Antagonistes de la vitamine K Flashcards
1
Q
Nommez les ANTAGONISTES de la VITAMINE K.
A
Coumadin (Warfarine)
Sintrom (Nicoumalone)
2
Q
Le coumadin est-il un mélange RACÉMIQUE ?
A
Oui
Mélange égal de 2 énantiomères S et R.
S 4,5x PLUS puissant que R
3
Q
Quel est le MÉCANISME D’ACTION des ANTAGONISTES VITAMINE K ?
A
- Inhibent la synthèse au foie des facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K : II, VII, IX, X
- Pas d’effet sur les facteurs de coagulation circulants qui sont actifs
- Effet inhibiteur sur la synthèse de la protéine C
- Augmentation du risque thrombogénique au début de l’utilisation
4
Q
Quelles protéines sont inhibées par les ANTAGONISTES VITAMINE K ?
A
- Protéine C
- Présente une action anticoagulante et fibrinolytique
- Protéine S
- Potentialise l’action de la protéine C
5
Q
Comment le fait d’interférer dans la CONVERSION de la VITAMINE K permet un effet ANTICOAGULANT ?
A
- Interfèrent dans la conversion de la vitamine K oxydée (époxyde) en vitamine K réduite.
- L’accumulation de la forme oxydée diminue la concentration efficace de vitamine K.
- Causent une synthèse de facteurs anormaux et dépourvus d’activité biologique coagulante.
6
Q
Pourquoi le COUMADIN a un impact sur la CALCIFICATION vasculaire/valvulaire ?
A
Bloque carboxylation systémique des protéines Vit K dépendantes (carboxylase) impliquées dans la régulation croissance osseuse et la calcification.
7
Q
Nommez des EFFETS autres du COUMADIN.
A
- Effet anti-tumoral
- Effet Immunomodulateur-infammatoire
- Vitamine K impliquée dans la production de cytokines proinflammatoire (TNF, IL-1, IL-6)
8
Q
Quelles sont les DEMI-VIES des FACTEURS DE COAGULATION influencés par la vitamine K ?
A
- VII
- 6h
- IX
- 24h
- X
- 40h
- II
- 60h
9
Q
Combien de temps cela nécessite-t-il pour que le COUMADIN fasse son effet ?
A
48-72h
10
Q
Quelle est la LIAISON aux protéines plasmatiques du COUMADIN ?
A
99%
11
Q
Le COUMADIN traverse-t-il le PLACENTA ?
A
OUI
12
Q
Quel est le T1/2 du COUMADIN ?
A
36-42h
13
Q
Quel est le MÉTABOLISME du COUMADIN ?
A
- CYP2C9, 2C19, 3A4
- 90% warfarine S oxydée en métabolite par 2C9 et un peu 3A4, 2C19
- 60% warfarine R oxydée en métabolite inactif par 1A2, 3A4, 2C19
14
Q
VF
Plusieurs polymorphismes génétiques peuvent influencer le MÉTABOLISME du COUMADIN.
A
VRAI
-
2C9*2 et 2C9*3 = diminution du métabolisme
- Dose warfarine nécessaire plus faible
-
VKORC1 = réduction de l’expression de l’enzyme
- Dose warfarine nécessaire plus FAIBLE
15
Q
Qu’est-ce que le TEMPS DE PROTHROMBINE ?
A
- Reflet de la dépression des facteurs de coagulation Vitamine K dépendants (II,VII,IX,X)
- Temps de Quick ou TP
- RIN: rapport international normalisé
- permet de standardiser le test
- varie habituellement entre 2 et 3 ou 2,5-3,5 selon indication ou contexte clinique
16
Q
Quel est l’INR si on n’a PAS de traitement anticoagulant ?
A
1,0
17
Q
Nommez ds FACTEURS influençant l’effet des ANTICOAGULANTS.
A
- Fonction hépatique
- Âge
- Apport alimentaire en vitamine K
- Altération de la synthèse de la vitamine K
- Conditions cliniques comme :
- Insuffisance cardiaque sévère
- Diarrhée
- Syndrome néphrotique (Hypoprotéinémie)
- Augmentation Vd et diminution T1/2 de la warfarine
- Médicaments (plusieurs interactions)
18
Q
Nommez des INTERACTIONS PHARMACOCINÉTIQUES avec le COUMADIN.
A
- Diminution absorption
- cholestyramine
- Modification de la liaison protéique
- phénytoïne
- Altération du métabolisme
- Inhibition 2C9
- Amiodarone
- Azoles
- TMP-SMX
- THC (cannabinoïd psychoactif) et CBD
- Inhibition 2C9
- Altération de l’excrétion
19
Q
Nommez des INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES avec le COUMADIN.
A
- Synergie
- Antagonisme
- Hérédité
- Génotype CYP2A9 et VKORC1
- Hypothyroïdie
- Hyperthyroïdie
- Modification flore intestinale
- Antibiotique
20
Q
Comment l’HYPOTHYROÏDIE a un impact sur la WARFARINE ?
A
- ↓ catabolisme facteurs coagulation vit. K dépendants
- ↑ facteurs coagulation présents
- Warfarine inhibe synthèse nouveaux facteurs II, VII, IX et X
- Si sujet déjà sous warfarine :
- Nécessitera d’augmenter la dose
- Résistance à la warfarine
- ↓ INR probable si aucune modification dose
- Si sujet débute warfarine :
- Dose ajustée avec la condition mais lors de la correction de la condition d’hypothyroïdie, on s’attend à une diminution des doses de warfarine nécessaires pour atteindre le niveau d’anticoagulation thérapeutique
21
Q
Comment l’HYPERTHYROÏDIE a un impact sur la WARFARINE ?
A
- État hypermétabolique
- ↑ catabolisme des facteurs de coagulation vit K dépendants
- ↑ turnover des facteurs de coagulation
- Moins de facteurs de coagulation présents
- Warfarine inhible la synthèse des nouveaux facteurs II, VII, IX et X
- Si sujet déjà sous warfarine :
- Nécessitera diminution de la dose
- Réponse accrue à la warfarine
- ↑ INR probable si aucune modification dose
- Si sujet débute warfarine :
- Dose ajustée avec la condition mais lors de la correction de la condition d’hyperthyroïdie, on s’attend à une augmentation des doses de warfarine nécessaires pour atteindre le niveau d’anticoagulation thérapeutique
22
Q
Quels sont les E2 du COUMADIN ?
A
- Hémorragies
- Vitamine K S.C., I.V. ou P.O. est l’antagoniste des ACO ** attention peut entraîner de la résistance
- on peut administrer des facteurs de la coagulation ** plasma frais ou concentrés
- Nécrose cutanée (rare)
- après 3 à 10 jours de Tx
- principalement les extrémités
- Syndrome de l’orteil pourpre
- Après 3 à 8 semaines de Tx
- dû à des micro-embolies de cholestérol
23
Q
Quel est l’ANTIDOTE au COUMADIN ?
A
Vitamine K
24
Q
Quelle est la principale différence entre le SINTROM et le COUMADIN concernant l’EFFET ?
A
Sintrom = effet plus court et induit des variations rapides du RNI
25
Si oubli ou bolus, après combien de temps verra-t-on l'effet sur l'INR ?
48h
26
Quel facteur a le plus d'impact sur l'effet ANTICOAGULANT ?
Facteur II
\*environ 7 jours\*
27
Nommez les 2 cytochromes les PLUS MAJEURS pour le métabolisme de la WARFARINE.
* S-Warfarine : **CYP 2C9**
* R-Warfarine : **CYP 1A2**
28
VF
Les interactions concernant le déplacement des sites de liaison plasmatique sont très importantes.
FAUX
29
Nommez des médicaments qui causent des interactions directes avec la WARFARINE et son métabolisme.
* INHIBITION
* Isomère S : **TMP-SMX, MTZ**
* Très significatif
* Isomère R : Cimétidine, Oméprazole
* 2 isomères : **amiodarone**
* Très significatif
* INDUCTION
* Barbituriques, CBZ, alcool (prise chronique)
* **Rifampine (très significatif)**
30
Quels AINS seraient plus sécuritaires avec la WARFARINE ?
Ibuprofène
Naproxen
31
Quels Rx AUGMENTENT la synthèse de facteurs de coagulation ?
* Oestrogènes
* PTU
* Vitamine K
32
Quels Rx AUGMENTENT le catabolisme des facteurs de coagulation ?
* Androgènes
* Hormones thyroïdiennes
33
Pourquoi l'utilisation d'ANTIBIOTIQUES peut avoir un impact sur le INR ?
• Aggravation de la **déficience en vit. K** par modification de la flore bactérienne causée par **antibiotiques large spectre + sulfamidés**
34
De quoi dépend les INTERACTIONS avec la WARFARINE ?
– T 1/2 warfarine
– Temps pour influencer stocks de vit K
– Temps pour atteindre concentration thérapeutique du Rx impliqué
– Mécanisme de l’interaction impliqué
35
Répondez aux questions suivantes concernant l'ajout ou le retrait d'un Rx inhibiteur qui atteint sa concentration thérapeutique en \<24h avec la Warfarine :
## Footnote
- Début interaction ?
- Nouvel équilibre ?
- Contrôle du RNI après cb de temps ?
– Début interaction après 1-2 jrs
– Nouvel équilibre en 5-6 jrs
– Contrôle du RNI après 4-5 jrs
36
Répondez aux questions suivantes concernant l'ajout ou le retrait d'un Rx inhibiteur qui a une longue demi-vie avec la Warfarine :
## Footnote
- Nouvel équilibre ?
- Contrôle du RNI après cb de temps ?
– Nouvel équilibre peut prendre **qques semaines**
– Contrôle du RNI **ad 4 sem après** retrait ou modification
37
Répondez aux questions suivantes concernant l'ajout ou le retrait d'un Rx **inducteur** avec la Warfarine :
## Footnote
- Début interaction ?
- Nouvel équilibre ?
- Contrôle du RNI après cb de temps ?
– Processus plus lent, induction progressive
– Nouvel équilibre en 10-15 jrs ad 3 sem
– Contrôle du RNI chaque sem ad stabilisation
38
Pour quels Rx y a-t-il une ligne de conduite précise pour ANTICIPER l'interaction avec la WARFARINE ?
* **Sulfaméthoxazole, métronidazole** : diminuer de 25-30 %
* **Amiodarone** : diminuer de 30-50 % (dim environ 10 % par semaine x 3-4 semaine)
39
En pratique, après combien de temps devrait-on mesurer l'INR après l'ajout d'un Rx ?
4-5 jours après
40
VF
On peut utiliser la WARFARINE en grossesse.
FAUX
Tératogène au 1er trimestre.
Dangeureux aussi près de l'accouchement (4 sem avant, risque de saignement \> bénéfices)
41
Quels types d'intervention peuvent mener à des hémorragies avec la WARFARINE ?
* Tendances hémorragiques ou dyscrasies sanguines:
* Intervention chirurgicale récente ou envisagée: du SNC, de l'oeil, ou encore, intervention traumatique entraînant une plaie importante.
* Tendances hémorragiques associées à un ulcère en poussée évolutive ou à une hémorragie certaine: appareils digestif, génitourinaire ou respiratoire; hémorragie vasculaire cérébrale; anévrisme cérébral, dissection de l'aorte; péricardite et épanchement péricardique; endocardite bactérienne.
42
Chez quels patients ne veut-on PAS instaurer de la WARFARINE ?
Patients non supervisés en présence de sénilité, d'alcoolisme, de psychose ou de manque de collaboration en général.
43
Que devrait-on statuer avec le md AVANT la prise en charge du Coumadin ?
* Situation où l'on doit communiquer avec le Md
* Ex. RNI \> 5,0
* Quoi faire si RNI sous-thérapeutique
* Fréquence de communication des RNI au médecin
44
Quels sont les PRINCIPES de l'ajustement de la WARFARINE ?
* Ne pas modifier la dose hebdo de **plus de 20 %**
* Parler en **nombre de comprimés**
* Utiliser **une seule force** de comprimé
* **Fixer les jours** vs “alternance”
* Dose la plus constante possible d’un jour à l’autre
* **Éviter ¼ de co**. si possible
* Utiliser sa logique…
45
Quelles sont les ÉTAPES à suivre AVANT d'ajuster la dose de Warfarine ?
– Prendre connaissance du RNI
– Révision du dossier patient
* Indication
* RNI visé
* Évaluer le risque de saignement vs thrombotique
* Regarder les RNI antérieurs et les tendances (att. algorithmes n'en tiennent pas compte)
* Profil médicamenteux (et changements récents possibles)
– On peut se faire une **idée de la dose** et de la **date du prochain RNI** avant d’appeler le patient
• Non définitif (tant qu'on ne lui a pas parlé)
46
Quelle est l'ÉTAPE la plus importante de l'AJUSTEMENT de la WARFARINE ?
QUESTIONNAIRE !!
## Footnote
* Pour tous les patients ! Pas seulement pour les RNI non thérapeutiques !
* Observance et/ou vf dose prise par patient
* Modification de la médication
* Modification de l’alimentation
* Modification habitude de vie
– Exercice, stress, etc
• Problèmes de santé
47
Que doit-on questionner lors des RNI non thérapeutiques ?
* Vérifier signes de thrombose
* Vérifier signes de saignements
48
Quel est le risque de l'EFFET YO-YO avec la WARFARINE ?
* C’est aussi un **facteur imp. associé à risque hémorragique** accrû (et aussi risque thromboembolique)
* Viser **temps maximal ds zone** thérapeutique (“Total therapeutic time ou TTR”)
* Préférable de **viser RNI au milieu** de la zone (ex 2,5 pour RNI cible de 2,0 à 3,0)
49
Quelle est la dose initiale de WARFARINE ?
Dose entre 5-10mg x jours 1 et 2, puis selon RNI.
\*\*\* Dose \< 5 mg/jour pour patients + vulnérables \*\*\*
50
Quels sont les facteurs de vulnérabilité à l'anticoagulation et pour qui une dose initiale de \<5mg serait préférable ?
* Âge \> 60-65 ans
* Patients de petit poids
* RNI de base \> 1,2
* Insuffisance cardiaque
* Maladie hépatique
* Hypovitaminose K et prise d’Ab
* Interactions médicamenteuses
* Anomalies des protéines C et S
* Autres facteurs de risque d’hémorragie
51
Quand doit-on considérer l'utilisation de HFPM pour un INR sous-thérapeutique ?
RNI \< 1,7 (si cible entre 2 et 3)
Communiquer avec md
52
Quels patients sont à risque ÉLEVÉ de THROMBOSE et pour qui on doit considérer l'utilisation de HFPM ?
* Porteur de valve mécanique en position mitrale ou en position aortique
* TV ou EP récentes \<3 mois (le risque +++ 1er mois, élevé 2e et 3e mois et modérément élevé par la suite)
* TVP ou EP récidivantes (\>2 épisodes) et anticoagulé de façon chronique
* FA associée à une sténose mitrale
* FA avec ATCD AVC ou ICT, surtout si \>75 ans
* FA avec plusieurs autres facteurs de risque thrombotiques associés
53
Quand doit-on envisager l'administration de VITAMINE K quand l'INR est suprathérapeutique ?
RNI \> 5,0
SI saignement actif important ou risque élevé de saignement.
54
Nommez des exemples de saignements en lien avec les ANTICOAGULANTS.
* **MINEURS**
* **Diriger vers MD si saignement persistant** :
* Épistaxis
* Ecchymoses
* Saignements des gencives
* **Diriger vers MD au cours des jours suivants** :
* Hémoptysie en filets, non soutenue et sans dyspnée
* Hématurie
* **MAJEURS =\> Diriger immédiatement vers l'urgence ou le md**
* _Saignement intra-abdominaux_ : douleurs abdominales inexpliquées, sang rouge dans les selles, selles noires, vomissements brunâtres (allure grains de café)
* _Saignement intra-cérébraux_ : No/vo, céphalée soudaine et intense, confusion, diaphorèse
* Évanouissement
55
Quel est l'effet de l'administration de VITAMINE K sur le risque de saignement ?
* But: diminuer le risque de saignement
* **Faire descendre le RNI \< 5,0 en 24h**
* Pas faire diminuer dans l’intervalle en 24h…
* Risque de faire descendre RNI en dessous de l’intervalle visé…
* **Effet en 12h**
* Effet max: 24-48 h
* **RNI de contrôle le lendemain** et selon effet par la suite
56
Quelle est la DOSE de VITAMINE K à administrer si INR \> 5,0 ?
– **1** à **2,5 mg** habituellement suffisant
– Limiter l’utilisation d’une dose élevée (5 à 10 mg) aux RNI très élevés
• Résistance à la warfarine ad 1 sem
57
Quelle voie d'administration doit-on privilégier pour donner la VITAMINE K ?
– De choix: orale
– SC: absorption erratique et retardée
– IV: choc anaphylactique
• Réservée lorsque saignement majeur actif
