HYPOLIPÉMIANTS - OLIVIER BARBIER Flashcards
1
Q
D’où vient le cholestérol?
A
- Du foie (majoritairement)
2. Alimentation
2
Q
Quelle est la structure du cholestérol?
A
Structure stéroïde à 4 cycles
OH en C3
Double liaison C5-C6
Chaîne aliphatique en C17
CH3 en C10 et C13
3
Q
Le cholestérol est-il hydro ou liposoluble?
A
Liposoluble
4
Q
Sous quelle forme le cholestérol est-il entreposé?
A
Sous forme d’esters
5
Q
Quelle enzyme catalyse l’étape limitante de la synthèse du cholestérol?
A
HMG coA réductase
6
Q
Quelle est la structure d’une lipoprotéine?
A
TG à l’intérieur (lipides)
Cholestérol, estérifié ou non (lipides)
Phospholipides à l’extérieur (lipides)
Apolipoprotéine à la surface (protéines)
Intérieur lipophile et extérieur hydrophile
7
Q
Je suis un assemblage macromoléculaire de protéines et de lipides
A
Lipoprotéines
8
Q
À partir de quoi sont synthétisés les TG?
A
Glycérol-3-phosphate
9
Q
Quel est le rôle des TG?
A
Source d’énergie importante emmagasinés dans les cellules adipeuses
10
Q
Quel est le métabolisme des TG?
A
Dégradation en acides gras par des enzymes lipases (LPL - lipoprotéine lipase)
11
Q
À partir de quoi est synthétisé le cholestérol?
A
Acétyl coA
12
Q
Quels sont les rôles du cholestérol?
A
Constituant membranaire
Précurseur d’hormones stéroïdiennes
Vitamide D
Acides biliaires
13
Q
Quels types de lipides contiennent …
a) les chylomicrons?
b) les VLDL?
c) IDL?
d) LDL?
e) HDL?
f) Lp(a)?
A
a) TG alimentaires
b) TG endogènes
c) TG, cholestérol
d) cholestérol
e) cholestérol
f) cholestérol
14
Q
Je transporte les TG de l’intestin vers le foie ou les tissus périphériques (muscles, adipeux)
A
Chylomicrons
15
Q
Je ramène le cholestérol vers le foie
A
HDL
16
Q
Je transporte le cholestérol hépatique vers les tissus périphériques
A
LDL
17
Q
Quelle est la forme la plus commune de dyslipidémie? (Fredrickson-Levy)
A
IIa : LDL
18
Q
Qu’est-ce que la classification des dyslipidémies par Fredrickson-Levy?
A
I : Chylomicrons (TG et chol) IIa : LDL (chol) IIb : LDL + VLDL (TG et chol) III : IDL (TG et chol) IV : VLDL (TG et chol) V : VLDL + chylomicrons (TG et chol)
19
Q
Quel est le type de lipides affecté par les RÉSINES? Son effet sur les lipoprotéines?
A
Cholestérol
Diminution LDL
Augmentation HDL
20
Q
Quel est le type de lipides affecté par les FIBRATES? Son effet sur les lipoprotéines?
A
Cholestérol et TG
Diminution TG et VLDL
Augmentation HDL un peu
21
Q
Quel est le type de lipides affecté par la NIACINE? Son effet sur les lipoprotéines?
A
Cholestérol et TG
Augmentation HDL
Diminution VLDL (TG) et LDL
22
Q
Quel est le type de lipides affecté par les STATINES? Son effet sur les lipoprotéines?
A
Cholestérol
Diminution LDL
Diminution VLDL
Augmentation HDL
23
Q
Je réduis la synthèse du cholestérol
A
Statine
24
Q
Je réduis l’apport exogène de cholestérol
A
Résines
Ezetimibe
25
J'augmente le catabolisme du cholestérol
Fibrates
| Niacine
26
Quel est le MA des statines?
Inhibiteurs compétitifs de l'HMG coA réductase
L'inhibiteur de l'HMG coA réductase diminue la qté de cholestérol cellulaire, ce qui entraîne une augmentation du nb de récepteurs à la surface des hépatocytes pour recapturer plus de LDL en circulation afin de pallier à cette diminution
27
VRAI OU FAUX: L'affinité des statines pour l'enzyme est 1000x plus grande que l'HMG coA
Vrai
28
Nommez les statines de 3ème génération
Lipitor (Atorvastatin)
Crestor (Rosuvastatin)
Ce sont des composés SYNTHÉTIQUES vs 1e génération qui proviennent des champignons
29
Quelles sont les différences et les ressemblances structurelles entre les statines de 1e vs 3e génération?
DIFFÉRENCES:
Chaîne heptanoïque pour les 3e vs chaine 3,5-dihydroxycarboxylique pour les 1e en C7
3e plus LIPOSOLUBLES
RESSEMBLANCES:
2 OH et une fonction terminale carboxyle dans la chaîne latérale
30
Quels sont les éléments structurels importants des statines (3) de 1e génération?
1. Chaîne latérale en C7 = essentielle à l'activité
2. Double liaison sur chaque cycle hexahydronaphtalène
3. Fonction ester (stéréochimie non importante)
31
Quels sont les éléments structurels importants des statines (3) de 2e et 3e génération?
1. Chaîne latérale en C7 à 7 carbones
2. Substituants aryles, amines ou sulfonamides sur le cycle central AUGMENTE la liposolubilité
3. Présence de cycles aromatiques et d'atomes N augmentent l'affinité
32
Utilisations des statines
1E LIGNE DE TX POUR
- pt à haut risque de MCV
- Accidents cérébrovasculaires
- Accidents vasculaires périphériques
- Diabète type 2
- DLP type IIa et IIb
- Femmes ménopausées (au lieu de HRT)
33
Quelle est la posologie des statines?
Moment de la journée, suivi particulier, tx de cmb de temps, quelle dose initiale ...
Faible dose initiale
HS (synthèse cholestérol la nuit)
Tx à vie
SUIVI ALT 3-6 mois après le début
34
Effets des statines
Diminution LDL ++
Augmentation légère HDL
Diminution mortalité MCV
35
Pharmacologie des statines
A: faible absorption, faible biodispo
D: ?
M: Fort 1e passage +++. CYP 450 (Rosuvastation 2C9/2C19, autre 3A4)
E: fécale
36
Quelle statine est la meilleure?
AUCUNE
Aucune étude ne démontre qu'une statine est plus efficace qu'une autre. Jugement clinique selon comorbidités et polymédication.
37
Interactions des statines
Les statines sont des substrats du 3A4 pour la plupart
```
EX d'intx:
Clarithromycine, erythromycine
Ketoconazole, itraconazole
Diltiazem
Fibrates (risque rhabdomyolyse)
Niacine
etc.
```
INTX AVEC AUTRES HYPOLIPÉMIANTS
38
Pourquoi le jus de pamplemousse est-il CI avec la prise de statine?
Pcq inhibiteur suicide du 3A4 (tue l'enzyme), donc le jus de pamplemousse fait augmenter les Cp de la statine et le risque de toxicité
39
ES statines
```
Myopathie - le plus fréquent
Augmentation des enzymes hépatiques
Céphalées
Troubles gi
Éruptions cutanées
```
RISQUE DE RHABDOMYOLYSE*
40
Que fait-on s'il y a présence de douleur musculaire chez un pt sous statine?
Arrêt du tx et monitoring des CK
41
Doit-on craindre l'augmentation des enzymes hépatiques chez les pts sous statines?
NON.
Toutes les statines augmentent les enzymes hépatiques de façon dose-dépendante, mais il est rare que ce soit grave et qu'il y ait atteinte hépatique.
```
DÉMARCHE:
Monitoring avant le début du tx
Suivi ds 3-6 premiers mois PRN
Alcool augmente le risque d'augmentation
Arrêt de la statine si valeur supérieure de 3x la normale
```
42
Qu'est-ce que la rhabdomyolyse?
Défn: dégradation des cellules musculaires squelettiques. Relargage du contenu cellulaire dans la circulation.
Sx: no/vo, doul musculaire ++, IR, confusion ad hyperK.
Dx: Monitoring CK. Si 10x supérieur, risque ++ de rhabdo
43
Quelle molécule hypolipémiante est les plus sure? Pourquoi?
Les résines, pcq elles ne sont PAS absorbées
44
Quelle molécule recommande-t-on chez les pts de 11 à 20 ans qui devront prendre un tx hypolipémiant à long terme?
Résines (pas absorbée)
45
Quelles sont les résines de 1e génération? de 2e génération?
Quelles sont les différences?
1e: cholestipol, cholestyramine
2e: colesevelam
- Plus grande affinité pour la fixation des acides biliaires
- Longues chaînes hydrophobes avec amines primaires
46
Quelle statine est indiquée chez les enfants?
Pravastatine (+8ans)
47
Mis à part les CYP 450, quoi d'autre joue un rôle dans le métabolisme des statines?
Glucurono-conjugaison
48
Quel est le risque de d'association fibrate-statine?
RHABDOMYOLYSE.
| Augmentation des Cp de la statine ++
49
Utilisations résines
Hypolipémiant
Tx diarrhée
Prurit associé à cholestase
Détoxification à la digoxine
50
Je suis un hydrogel cationique de haut poids moléculaire
Cholestyramine
51
Je suis un sel hydrochloré
Colestipol
52
Quel est le rôle des acides biliaires?
Formation de micelles pour favoriser l'absorption des lipides alimentaires et des vitamines liposolubles
53
MA des résines
Les résines fixent les acides biliaires, c-à-d qu'ils bloquent leur réabsorption (cycle entérohépatique)
En bloquant leur réabsorption, l'organisme produit PLUS d'acides biliaires. Les acides biliaires étant issus du cholestérol, il en résulte une diminution du cholestérol, ce qui entraîne une augmentation de l'expression des récepteurs LDL et une augmentation de la recapture du LDL.
54
Molécule amphiphile présentant un noyau stéroïdien hydrophobe et une chaîne latérale hydrophile chargée négativement
Acide biliaire
55
Quels sont les effets cliniques des résines?
Diminution LDL, mais moins que les statines
| Diminution mortalité MCV, progression athérosclérose
56
ES résines
- Troubles gi +++ (constipation, doul. abdominale)
- Augmentation des TG (moins avec Colesevelam, car dose plus faible administré)
- Diminution absorption vitamines liposolubles ( A D E K)
57
FICHE RÉSUMÉ RÉSINES
MA: Fixation acides biliaires (bloquent leur réabsorption)
POSOLOGIE: Au repas
ES: Faible toxicité. Gastro-intestinaux ++, diminution absorption vitamines liposolubles, augmentation TG pour 1e génération
PK: PAS absorbé
INTX: diminution absorption autres rx
58
Nous diminuons le LDL d'environ 20-25%
Résine
59
Nous avons comme ES d'augmenter les TG
Résines 1e génération (Colestipol, cholestyramine)
60
Nous ne sommes pas absorbés
Résines
61
Je suis la meilleure molécule pour augmenter le HDL
Niacine (30%)
62
Je suis une vitamine hydrosoluble (B3)
Niacine
63
J'ai un spectre d'action plus large que les autres hypolipémiants
Niacine (type IIa, IIb, IV, V)
64
Sur quoi agit la niacine (lipoprotéine)?
HDL ++
TG -
LDL un peu
65
MA niacine
Pas connu totalement
```
Réduit VLDL et acides gras libres
Inhibiteur DGAT2 (synthèse TG)
Favorise élimination TG
Favorise participation au TIC par blocage de l'internalisation des prebêta-HDL
etc.
```
66
Pharmacocinétique niacine
Biodisponibilité bonne (88%)
T 1/2 60 minutes
Excrétion urinaire
67
ES niacine
TRÈS NOMBREUX ++
Presque plus utilisé
```
Flushing
Sensation de brûlure
Augmentation température de la peau
Sx gi
Hépatotoxicité : hyperglycémie, enzymes élevées
```
68
INTX niacine
Agents hypoglycémiants PO
Agents vasoactifs
Statines (myopathie)
69
Peut-on associer niacine-statine?
Risque ++ myopathie
Par contre, réduction ++ TG et augmentation ++ HDL, mais pas d'effet sur LDL
Par contre, PAS D'EFFET SUR LA DIMINUTION DU RISQUE DE MCV
70
Peut-on associer résine avec un autre hypolipémiant?
Oui. Effet hyperTG souvent compensé en plus par l'autre hypolipémiant.
Résine-niacine ou résine-fibrate chez pts intolérants aux statines
Statine - diminution absorption statine *
71
Quels sont les éléments essentiels de la structure des fibrates?
1. Groupe isobutyrique essentiel à l'activité
| 2. Groupe ou Cl en para augmente T 1/2
72
Quels sont les effets cliniques des fibrates?
Diminution ++ TG (expression LPL)
Augmentation HDL (Expression apoAI/AII et ABCA1)
Diminution risque d'accidents cardiovasculaires
73
Utilisations fibrates
DLP type IIa, IIb, IV et V
74
MA fibrates
1. Interagit avec récepteur nucléaire PPARalpha
2. PPARalpha forme un complexe avec RXR
3. Se fixe sur l'ADN et favorise l'activité de gènes impliqués dans le métabolisme des lipides
75
Pharmacocinétique des fibrates
```
A: Bonne absorption, rapide
T 1/2 entre 1h (gemfibrozil) et 20h (fenofibrate)
M: glucuro-conjugaison
E: Excrétion urinaire
Attn IR et IH
```
76
ES fibrates
Gastro-intestinaux ++ (flatulences, no/vo, doul.)
Augmentation enzymes hépatiques
77
INTX fibrates
STATINES (risque rhabdomyolyse)
| Rifampicine, warfarine, cyclosporine
78
L'association statine-fibrate diminue-t-elle davantage les LDL?
NON. Seulement les TG diminuent davantage
79
MA ézétimibe
Inhibiteur du transporteur intestinal de cholestérol NPC1L1
80
Effets cliniques ézétimibe
Diminution LDL 20%
Diminution cholestérol totale
Augmentation HDL
81
Peut-on combiner statine-ezetimibe?
OUI. Leurs effets s'additionnent pour réduire le LDL. PAR CONTRE, de nb études ne démontrent pas d'effets SIGNIFICATIFS de cette combinaison.
Ce sont donc des coûts additionnels et un rx additionnel pour les pts à considérer ...
82
L'association ézétimibe-fibrate diminue-t-elle davantage les TG?
NON. Ne change pas non plus les HDL, seulement une addition des effets sur les LDL se voit.
83
Pharmacocinétique ézétimibe
A: rapide et bonne
M: PAS IMPLIQUÉ avec CYP450. Glucuronide actif
E: fécale
T 1/2 20 hrs (cycle entérohépatique, donc DIE)
84
Quelles statines sont les plus puissantes?
Atorvastatin et rosuvastatin
