INTRA 6 - Dose - exposition - réponse

Question 1

Quels sont les 7 étapes de la conception d’une étude ?

Answer 1

Objectif, population étudiée / groupe témoin, régime posologique, plan expérimental, critère de jugement, mesures de l’exposition et de la réponse, modélisation dose - exposition - réponse

Question 2

Quels sont les objectifs des études dose - réponse ?

Answer 2

Établir une relation entre dose et effets désirés ou secondaires
Démontrer l’efficacité en présence d’une groupe placebo (différence doit être significative)

Question 3

Quelle solution permettrait d’empêcher qu’un patient recevant des doses multiples soit sous-médicamenté entre chaque administration ?

Answer 3

Sous-médicamenté = temps entre chaque dose > temps d’élimination de la dose = en dessous de la MEC (concentration minimale effectrice)
Solution : réduire les intervalles d’administration pour rester dans la fenêtre thérapeutique

Question 4

Après combien de demi-vies l’équilibre est-il atteint ?

Answer 4

4 à 6

Question 5

Pourquoi faire une étude exposition - réponse plutôt qu’une étude dose - réponse pour prédire un effet donné ?

Answer 5

Car les concentrations plasmatiques sont plus fiables à prédire un effet que les doses (ADME)

Question 6

Quels sont les objectifs des études exposition - réponse ?

Answer 6

1. Données animales à données humaines
2. Mécanisme d’action ?
3. Résultat clinique mesurable ?
4. Intervalle de doses ?
5. Évidence d’efficacité

Question 7

Quelles sont les conditions pour qu’une étude exposition - réponse soit confirmatoire ?

Answer 7

1. Maladies graves
2. Annoncée d’avance dans le protocole
3. Méthodologiquement semblables aux études confirmatoires de phase 3

Question 8

À quoi servent les critères de sélection ?

Answer 8

Minimiser le risque pour les patients et faciliter l’interprétation des résultats

Question 9

Comment l’inclusion d’un groupe placebo permet-il se confirmer l’efficacité d’un médicament ?

Answer 9

Sans placebo : augmentation de la dose = augmentation de l’effet = médicament efficace
Avec placebo : si effet placebo = effet à la dose 1 = médicament pas efficace

Question 10

Dans quels contextes serait-il acceptable (3) ou non (1) d’utiliser un groupe placebo ?

Answer 10

Acceptable : conditions peu sérieuses, toxicité du Rx > bénéfices, MDE
Inacceptable : médicament efficace déjà disponible

Question 11

Vrai ou faux. Pour les études conduites en phase 2a, on ne fait pas de calcul formel pour l’efficacité.

Answer 11

Vrai, car il s’agit d’études exploratoires

Question 12

Quelle est la différence entre dose-finding et dose-ranging ?

Answer 12

Dose-finding : trouver les doses potentiellement efficaces en phase 2a
Dose-ranging : déterminer l’intervalle de doses optimales en phase 2b

Question 13

Quelles sont les options quant au choix de la posologie ?

Answer 13

Dose fixe non modifiable (x mg/jour pendant n jours)
Dose fixe modifiable (x mg/jour à la semaine 1, y mg/jour à la semaine 2)
Dose modulable
Dose fixe modulable (fixe au début puis modulable en cours de tx selon la réponse du patient)
Dose modulable fixe (modulable au début puis fixe)

Question 14

On peut observer une relation dose-effet monotonique quand :
1. Les doses sont maximales
2. Les doses ne sont pas suffisamment efficaces
3. Le biomarqueur n’est pas adéquat

Answer 14

Toutes les réponses.
1. Plateau au Emax
2. Sous la MEC = plateau
3. Pas de réponse

Question 15

Quel plan expérimental est-il à utiliser lorsque l’effet étudié ou indésirable est tardif, persistant ou irréversible ?

Answer 15

Étude en parallèle à dose fixe pour éviter une courbe en forme de U inversé

Question 16

Qu’est-ce qu’un plan parallèle ?

Answer 16

Répartition aléatoire des sujets dans plusieurs groupes recevant une seule dose fixe
Utilisé pour : effets à long terme chroniques, effets irréversibles

Question 17

À quoi sert le groupe témoin dans des études en parallèle ?

Answer 17

Mesurer l’ampleur de l’effet du Rx
Placebo non nécessaire si : la pente dose-effet est positive mais important que la tendance significative à la hausse entre les doses et que doses faibles testées en phase 3 pour vérifier l’efficacité

Question 18

Qu’est-ce qu’un plan factoriel ?

Answer 18

Répartition aléatoire des sujets dans plusieurs groupes recevant plusieurs doses fixes ou une combinaison de doses fixes
Utilisé pour : traitements constitués d’une combinaison de 2 Rx

Question 19

Qu’est-ce qu’un plan chassé-croisé ?

Answer 19

Chaque sujet reçoit tous les traitements, séparés par des périodes de wash-out
Utilisé pour : retour à l’état basal, effets immédiats / aigus / réversibles, maladie stable

Question 20

Quels sont les avantages (3) et les désavantages (4) d’une étude en chassé-croisé ?

Answer 20

Avantages : courbe dose-effet pour chaque sujet, moins de sujets nécessaires, moins de variabilités
Désavantages : interaction par période si délai d’effets, période de wash-out nécessaire, longue étude, attrition (drop-out) élevée

Question 21

Quelle est la différence entre un ajustement forcé ou facultatif de la posologie ?

Answer 21

Forcé : Chaque sujet reçoit une série de doses croissantes
Facultatif : La posologie est ajustée jusqu’à l’obtention d’un résultat donné (courbe en U inversé)

Question 22

Que représente une courbe dose-effet en U inversé ?

Answer 22

Tous les sujets recoivent une dose placebo, puis les doses sont augmentées chez chaque sujet jusqu’à temps que l’effet souhaité soit observé = les sujets sensibles répondent à une dose plus faible que les sujets tolérants qui répondent seulement quand la dose est élevée

Question 23

Quelles sont les avantages (4) pour l’ajustement de la posologie ?

Answer 23

1. Moins de patients nécessaires
2. Relation dose-effet pour chaque sujet
3. Évidence d’efficacité
4. Suggestion de doses pour les études de phase 3

Question 24

Quelles sont les 3 questions fondamentales pour le choix des paramètres d’efficacité ?

Answer 24

1. Peut-on mesurer l’effet dans un court laps de temps ?
2. Données essentielles ou facultatives ?
3. Peut-on transposer le résultat dans un contexte clinique ?

Question 25

Comment peut-on comparer les données obtenues pour mesurer l’effet du traitement chez deux groupes de patients ?

Answer 25

1. Exprimer la réponse en % de la ligne basale
2. Comparer les moyennes des différences pré-post traitement observées pour chaque groupe

Question 26

Quelles sont les 2 approches pour la relation concentration - réponse ?

Answer 26

1. Approche traditionnelle : mesurer l’effet à l’état d’équilibre stationnaire
2. Concentration contrôlée : mesurer l’effet à une concentration-cible atteinte par ajustement de dose

Question 27

Quelles sont les différences entre dose - réponse et exposition - réponse ?

Answer 27

Dose - réponse : différents patients par dose, plusieurs doses nécessaires, permet d’obtenir la réponse moyenne d’un groupe
Exposition - réponse : données pour 1 seul individu, 1 dose possible pour démontrer l’exposition totale, permet d’obtenir la réponse individuelle donc la variabilité interindividuelle

Question 28

Une étude dose - exposition - réponse implique-t-elle une dose unique ou des doses multiples ?

Answer 28

Doses multiples car on veut atteindre l’état d’équilibre pour évaluer l’exposition du Rx dans le corps