typer leukæmi som hårcelleleukæmi (95%).
Eks: EGFR-mutationer ved ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) refererer til mutationer i genet, koder for epidermal growth factor receptor. Disse mutationer kan føre til en konstant aktivering af cellevækstsignaler, hvilket resulterer i ukontrolleret cellevækst og potentiel dannelse af tumor.
2) Undgå væksthæmmere
Kræftcelle deaktivere mekanismer der bremser cellevækst. Mutation i P53 der blokerer vækst og inducere apoptose ved DNA skade. Via methylerign af Rb genet (som kontrollere cellevækst). Ved DNA skade/abnormaliteter/hypoxi deles MDM2 fra P53 som aktiveres = P53 er transkriptionsfaktor for P21 som inducer protein der stopper cellecyklus ved at binde og inhiber Cdks Cyclin dependent kinase = tid til DNA repair.
3) Replikativ udødelighed
Kræftceller kan opretholde telomere og derved undgår normal celledød (apoptose) og deles uden begrænsning.
Telomerer sidder i hver ende af kromosomerne og forkortes ved hver celledeling hvilket leder til at ingen telomere er tilbage ingen celledeling. Mange kræftceller (85%) har telomerase genet (som stamceller), der genetablerer telomerer og forhindre Senesence. Forstadier til kræftceller vil dog nå et ”crisis” stadium hvor meget få kommer videre som immortaliserede celle.
4) Resisting cell death
Modstå apoptose. Kræftceller muterer eller ændre udtryk (epigenetisk) af proteiner der er involveret i aktivering eller udførsel af celledød. For at opnår modstand mod apoptose sker mutationer eller epigenetiske ændringer i proteinerne der er indvolverede i apoptoseprocessen; både proapoptotiske proteiner og antiapoptotiske proteiner (dem der hæmmer).
Induceret celledød:
Apoptose: ….
Autophagi: proces, hvor cellen nedbryder sine egne komponenter, især beskadigede organeller eller cytoplasmatiske materialer. Autophagi kan normalt fungere som en beskyttende mekanisme i cellen, men kræftceller kan manipulere denne process til deres fordel ved at undgå celledød.
Necroptosis: Programmeret celledød som opstår som reaktion på ekstern stimuli og involverer cellenedbrydnign der udløses som forsvar mod infektion/skade.
5) Inducing angiogenesis
Kræftceller inducerer angiogenese (dannelse af blodkar) som forsyner tumoren med næring og ilt = mere vækst.
Kræftceller danner vaskulær endothelial growth factor VEGF og fibroblast growth factor FGF. De to kraftigt virkende angiogenetiske faktorere.
VEGF: er vækstfaktor der bindes til specifikke receptorer på endotelceller hvilket aktiverer signalvej og inducere endotelcelle vækst, migration og angiogenese.
FGF: Bindes ligeledes til endotel receptor og stimulerer cellevækst, differentiering og migration.
6) Activating invasion and metastasis
Metastase: Processen, hvor kræftceller spredes fra deres oprindelige sted (primær tumor) og danner nye tumorer i andre organer eller væv i kroppen.
Kræftceller kan invaderer omgivende væv og metastaserer til andre dele af kroppen så kræften bliver aggresiv og svær at behandle. OBS: Når kræftceller udvikler evne til at aktivere invasion og metastase kan de trænge ind i kroppen via:
a. Invasion af nærliggende væv: giver sig selv - ofte tidligt stadie i metastaseprocessen. Spredning til nærliggende væv sker ofte via ændirnger i overfladereceptore og adhlæsion til ekstracellulæ matrix så cellen trækkes, samt frigivelse af enzymer som kollagenase.
b. Lymfesystemet: Lymfe og spredes til lokale lymfeknuder og giver metastaser.Lymfekar har ingen basalmembran. Almen rute for kræftceller.
c. Blodbanen: Spredes ofte systemisk vis blodbanen og medføre dannelse af sekundærere tumorere i resten af kroppen (metastaser). Lungekappilæe fungerer ofte som filtre for kræftceller og derfor ser vi tit metastaser i lungerne. Metastaser fra tarmsystemet ses derfor hyppigt i leveren (filtrerng). Størstedelen af metastaserende celler dør i processen.
Mens den primære tumor kan udgøre en trussel mod det lokale område, er det ofte metastaser, der gør kræft til en alvorlig og potentielt livstruende sygdom. Metastaser er tumore, der dannes ved spredning af kræftceller fra den oprindelige (primære) tumor til andre organer eller væv i kroppen.
Metastaserende tumorer bevare karakteristika fra den primære tumor, selv når de er bosat i nye områder.
Det betyder, at en metastase fra en bestemt kræftttype vil dele mange af de samme biologiske egenskaber som den primære tumor.
Eks. Hvis en leukæmi har spredt sig til lungerne, skal behandlingen stadig rettes mod leukæmien, da de metastaserende tumorer i lungerne bibeholder de samme egenskaber som leukæmien i det oprindelige sted.
Karakteristika for metastastiske celler:
1)Kan frigøre sig fra andre celler 2) Kan migrere 3) Kan adherere til basal membraner 4) Kan nedbryde basal membraner og ekstracellulær matriks 5) Intravasation (haematogen or lymphogen)
6) Transport 7) Extravasation 8) Kan etablere sig nye steder 9) Proliferation og angiogenese 10) Survival benefit i det nye miljø.
7) Avoiding immune destruction
Kan undgå immunsystemets genkendelse.
Signals from the t celle receptor and the cd28 co stimulatory receptor leads to t cell activation.
B7 is preferentially bound by CTLA4 receptor near cd28 and no longer engages cd28 binding leading to T cell inhibition.
Anticdlt44 antibody blocks the binding of ctla4 to cd28 leading to persistent t cell activation.
- Normalt aktiveres T celler, som er ansvarlige for immunresponsen, når deres T celle receptor (TCR) binder til antigen-præsenterende celler (APC), der præsenterer fremmede proteiner. Samtidig spiller CD28-receptoren en vigtig rolle ved at forstærke T celleaktiveringen gennem binding til B7-molekylet på APC.
- Kræftceller er i stand til at udtrykke immunsuppressive molekyler som cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4). Når CTLA-4 binder til B7, en co-stimulatorisk receptor på antigen-præsenterende celler (APC), konkurrerer det med CD28 om bindingen. CD28 er normalt ansvarlig for at forstærke aktiveringen af T celler, men hvis CTLA-4 bindes til B7, hæmmes bindingen mellem CD28 og B7, hvilket resulterer i en nedsat T celleaktivering.
- Kræftceller kan udtrykkeCTLA-4 eller andre immunsuppressive molekyler, hvilket giver dem evnen til at manipulere denne interaktion. Dette muliggør, at kræftceller kan forhindre en effektiv T celleaktivering og undgå immunsystemets genkendelse.
8) Tumor-promoting inflammation
Kronisk inflammation kan fremme udviklingen af kræft og kræftceller frigiver signalstoffer som forårsager inflammatorisk respons.
Negative effekter af inflammation:
- Induktion af immunologisk tolerance
- Cytokiner som vækstfaktorer for kræftceller
- Inflammations-induceret angiogenese: Inflammation kan også udløse angiogenese, dannelse af nye blodkar, hvilket fremmer tumorens vækst og spredning
- Inflammations-induceret nedbrydning af ekstracellulær matriks
Positive effekter af inflammation:
- Drab af kræftceller: Aktivering af immunsystemet under inflammation kan øge drabet på kræftceller. Naturlige dræberceller, såsom cytotoxiske T celler, mobiliseres til at angribe og eliminere maligne celler.
9) Genomic instability and mutations
Kræftceller gennemgår ofte genetiske ændirnger og mutationer som bidrager til heterogenitet.
Introduktion af DNA mutation
Kromosom duplikering, translokation og deletion
Som følge af:
Nedarvning
Interne-faktorer: ROS, metabolisk stress
Eksterne-faktorer: Sollys, røngtenstråling, alkohol
Kræftcellens ændring i DNA / kromosomer kan tit ses histologisk.
10) Deregulation of cellular metabolism
Kræftceller kan favorisere anaerob metabolisme selv hvis der er tilstrækkeligt nok med ilt tilstede. Kræftceller har meget ofte en karakteristisk ændring af deres egen cellulære metabolisme
