6 - PK des produits biologiques Flashcards
Qu’est-ce qu’un produit biologique ?
Protéine ou peptide dérivée de l’activité métabolique d’organismes vivants
Quelles sont les étapes de fabrication pour produire des protéines thérapeutiques ?
- Identifier la séquence génétique qui code la protéine
- Introduire le gène dans une cellule hôte
- Modifier la cellule hôte pour qu’elle produise la protéine
- Cultiver les cellules hôtes modifiées
- Extraire et purifier la protéine
Sensibles aux procédés de fabrication donc petites modifications au processus peuvent entrainer des changements importants au niveau de la PK et de l’effet
Sur quoi dépend le choix de la cellule hôte ?
Modifications post-traductionnelles qui sont nécessaires
À quoi servent les fragments Fab et Fc d’un anticorps monoclonal
Fab = liaison à l’antigène
Fc = interaction avec les récepteurs FcRn
Quelles sont les particularités au niveau de l’absorption ?
Biodisponibilité : faible
Voie d’administration : parentérale (IV, SC, IM)
Absorption par diffusion : système lymphatique car plus perméable que circulation sanguine
Tmax : lent car diffusion dans le système lymphatique avant d’atteindre la circulaire sanguine
Quelles sont les particularités au niveau de la distribution ?
Pas de distribution tissulaire donc restent dans la circulation sanguine
Volume de distribution : semblable au volume sanguin ou plasmatique
Quelles sont les particularités au niveau du métabolisme ?
Pas métabolisés par les CYP
Substrats des protéases tissulaires donc catabolisés en peptides ou en acides aminés (recyclage ou élimination rénale)
Quelles sont les particularités au niveau de l’élimination ?
- Voie spécifique non-linéaire (TMDD) : implique la liaison à un récepteur = liaison, internalisation, dégradation
Non linéaire car AUC augmente de manière non-proportionnelle à la dose - Voie non spécifique linéaire : implique la liaison à FcRn = endocytose, liaison, dégradation ou recyclage (retourne dans la circulation)
Linéaire car FcRn rarement saturés
Quel est le rôle des récepteurs FcRn ?
Effet protecteur envers les IgG (anticorps monoclonaux) donc permettent leur recyclage et donc prolongent leur demi-vies = voie d’élimination non-spécifique
Qu’est-ce que l’immunogénicité ?
Réaction immunitaire causée par des anticorps qui a pour effet de : diminution de l’efficacité clinique, effets secondaires, augmentation ou diminution de la clairance
Quelles sont les particularités au niveau de la PD ?
Moins d’effets secondaires car cibles plus spécifiques
Plus d’immunogénicité
Quels facteurs reliés au Rx peuvent influencer son immunogénicité ?
- Degré d’humanisation : plus humain = moins immunogène = augmentation de la demi-vie
- Modifications post-translationnelles : glycosylation diminue l’immunogénicité
- PEGylation : ajout de PEG = diminution de l’immunogénicité = augmentation de la demi-vie
Quelles sont les particularités au niveau des interactions PK/PD ?
Moins d’interactions médicamenteuses car pas de compétition pour les CYP
Moduler l’activité des CYP qui métabolisent les petites molécules
Quelles sont les approches PK utilisées pour l’analyse PK/PD
- Analyse non compartimentale : Cmax, AUC, [ ] vs t
- Analyse compartimentale : modèles structuraux à 1 ou 2 compartiments avec une élimination linéaire et/ou non-linéaire (TMDD)
1 et 2 comme pour les petites molécules - PBPK : chaque compartiment représente un tissu ou un organe mais absorption par la lymphe, liaison aux FcRn puis recyclage et élimination non-linéaire
Quelles sont les modèles PD utilisés pour l’analyse PK/PD ?
Modèle direct ou indirect où l’effet est lié à la concentration totale du Rx, à sa concentration libre ou à l’AUC
