Inhibiteurs indirects de la thrombine Flashcards
Nommez les ANTICOAGULANTS qui font partie des inhibiteurs indirects de la THROMBINE.
- Héparine
- Standard non fractionnée
- Faible poids moléculaire
- Danaparoïde (Orgaran)
De quoi est composée la MOLÉCULE de HÉPARINE NON FRACTIONNÉE ?
Grosse molécule composée de polysaccharides
(glycosaminoglycan naturel sulfaté)
Quelles cellules humaines fabriquent des HNF ?
Produite par mastocytes et basophiles
Dans quels organes retrouve-t-on les HNF en abondance naturellement ?
Foie, poumons, muqueuse intestinale heparan sulfate
Expliquer le MÉCANISME D’ACTION de l’HNF.
- 1/3 de la molécule (pentasaccharide) :
- Se lie à l’antithrombine (AT) surtout et au cofacteur II de l’héparine (HCII)
- accélère la vitesse à laquelle l’AT inhibe les facteurs de coagulation activés => IIa (thrombine), IXa, Xa, XIa, XIIa.
- Inhibition irréversible de l’activité procoagulante des facteurs de coagulation
- Inhibe le processus de coagulation et prévient la propagation du thrombus, permettant ainsi au système fibrinolytique de faire la lyse du caillot
- Ne présente aucune propriété à lyser le caillot (lie thrombine libre)
- Se lie à l’antithrombine (AT) surtout et au cofacteur II de l’héparine (HCII)
La HNF traverse-t-elle la barrière placentaire ?
Sécrétée dans le lait maternel ?
Ne traverse pas la barrière placentaire
N’est pas sécrétée dans le lait maternel.
Quels sont les impacts d’INACTIVER la THROMBINE (IIa) ?
- Prévient la formation de fibrine
- Inhibe l’activation plaquettaire induite par la thrombine
- Inhibe l’activation des facteurs V et VIII par la thrombine
- Inhibe activité procoagulante du facteur VIIa
Quels sont les AUTRES effets de l’HÉPARINE (HNF) qui expliquent ses effets secondaires ?
- ↑ perméabilité vasculaire
- ↓ prolifération des cellules musculaires lisses
- ↓ Formation des ostéoblastes
- ↑ Activation des ostéoclastes
- ↑ Lipoprotéine lipase (LPL) (fausse un bilan hépatique)
- Peut induire une activation plaquettaire médiée par le système immunitaire qui peut entraîner une thrombocytopénie
Quelles sont les façons d’administer l’HNF ?
-
S.C.
- idéale pour des doses prophylactiques
- erratique pour des doses thérapeutiques
- biodisponibilité: 25-30% ad 70% haute dose
-
I.V.
- voie à privilégier avec des doses thérapeutiques
- Biodisponibilité : 100%
- P.O.
- impossible car trop grosse molécule
Décrivez la DISTRIBUTION de l’HNF.
- Distribution dans les tissus possible avec larges doses
- Liaison protéines plasmatiques autres que l’antithrombine
- Réduction activité anticoagulante
- Variabilité réponse anticoagulante
- Résistance à l’héparine dose > 35000u/jour
- Antixa vs TCA
- Liaison facteur vWb diminue fonction plaquettaire dépendante de celui-ci
Quand doit-on penser à la RÉSISTANCE à l’HÉPARINE ?
si >35 000u/jour
- ↑ liaisons protéiques
- ↓ ATIII *
- ↑ Clairance de l’héparine (splénomégalie)
- ↑ VIII
- Cause artificielle…erreur
Comment la HNF est éliminée ?
- Élimination initiale, dégradation enzymatique, rapide ⇒ saturable
- Phase 2, lente, rénale ⇒ non saturable
- Système réticulo endothéliale
- Embolie pulm : T1/2 ↓ car ↑ élimination
- Prolongée dans ins hépatique et rénale terminale
- T1/2 dose dépendante
Qu’est-ce que le Temps de Céphaline Activée (TCA) ?
Temps (sec) nécessaire pour la formation d’un thrombus :
⇒ de l’activation du XII ad formation fibrine
Il corrèle avec une concentration d’héparine de 0,3-0,7u/ml tel que déterminée par l’activité anti-Xa ou par titration de protamine (0,2-0,4u/ml)
Par quoi est influencé le TCA ?
TCA peut être influencé par coagulomètre, sensibilité des réactifs, équipement, protéines et facteurs de coagulation circulant.
Qu’est-ce que le Temps de Saignement Activé (ACT) ?
ACT moins sensible
Utilisé pour :
Haute dose d’héparine (chirurgie cardiaque, angioplastie)
Sinon, TCA infiniment prolongé
Qu’est-ce que le Anti Xa ?
- Indépendant des réactifs de thromboplastine
- Insensible aux protéines plasmatiques
- Méthode plus précise
- Alternative TCA
- lors résistance (ex. syndrome inflammatoire)
- TCA spontanément allongé
Nommez les HFPM.
- daltéparine (Fragmin)
- énoxaparine (Lovenox)
- nadroparine (Fraxiparine)
- tinzaparine (Innohep)
Quelles sont les différences entre les HFPM vs HNF (a/n structure, action) ?
- chaîne de polysaccharides plus courte
- ↓ liaison non spécifique aux protéines plasmatiques
- effet plus prévisible
- Risque hémorragique inférieur
- absence du 2/3 de la molécule qui se lie aux protéines plasmatiques et cellules endothéliales
Les HFPM traversent-elles la barrière placentaire ?
NON
Quelle HPFM a le plus gros ratio Ant-Xa/Anti-IIa ?
Lovenox (Énoxaparine)
Quelle est la BIODISPONIBILITÉ moyenne des HFPM ?
Env. 90%
(Entre 89 et 92%)
Comment sont éliminées les HFPM ?
Rénale principalement
**Fragmin et Innohep auraient une voie alternative**
Comment administre-t-on les HFPM ?
-
S.C.
- voie à privilégier avec des doses thérapeutiques et prophylactiques
- biodisponibilité: 89-92%
- faible liaison protéinique
- I.V.
- uniquement lors de procédures d’hémodynamie
- PO :
- impossible car trop grosse molécule
Quel est le temps de demi-vie des HFPM ?
4-5h
Quelle serait la voie ALTERNATIVE d’élimination de l’Innohep et du Fragmin ?
Système réticuloendoplasmique
Qu’est-ce qui doit être monitoré avec les HFPM ?
- Plaquettes (jour #1-3 et Qsemaine)
- Selon durée/intensité de l’exposition précédente
À quel moment doit-on mesurer le Anti-Xa avec les HFPM ?
4h après la dose (au pic)
Quelles clientèles particulières devraient être monitorées avec les HFPM ?
- Femme enceinte, bébé < 2 mois
- Poids > 150kg ou < 45 kg
- > 80 ans
- Cl créatinine < 30ml/min
- Selon la durée prévue (si > 5 jours)
- ClCr 20-30ml/min
- Enoxaparine dose ajustée suggérée par la monographie
- Si surdose suspectée
Quelle HFPM a des CIBLES différentes d’ANTI-Xa ?
TINZAPARINE
Expliquer les COMPLICATIONS HÉMORRAGIQUES des HFPM.
Rares: 2 à 5%
- Si saignement
- arrêt de l’administration
- sulfate de protamine pour contrer l’action de l’héparine non fractionnée (facteur IIa)
- 1 mg protamine antagonise 100 U héparine
- MAX 50mg IV sur 1 min
- Neutralise héparine en 5min- effet persiste 2h
- E2: hypotension, bradycardie
- pas très efficace pour renverser l’effet d’une HFPM (neutralise 60% activité anti-xa)
-
si <8 hrs administration
- 1mg protamine/ 1mg enoxaparine
- 1mg Protamine / 100u dalteparine
-
si <8 hrs administration
Quels sont les EFFETS INDÉSIRABLES des HFPM ?
- Complications hémorragiques
- Ostéoporose
- Rare et associée à un traitement prolongé
- Plus fréquent à hautes doses (20000 UI/jour)
- Augmentation AST/ALT
- Inhibition de la synthèse d’aldostérone entrainant une hyperkaliémie
- Alopécie
- Thrombocytopénie
Expliquer la THROMBOCYTOPÉNIE des HÉPARINES.
- Type I (légère)
- assez fréquente (HNF > HFPM)
- baisse graduelle et transitoire des plaquettes (>50% vs base)
- survient après 3 à 5 jours de Tx
- pas nécessaire de cesser l’héparine
- Type II (sévère)
- rare
- ↓ plq de >50% via un mécanisme immunologique
- Anticorps contre complexe héparine-facteur plaquettaire 4 (PF4)
- survient après 5 à 15 jours OU en quelques heures si exposition antérieure récente (30-90 jours)
- risque de complication thromboemboliques (30-90%)
- cesser l’héparine STAT et utiliser une autre molécule
- éviter HFPM
- effet réversible après 4 jours
- 2x Femme que homme
- Médical > chirugical
VF
Les HFPM ne nécessitent pas un monitoring de routine mais dans certaines situations particulières, un anti-Xa peut être fait pour évaluer la sécurité.
VRAI
VF
Le DANAPAROÏDE est un glycosaminoglycan héparinique.
FAUX
NON héparinique
Ne contient PAS de fragments d’héparine.
Comment administre-t-on le DANAPAROÏDE ?
-
S.C.
- dose prophylactique ou Tx
- biodisponibilité: 100%
-
I.V.
- doses Tx
- bolus suivi d’une perfusion
- biodisponibilité: 100%
- doses Tx
Quel est le MÉCANISME D’ACTION du DANAPAROÏDE ?
- Agit en se liant à l’AT
- ratio Xa:IIa = 20 : 1
- action spécifique sur le facteur Xa
Comment est éliminé le DANAPAROÏDE ?
Rénale
T1/2 activité anti-Xa : 25h
Quel monitorage devrait être fait avec le DANAPAROÏDE ?
- Activité anti-Xa
- Plaquettes
Quels sont les EI du DANAPAROÏDE ?
- Saignements sévères: 3,1
- Thrombocytopénie récurrente ou persistante 2,6%
- Rash: 0,9%
VF
Il y a un ANTIDOTE pour renverser l’effet du DANAPAROÏDE.
FAUX
Aucun agent disponible
Protamine antagonise très partiellement l’activité anticoagulante
Utilité limitée d’une infusion de plasma frais congelé et/ou de plaquettes
Plasmaphérèse possiblement utile
Quelles sont les INDICATIONS du DANAPAROÏDE ?
- Prophylaxie ou Tx de phénomènes thromboemboliques comme alternative à l’héparine non fractionnée
- TIH objectivée par la présence d’anticorps (IgG) anti-héparine
