Antagonistes de la vitamine K Flashcards
Nommez les ANTAGONISTES de la VITAMINE K.
Coumadin (Warfarine)
Sintrom (Nicoumalone)
Le coumadin est-il un mélange RACÉMIQUE ?
Oui
Mélange égal de 2 énantiomères S et R.
S 4,5x PLUS puissant que R
Quel est le MÉCANISME D’ACTION des ANTAGONISTES VITAMINE K ?
- Inhibent la synthèse au foie des facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K : II, VII, IX, X
- Pas d’effet sur les facteurs de coagulation circulants qui sont actifs
- Effet inhibiteur sur la synthèse de la protéine C
- Augmentation du risque thrombogénique au début de l’utilisation
Quelles protéines sont inhibées par les ANTAGONISTES VITAMINE K ?
- Protéine C
- Présente une action anticoagulante et fibrinolytique
- Protéine S
- Potentialise l’action de la protéine C
Comment le fait d’interférer dans la CONVERSION de la VITAMINE K permet un effet ANTICOAGULANT ?
- Interfèrent dans la conversion de la vitamine K oxydée (époxyde) en vitamine K réduite.
- L’accumulation de la forme oxydée diminue la concentration efficace de vitamine K.
- Causent une synthèse de facteurs anormaux et dépourvus d’activité biologique coagulante.
Pourquoi le COUMADIN a un impact sur la CALCIFICATION vasculaire/valvulaire ?
Bloque carboxylation systémique des protéines Vit K dépendantes (carboxylase) impliquées dans la régulation croissance osseuse et la calcification.
Nommez des EFFETS autres du COUMADIN.
- Effet anti-tumoral
- Effet Immunomodulateur-infammatoire
- Vitamine K impliquée dans la production de cytokines proinflammatoire (TNF, IL-1, IL-6)
Quelles sont les DEMI-VIES des FACTEURS DE COAGULATION influencés par la vitamine K ?
- VII
- 6h
- IX
- 24h
- X
- 40h
- II
- 60h
Combien de temps cela nécessite-t-il pour que le COUMADIN fasse son effet ?
48-72h
Quelle est la LIAISON aux protéines plasmatiques du COUMADIN ?
99%
Le COUMADIN traverse-t-il le PLACENTA ?
OUI
Quel est le T1/2 du COUMADIN ?
36-42h
Quel est le MÉTABOLISME du COUMADIN ?
- CYP2C9, 2C19, 3A4
- 90% warfarine S oxydée en métabolite par 2C9 et un peu 3A4, 2C19
- 60% warfarine R oxydée en métabolite inactif par 1A2, 3A4, 2C19
VF
Plusieurs polymorphismes génétiques peuvent influencer le MÉTABOLISME du COUMADIN.
VRAI
-
2C9*2 et 2C9*3 = diminution du métabolisme
- Dose warfarine nécessaire plus faible
-
VKORC1 = réduction de l’expression de l’enzyme
- Dose warfarine nécessaire plus FAIBLE
Qu’est-ce que le TEMPS DE PROTHROMBINE ?
- Reflet de la dépression des facteurs de coagulation Vitamine K dépendants (II,VII,IX,X)
- Temps de Quick ou TP
- RIN: rapport international normalisé
- permet de standardiser le test
- varie habituellement entre 2 et 3 ou 2,5-3,5 selon indication ou contexte clinique
Quel est l’INR si on n’a PAS de traitement anticoagulant ?
1,0
Nommez ds FACTEURS influençant l’effet des ANTICOAGULANTS.
- Fonction hépatique
- Âge
- Apport alimentaire en vitamine K
- Altération de la synthèse de la vitamine K
- Conditions cliniques comme :
- Insuffisance cardiaque sévère
- Diarrhée
- Syndrome néphrotique (Hypoprotéinémie)
- Augmentation Vd et diminution T1/2 de la warfarine
- Médicaments (plusieurs interactions)
Nommez des INTERACTIONS PHARMACOCINÉTIQUES avec le COUMADIN.
- Diminution absorption
- cholestyramine
- Modification de la liaison protéique
- phénytoïne
- Altération du métabolisme
- Inhibition 2C9
- Amiodarone
- Azoles
- TMP-SMX
- THC (cannabinoïd psychoactif) et CBD
- Inhibition 2C9
- Altération de l’excrétion
Nommez des INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES avec le COUMADIN.
- Synergie
- Antagonisme
- Hérédité
- Génotype CYP2A9 et VKORC1
- Hypothyroïdie
- Hyperthyroïdie
- Modification flore intestinale
- Antibiotique
Comment l’HYPOTHYROÏDIE a un impact sur la WARFARINE ?
- ↓ catabolisme facteurs coagulation vit. K dépendants
- ↑ facteurs coagulation présents
- Warfarine inhibe synthèse nouveaux facteurs II, VII, IX et X
- Si sujet déjà sous warfarine :
- Nécessitera d’augmenter la dose
- Résistance à la warfarine
- ↓ INR probable si aucune modification dose
- Si sujet débute warfarine :
- Dose ajustée avec la condition mais lors de la correction de la condition d’hypothyroïdie, on s’attend à une diminution des doses de warfarine nécessaires pour atteindre le niveau d’anticoagulation thérapeutique
Comment l’HYPERTHYROÏDIE a un impact sur la WARFARINE ?
- État hypermétabolique
- ↑ catabolisme des facteurs de coagulation vit K dépendants
- ↑ turnover des facteurs de coagulation
- Moins de facteurs de coagulation présents
- Warfarine inhible la synthèse des nouveaux facteurs II, VII, IX et X
- Si sujet déjà sous warfarine :
- Nécessitera diminution de la dose
- Réponse accrue à la warfarine
- ↑ INR probable si aucune modification dose
- Si sujet débute warfarine :
- Dose ajustée avec la condition mais lors de la correction de la condition d’hyperthyroïdie, on s’attend à une augmentation des doses de warfarine nécessaires pour atteindre le niveau d’anticoagulation thérapeutique
Quels sont les E2 du COUMADIN ?
- Hémorragies
- Vitamine K S.C., I.V. ou P.O. est l’antagoniste des ACO ** attention peut entraîner de la résistance
- on peut administrer des facteurs de la coagulation ** plasma frais ou concentrés
- Nécrose cutanée (rare)
- après 3 à 10 jours de Tx
- principalement les extrémités
- Syndrome de l’orteil pourpre
- Après 3 à 8 semaines de Tx
- dû à des micro-embolies de cholestérol
Quel est l’ANTIDOTE au COUMADIN ?
Vitamine K
Quelle est la principale différence entre le SINTROM et le COUMADIN concernant l’EFFET ?
Sintrom = effet plus court et induit des variations rapides du RNI
Si oubli ou bolus, après combien de temps verra-t-on l’effet sur l’INR ?
48h
Quel facteur a le plus d’impact sur l’effet ANTICOAGULANT ?
Facteur II
*environ 7 jours*
Nommez les 2 cytochromes les PLUS MAJEURS pour le métabolisme de la WARFARINE.
- S-Warfarine : CYP 2C9
- R-Warfarine : CYP 1A2
VF
Les interactions concernant le déplacement des sites de liaison plasmatique sont très importantes.
FAUX
Nommez des médicaments qui causent des interactions directes avec la WARFARINE et son métabolisme.
- INHIBITION
- Isomère S : TMP-SMX, MTZ
- Très significatif
- Isomère R : Cimétidine, Oméprazole
- 2 isomères : amiodarone
- Très significatif
- Isomère S : TMP-SMX, MTZ
- INDUCTION
- Barbituriques, CBZ, alcool (prise chronique)
- Rifampine (très significatif)
Quels AINS seraient plus sécuritaires avec la WARFARINE ?
Ibuprofène
Naproxen
Quels Rx AUGMENTENT la synthèse de facteurs de coagulation ?
- Oestrogènes
- PTU
- Vitamine K
Quels Rx AUGMENTENT le catabolisme des facteurs de coagulation ?
- Androgènes
- Hormones thyroïdiennes
Pourquoi l’utilisation d’ANTIBIOTIQUES peut avoir un impact sur le INR ?
• Aggravation de la déficience en vit. K par modification de la flore bactérienne causée par antibiotiques large spectre + sulfamidés
De quoi dépend les INTERACTIONS avec la WARFARINE ?
– T 1/2 warfarine
– Temps pour influencer stocks de vit K
– Temps pour atteindre concentration thérapeutique du Rx impliqué
– Mécanisme de l’interaction impliqué
Répondez aux questions suivantes concernant l’ajout ou le retrait d’un Rx inhibiteur qui atteint sa concentration thérapeutique en <24h avec la Warfarine :
- Début interaction ?
- Nouvel équilibre ?
- Contrôle du RNI après cb de temps ?
– Début interaction après 1-2 jrs
– Nouvel équilibre en 5-6 jrs
– Contrôle du RNI après 4-5 jrs
Répondez aux questions suivantes concernant l’ajout ou le retrait d’un Rx inhibiteur qui a une longue demi-vie avec la Warfarine :
- Nouvel équilibre ?
- Contrôle du RNI après cb de temps ?
– Nouvel équilibre peut prendre qques semaines
– Contrôle du RNI ad 4 sem après retrait ou modification
Répondez aux questions suivantes concernant l’ajout ou le retrait d’un Rx inducteur avec la Warfarine :
- Début interaction ?
- Nouvel équilibre ?
- Contrôle du RNI après cb de temps ?
– Processus plus lent, induction progressive
– Nouvel équilibre en 10-15 jrs ad 3 sem
– Contrôle du RNI chaque sem ad stabilisation
Pour quels Rx y a-t-il une ligne de conduite précise pour ANTICIPER l’interaction avec la WARFARINE ?
- Sulfaméthoxazole, métronidazole : diminuer de 25-30 %
- Amiodarone : diminuer de 30-50 % (dim environ 10 % par semaine x 3-4 semaine)
En pratique, après combien de temps devrait-on mesurer l’INR après l’ajout d’un Rx ?
4-5 jours après
VF
On peut utiliser la WARFARINE en grossesse.
FAUX
Tératogène au 1er trimestre.
Dangeureux aussi près de l’accouchement (4 sem avant, risque de saignement > bénéfices)
Quels types d’intervention peuvent mener à des hémorragies avec la WARFARINE ?
- Tendances hémorragiques ou dyscrasies sanguines:
- Intervention chirurgicale récente ou envisagée: du SNC, de l’oeil, ou encore, intervention traumatique entraînant une plaie importante.
- Tendances hémorragiques associées à un ulcère en poussée évolutive ou à une hémorragie certaine: appareils digestif, génitourinaire ou respiratoire; hémorragie vasculaire cérébrale; anévrisme cérébral, dissection de l’aorte; péricardite et épanchement péricardique; endocardite bactérienne.
Chez quels patients ne veut-on PAS instaurer de la WARFARINE ?
Patients non supervisés en présence de sénilité, d’alcoolisme, de psychose ou de manque de collaboration en général.
Que devrait-on statuer avec le md AVANT la prise en charge du Coumadin ?
- Situation où l’on doit communiquer avec le Md
- Ex. RNI > 5,0
- Quoi faire si RNI sous-thérapeutique
- Fréquence de communication des RNI au médecin
Quels sont les PRINCIPES de l’ajustement de la WARFARINE ?
- Ne pas modifier la dose hebdo de plus de 20 %
- Parler en nombre de comprimés
- Utiliser une seule force de comprimé
- Fixer les jours vs “alternance”
- Dose la plus constante possible d’un jour à l’autre
- Éviter ¼ de co. si possible
- Utiliser sa logique…
Quelles sont les ÉTAPES à suivre AVANT d’ajuster la dose de Warfarine ?
– Prendre connaissance du RNI
– Révision du dossier patient
- Indication
- RNI visé
- Évaluer le risque de saignement vs thrombotique
- Regarder les RNI antérieurs et les tendances (att. algorithmes n’en tiennent pas compte)
- Profil médicamenteux (et changements récents possibles)
– On peut se faire une idée de la dose et de la date du prochain RNI avant d’appeler le patient
• Non définitif (tant qu’on ne lui a pas parlé)
Quelle est l’ÉTAPE la plus importante de l’AJUSTEMENT de la WARFARINE ?
QUESTIONNAIRE !!
- Pour tous les patients ! Pas seulement pour les RNI non thérapeutiques !
- Observance et/ou vf dose prise par patient
- Modification de la médication
- Modification de l’alimentation
- Modification habitude de vie
– Exercice, stress, etc
• Problèmes de santé
Que doit-on questionner lors des RNI non thérapeutiques ?
- Vérifier signes de thrombose
- Vérifier signes de saignements
Quel est le risque de l’EFFET YO-YO avec la WARFARINE ?
- C’est aussi un facteur imp. associé à risque hémorragique accrû (et aussi risque thromboembolique)
- Viser temps maximal ds zone thérapeutique (“Total therapeutic time ou TTR”)
- Préférable de viser RNI au milieu de la zone (ex 2,5 pour RNI cible de 2,0 à 3,0)
Quelle est la dose initiale de WARFARINE ?
Dose entre 5-10mg x jours 1 et 2, puis selon RNI.
*** Dose < 5 mg/jour pour patients + vulnérables ***
Quels sont les facteurs de vulnérabilité à l’anticoagulation et pour qui une dose initiale de <5mg serait préférable ?
- Âge > 60-65 ans
- Patients de petit poids
- RNI de base > 1,2
- Insuffisance cardiaque
- Maladie hépatique
- Hypovitaminose K et prise d’Ab
- Interactions médicamenteuses
- Anomalies des protéines C et S
- Autres facteurs de risque d’hémorragie
Quand doit-on considérer l’utilisation de HFPM pour un INR sous-thérapeutique ?
RNI < 1,7 (si cible entre 2 et 3)
Communiquer avec md
Quels patients sont à risque ÉLEVÉ de THROMBOSE et pour qui on doit considérer l’utilisation de HFPM ?
- Porteur de valve mécanique en position mitrale ou en position aortique
- TV ou EP récentes <3 mois (le risque +++ 1er mois, élevé 2e et 3e mois et modérément élevé par la suite)
- TVP ou EP récidivantes (>2 épisodes) et anticoagulé de façon chronique
- FA associée à une sténose mitrale
- FA avec ATCD AVC ou ICT, surtout si >75 ans
- FA avec plusieurs autres facteurs de risque thrombotiques associés
Quand doit-on envisager l’administration de VITAMINE K quand l’INR est suprathérapeutique ?
RNI > 5,0
SI saignement actif important ou risque élevé de saignement.
Nommez des exemples de saignements en lien avec les ANTICOAGULANTS.
-
MINEURS
-
Diriger vers MD si saignement persistant :
- Épistaxis
- Ecchymoses
- Saignements des gencives
-
Diriger vers MD au cours des jours suivants :
- Hémoptysie en filets, non soutenue et sans dyspnée
- Hématurie
-
Diriger vers MD si saignement persistant :
-
MAJEURS => Diriger immédiatement vers l’urgence ou le md
- Saignement intra-abdominaux : douleurs abdominales inexpliquées, sang rouge dans les selles, selles noires, vomissements brunâtres (allure grains de café)
- Saignement intra-cérébraux : No/vo, céphalée soudaine et intense, confusion, diaphorèse
- Évanouissement
Quel est l’effet de l’administration de VITAMINE K sur le risque de saignement ?
- But: diminuer le risque de saignement
- Faire descendre le RNI < 5,0 en 24h
- Pas faire diminuer dans l’intervalle en 24h…
- Risque de faire descendre RNI en dessous de l’intervalle visé…
-
Effet en 12h
- Effet max: 24-48 h
- RNI de contrôle le lendemain et selon effet par la suite
Quelle est la DOSE de VITAMINE K à administrer si INR > 5,0 ?
– 1 à 2,5 mg habituellement suffisant
– Limiter l’utilisation d’une dose élevée (5 à 10 mg) aux RNI très élevés
• Résistance à la warfarine ad 1 sem
Quelle voie d’administration doit-on privilégier pour donner la VITAMINE K ?
– De choix: orale
– SC: absorption erratique et retardée
– IV: choc anaphylactique
• Réservée lorsque saignement majeur actif
