Incomed 3 Partie 2 Flashcards
Qu’est-ce que permet la pharmacomodulation ?
L’“hit to lead” ou le “lead optimisation”
Qu’est-ce qui permet l’optimisation des SA ?
- La pharmacomodulation
- Relations Structure/Activité
- Considération précoce des propriétés physicochimiques et de la pharmacocinétique
La pharmacomodulation fait appel à quoi ?
- A la chimie organique et métallo-organique
(chimie hétérocyclique, aménagement fonctionnel) - Au calcul de la modélisation moléculaire (évaluation de la diversité, de la faisabilité, des propriétés physico-chimiques)
Quelles sont les principales modifications d’une tête de série ?
- Variations des substituants
- Simplification de la molécule
- Extension
- Rigidification
Quelles sont les molécules qui sont formés après modifications de la morphine ?
- Variations des substituants = héroïne
- Simplification de la molécule = méthadone
- Extension = naloxone
- Rigidification = Buprénorphine
Quels sont les buts de la variation des substituants ?
- Voir si tel ou tel est indispensable à l’activité, à la distribution…
- Augmenter l’activité
Quels sont les buts de la simplification de la molécule ?
- Aller à l’essentiel
- Faciliter la synthèse
Quels sont les buts de l’extension ?
- Atteindre de nouveaux sites sur le récepteur
- Cartographier le récepteur
- Eventuellement obtenir un effet antagoniste
Quels sont les buts de la rigidification ?
- Diminuer les états intermédiaires en fixant la molécule
- Augmenter l’activité
Quels sont les pricipes de la relation Structure/Activité ?
- Famille d’analogues chimiques combinés à des tests pharmacologiques
- Allers et retours Chimie/Biologie
- Se présentent en tableaux ou en schémas
Peut-on faire plusieurs modifications différentes sur une même molécule ?
Oui
Qu’est-ce qu’un isostère ?
Quelque chose qui va ressembler à quelque chose
Que permet de faire la relation Structure/Activité ?
De modifier la molécule avec des groupements ou des éléments pour permettre des effets différents ?
Que se passe-t-il si on ajoute Cl ou Br ?
Un effet anxiolytique
Que se passe-t-il si on ajoute NO2 ?
Un effet anticonvulsivant
Que se passe-t-il si on ajoute un cycle avec 3 azotes ?
Un effet plus puissant et hypnotique
Que se passe-t-il si on ajoute un halogène ?
Améliore l’activité F>Cl>H (notamment Hypnotique)
L’ajout d’une pyridine ou d’un cyclohéxényle permet quoi ?
Le renforcement l’activité myorelaxant
Que retrouve t’on en abscisse et en ordonnées dans un profil pharmacologique ?
En x : des récepteurs
En y : des cahiers de charge/professionnel
La pharmacologie est une combinaison de ?
La pharmacodynamie et de la pharmacocinétique
La pharmacodynamie c’est quoi en gros ?
L’effet du médicament sur le corps
La pharmacocinétique c’est quoi en gros ?
L’effet du corps sur le médicament
L’hydrophilie/hydrophobie n’influent pas sur la pharmacocinétique ?
Non ils ont une influence justement
Pourquoi l’hydrophilie/hydrophobie influent sur la pharmacocinétique ?
- Pour être absorbé par ex par voie orale une SA doit d’abord se solubiliser en milieu gastrique
- Pour passer les membranes, une SA doit avoir un minimum de lipophilie
On retrouve une balance entre hydrophilie et hydrophobie en pharmacocinétique ?
Oui
Comment on cherche à augmenter l’hydrophilie des SA ?
- Par les fonctions chargées à pH physiologique
- Par les sites de liaisons hydrogène
Qu’influence le pKa ?
- la charge,
- la solubilité,
- la pharmacocinétique
- l’activité
Formule du pKa ?
pKa = -Log(Ka)
Que permet de déterminer la règle des cinq de Lipinski ?
Si la biodisponibilité est bonne ou pas
Quels sont les paramètres calculés couramment ?
- Poids moléculaire
- cLogP ou cLogD (score de lipophile)
- Degrés de liberté, rotation, flexibilité
- Polar Surface Area en angstrom^2 (score d’hydrophilie) (PSA)
- Hbond donors or acceptors (= Capacité à engager des liaisons hydrogène (lH))
Qu’est-ce que le Ka et sa formule ?
C’est le score d’acidité
Ka = [H+][A-] / [AH]
Que contient la règle des cinq de Lipinski ?
4 paramètres
- Si PM > 500 alors la perméabilité est faible
- Si cLog P > 5 ou mLog P > 4,5 alors faible soubilité dans l’eau
- Si NH + OH > 5 alors la perméabilité est faible
- Si N + O > 10 alors la perméabilité est faible
Plus PSA augmente ?
Plus la biodisponibilité par voie orale diminue ?
Plus PSA est grande ?
Plus il faut d’energie pour désolvater
Si 2 conditions de Lipinski sont remplies, ça cause quoi ?
Une mauvaise absorption digestive à prévoir
Entre la règle des cinq de Lipinski et le calcul du PSA lequel est plus précis ?
Le calcul du PSA
Quels sont les points positifs de la règle de Lipinski ?
- Règle fiable (90%)
- Largement utilisé
Quels sont les points négatifs de la règle de Lipinski ?
- Donne des faux négatifs
- Donne des faux positifs
- Parfois pas assez “fine”
Pourquoi avoir un faux positif est plus dangereux qu’un faux négatif ?
Car si c’est un faux positif, on pourra peut-être retrouver cette SA commercialisée
Qu’est-ce qui permet une évaluation rapide de la biodisponibilité par voie orale des futurs principes actifs ?
Le modèle in vitro des barrières intestinales
Que permet le modèle in vitro d’hépatocytes
L’évaluation rapide de la métabolisation et la toxicité des futurs principes actifs
Comment modifier le PA de façon transitoire, réversible ?
En faisant une pro-drogue
Les métabolites actifs peuvent à leur tour être développés ?
Oui
