Huntingtons sykdom og gentest Flashcards
Hvilken etiologi har Huntingtons sykdom?
Autosomalt dominant nevrodegenerativ lidelse med full penetrans:
- Dvs. at 50% av barn av pasienter får sykdommen- Sønner og døtre like disponert- Sykdommen hopper ikke over generasjoner
Lokalisert til kromosom 4p16.3 (1993)
Økt antall CAG-repetisjoner (cytosin, adenosin, guanin) på genet som koder for proteinet huntingtin
Paternelt arvet sykdom gir ofte økende antall CAG-repetisjoner fra en generasjon til neste (antesipasjon)
Debut > 50 mer enn dobbelt så vanlig ved maternelt arvet sykdom som ved paternelt overført sykdom
Hvordan er forholdet mellom CAG og HD?
CAG koder for aminosyren glutamin
6-26 CAG repetisjoner; normalt
Over 39 CAG-repetisjoner vil gi HD:
- Forutsatt at pasienten lever lenge nok
36-39 CAG-repetisjoner; inkomplett penetrans:
- Økt risiko, oftest sen debut
- Pasienten lever ikke alltid lenge nok til å få klinisk sykdom
29-35 CAG-repetisjoner:
- Gir ikke sykdom
- Intermediær allel som er ustabilt
- Antall CAG-repetisjon er kan øke til neste generasjon, og sykdom kan dermed oppstå uten at det har vært HD i familien tidligere
90% av pasienter med HD har 40-50 CAG-repetisjoner
Hvordan er fordelingen når det kommer til alderen HD debuterer?
Antall CAG-repetisjoner korrelerer med debutalder:
- Forklarer 50-70% av variasjonene i klinisk debutalder
Ingen kjønnsforskjell
Juvenil onset:
- Onset < 21 år; 60-100 CAG-repetisjoner
Hvordan er epidemiologien til HD?
4-10 pr. 100 000 i den generelle befolkningen i vestlige land:
- Opp til 17 pr. 100 000 er rapportert
I norge:
- Ca. 250 pas. med HD (20-94 år, 2008)
- Ca. 1000 personer lever med risiko for HD
- Ca. 170 berørte familier i Norge
- Hvert år får ca. 15 nordmenn diagnosen:- Fortsatt er noen udiagnostiserte
Varigheten av sykdommen; ca. 15 år:
- Diagnosetidspunkt varierer, dermed også tid fra debut til død
Trolig europeisk opphav:
- Sjelden i Japan, Kina og hos afroamerikanere
Hvordan er patofysiologien til HD?
Nivå av abnormal huntingtin protein korrelerer med sykdommens alvorlighet
Striatum kontrollerer normalt bevegelse via inhibitorisk output til globus pallidus intera (“direkte veien”) og globus pallidus externa (“indirekte veien”)
- “Direkte veien”:- Striatale projeksjoner inhiberer globus pallidus interna, som normalt inhiberer thalamus og dens eksisatoriske projeksjoner til korteks - Aktivering av den "direkte veien" resulterer generelt i økt transmisson til korteks
- “Indirekte veien”:- Striatale projeksjoner inhiberer glubus pallidus externa, som normalt inhiberer nucleus subthalamicus- Nucleus subthalamicus består av eksisatoriske projeksjoner til globus pallidus interna, som i sin tur påvirker thalamus, og til slutt korteks- Aktivering av den "indirekte veien" resulterer generelt i minsket transmisson til korteks
I HD, vil den indirekte veien affiseres før den direkte veien:
- Tidlige stadium; bare den indirekte veien er affisert → økt dopaminerg transmisson → overdreven kortikal aktivitet → hyperkinetisk/choreatiske bevegelser
- Senere stadium; begge veiene er affektert, som til sammen med andre faktorer → alt i alt, minsket eksisatorisk thalamisk transmission til korteks → hypokinetisk/akinetiske symptomer
Nevronal skade og død skyldes overaktivering av N-metyl-D-aspartate (NMDA) reseptorer gjennom stor glutamat stimulering (glutamat-indusert excitotoxicity) som fører til:
- Endring av GABAnerg nevrotransmisson → nedsatt GABA i hjernen
- Dysfunksjon av kolinerg transmisson (tidlig stadium) og tap av kolinerge nevroner (senere stadium) → mindre acetylkolin (Ach) i hjernen
De patologiske forandringene starter år forut for kliniske symptomer:
- Tilsvarer andre nevrodegenerative lidelser
Progressiv generell nevrodegenerasjon:
- Volumreduksjon (nucleus caudatus og putamen)
- Tap av grå og hvit substans
- Redusert volum og vekt av hjernen
Intranukleære inklusjoner:
- I nevronene
- I affiserte områder av hjernen
- Inneholder huntingtin
Hvordan er klinikken til HD?
Debutalder oftest 35-55:
- Debut før 20 år forekommer
- Debut senere i livet er ikke sjelden
- Det er beskrevet debut fra 2-80 år
Progressiv motorisk dysfunksjon:
- Ufrivillige bevegelser
- Tap av morotiske ferdigheter
Kogntiv svikt/demensutvikling med frontal preg
Psykiatriske symptomer:
- Personlighetsendringer
- Problemer med sosial fungering
Hvordan endres personligheten ved HD?
Snikende, initialit umerkelig, gradvis forverring
Pasienten benekter oftest symptomene/har ikke innsikt
Irritabilitet
Rastløshet, konsentrasjonsproblemer
Apati, depresjon
Rigiditet i personligheten, manglende fleksibilitet:
- Sparsommelige blir gjerrige
- Ordentlige blir tvangspreget
Gjøremål tar lang tid (eksekutiv dysfunksjon)
Redusert evne til planlegging
Manglende empati, manglende evne til å vurdere egne sosiale interaksjoner
Trang til øyeblikkelig behovstilfredsstillelse
Hvor stor andel får psykiatriske symptomer ved HD?
Hva er disse?
Rammer 33-76%
Depressive symptomer
Apati, intiativløshet, desorganisering
Psykotiske symptomer
Visuelle hallusinasjoner
Vrangforestillinger
Angst
Mani
Tvangshandlinger, sykelig sjalusi, hyperseksualitet:
- SSRI kan være nyttig ved tvang
Rigid tankemønster
Skyldfølelse
Suicid (5-10%):
- Økt risiko rett før diagnose og når de blir hjelpetrengende
- George Huntington: “… a tendency to insanity, and sometimes that form of insanity that leads to suicide”
Hvilke type kognitive utfall kan HD pasienter få?
Apati
Manglende evne til å organisere tilværelsen
Svikt i visuospatial funksjon
Relativt bevart språk og hukommelse
Manglende innsikt i eget funksjonsnivå
Oppmerksomhetssvikt:
- OBS!: Førerkort
Konsentrasjonsvansker
Etter hvert; glemsomhet
Demensutvikling
Hvilket motorisk tegn er “kjennetegnet” på HD?
Chorea:
- Ufrivillige bevegelser som skyldes ekstrapyramidal dysfunksjon
- Irregulære, asymmetriske, plutselige, raske ufrivillige bevegelser- Mest uttalt distalt i ekstremitetene- Evt. hurtige kontraksjoner i ansiktsmuskulaturen
- Langsommere choreaatheotoiske bevegelser sees ofte v. avansert sykdom
- Raske, kastende bevegelser; ballistisk preg
Bevegelsene oppleves ofte stigmatiserende
Hvilke andre motoriske symptomer kan HD pasienter oppleve?
Progredierende motorisk dysfunksjon:
- Bradykinesi
- Tap av motoriske ferdigheter
- Problemer med å løse kompliserte motoriske oppgaver
- Balanseproblemer
- Øyemotilitetsforstyrrelser; kommer ofte tidlig
- Problemer med gjentatte, alternerende bevegelser
Juvenil HD:
- Parkinsonisme
- Rigiditet
- Dystoni
De motoriske symptomene endres i sykdomsforløpet
Hvilke andre symptomer sees ved HD?
Vekttap
Vansker med å snakke og svelge; dysartri og dysfagi
Døgnrytmeforstyrrelser
Autonom dysfunksjon:
- Profus svetting
Cerebellær dysfunksjon
Epileptiske anfall sees; juvenil HD
Hvordan stiller man HD som diagnose?
Hva er diagnostiske utfordringer?
Pasientene bør henvisis nevrolog for utredning
Diagnose stilles ved:
- Sykehistorie
- Familieanamnese
- Funn ved undersøkelse:- Ufrivillige bevegelser- Personlighet/kognisjon- Alternerende bevegelser- Øyemotilitet- Rigiditet
- Bekreftes ved genetisk testing:- PCR
Diagnostiske utfordringer:
- Manglende familiehistorikk
- Atypisk presentasjon:- Manglende ufrivillige bevegelser
- Risikopasienter med nevrologiske og/eller psykiatriske symptomer som ikke representerer HD
- Late onset HD
Hva er noen fellestrekk ved nevrodegenerative demenssykdommer?
Patologisk:
- Tap av nevroner og synapser
- Funn av feilfoldete, aggregerte proteiner
Klinisk:
- Langsom progredierende tilstander
- Diagnose tilles et stykke ut i forløpet
- Kurativ behandling ikke tilgjengelig
Bakenforliggende mekanismer er uffulstendig forstått
Genetikk har betydning:
- Genetikk er kjent årsak til noen av sykdommene
- Arvelige og sporadiske former av sykdommer klinisk ikke mulig å skille
Hva er de diagnostiske kriteriene for HD?
Diagnostiske kriterier krever tilstedeværelse av motoriske symptomer som indikerer 99% sannsynlig HD i tillegg til påvist økt antall CAG-repetisjoner (Roos 2010)
Ny kunnskap om sykdommen indikerer at cerebrale forandringer starter 12-15 år før diagnose kan gis basert på motoriske symptomer
Både diskrete motoriske forandringer, kognitive endringer og atferdsendringer sees ofte før diagnostiske kriterier er oppfylt
MR-forandringer som progredierer kan sees 12-15 år tidligere:
- Atrofi av caput nucleus caudatus
Nye kriterier er foreslått
Hvordan er arvegangen til HD?
Autosomal dominant
Full penetrans
Dynamisk mutasjon
Antesipasjon
Hvilke grunner finnes det for å henvise/ønske om en gentest?
Økt tendens til å ville vite
Ønske om å kunne planlegge livet sitt
Ønske om å sette friske barn til verden
Står overfor livsvalg
Tanke på neste generasjon
Håp og tro på forskning og behandling
Opplever det uutholdelig å ikke vite
Hvilke ulike fosterdiagnostikk har man?
Direkte testing
CVS:
- Ca. uke 13
- Direkte DNA-test
- Svar etter 2-4 dager
- Evt. svangerskaps avbrudd ved funn
- Etterspørres av få
PGD:
- Test av embryo
